血栓性微血管病之介紹

1、血栓性微血管病之介紹血栓性微血管病之介紹2血栓性微血管病(TMA)v一組疾病構(gòu)成的臨床綜合征 n微血管病性溶血n血小板消耗n其它臟器受累3分成兩大類分成兩大類v病因明確v病因不確切，與臨床癥狀相關4TMA的分類的分類v病因明確病因明確 感染誘發(fā)感染誘發(fā) 大腸桿菌，志賀毒素大腸桿菌，志賀毒素Verotoxin相關相關 肺炎鏈球菌肺炎鏈球菌 補體調(diào)節(jié)功能障礙補體調(diào)節(jié)功能障礙 遺傳性遺傳性 補體補體H因子，因子，I因子，膜共同因子蛋白因子，膜共同因子蛋白 獲得性獲得性 如抗如抗H因子抗體因子抗體 VMF裂解酶裂解酶ADAMTSI3缺乏缺乏 家族性家族性ADAMTSI3缺乏缺乏 獲得性獲得性ADAMT

2、SI3缺乏：自身免疫性缺乏：自身免疫性 藥物誘導藥物誘導 維生素維生素B12代謝缺陷代謝缺陷 奎寧奎寧5v病因不確切，與臨床癥狀相關病因不確切，與臨床癥狀相關 HIV感染感染 腫瘤及腫瘤化療和放療腫瘤及腫瘤化療和放療 移植和神經(jīng)鈣蛋白抑制劑移植和神經(jīng)鈣蛋白抑制劑 妊娠、妊娠、HELLP綜合征、口服避孕藥綜合征、口服避孕藥 系統(tǒng)性紅斑狼瘡、抗磷脂抗體綜合征系統(tǒng)性紅斑狼瘡、抗磷脂抗體綜合征 腎小球腎炎腎小球腎炎 家族性（不包括病因明確）家族性（不包括病因明確） 未分類未分類67HUS微血管內(nèi)皮損傷微血管內(nèi)皮損傷TTPSLE硬皮病硬皮病妊娠妊娠惡性惡性高血壓高血壓血管炎血管炎腫瘤腫瘤/化療化療其它其

3、它移植移植 血栓性微血管病血栓性微血管病TMA8發(fā)病機制發(fā)病機制損傷血管的因素損傷血管的因素感染：病毒和病毒感染：病毒和病毒 抗體和免疫復合物抗體和免疫復合物藥物藥物 易感性易感性補體系統(tǒng)異常：補體系統(tǒng)異常：C3或或H因子降低因子降低vWF 異常異常Loss of endothelial thromboresistanceLeukocyte adhesion to damaged endotheliumComplement consumptionEnhanced vascular shear stressAbnormal vWF fragmentation血栓性微血管?。ㄑㄐ晕⒀懿。═MA

4、）9內(nèi)皮細胞損傷的機制v致病微生物n大腸桿菌n肺炎鏈球菌vvWF剪切蛋白酶ADAMTS-13缺陷n基因突變n自身抗體v補體成分活性下降n基因突變n自身抗體vsFLT-1v其它抗體及免疫復合物v藥物10一、致病微生物：大腸桿菌vVerotoxin-producing E. coli (VTEC) 感染感染vE. coli-O157:H7有腹瀉、出血性結(jié)腸炎的有腹瀉、出血性結(jié)腸炎的HUS（D+HUS） 90%為為VTEC感染感染其中其中70%為為O157:H711VTECVerotoxin與粘膜細胞受體結(jié)合與粘膜細胞受體結(jié)合細胞死亡腹瀉粘膜血管網(wǎng)O157:H7出血性結(jié)腸炎Verotoxin進入腸道

5、血進入腸道血循環(huán)與粒細胞結(jié)合循環(huán)與粒細胞結(jié)合血管內(nèi)皮系統(tǒng)HUS12內(nèi)皮細胞損傷的效應v微血管內(nèi)皮細胞有更多的verotoxin（志賀毒素，Shig TOXIN, ST）受體，更易造成PLT活化和血栓形成n血小板粘附n白細胞粘附n消耗補體vVon Willebrand Factor （vWF）異常n異常釋放：超大分子n降解片段異常n剪切力使vWF暴露蛋白酶切位點n異常降解的vWF易于結(jié)合到PLT受體，血栓形成13一、致病微生物：產(chǎn)神經(jīng)氨酸酶（neuraminidase）肺炎鏈球菌vRBC、PLT和內(nèi)皮細胞膜均有TF （Thomsen-Friedenreich）抗原nTF抗原被N-乙酰神經(jīng)氨酸酶所

6、覆蓋v正常人存在IgM抗TF抗原的抗體v神經(jīng)氨酸酶降解N-乙酰神經(jīng)氨酸酶使TF抗原裸露神經(jīng)氨酸酶RBC PLT 內(nèi)皮細胞病內(nèi)皮細胞病HUS14內(nèi)皮細胞損傷的機制v致病微生物n大腸桿菌n肺炎鏈球菌vvWF剪切蛋白酶ADAMTS-13缺陷n基因突變n自身抗體v補體成分活性下降n基因突變n自身抗體vsFLT-1v其它抗體及免疫復合物v藥物15vWF因子v主要儲存在內(nèi)皮細胞和血小板的Weibel-Palade 小體n單體225kD，細胞內(nèi)為多聚體n是一多聚體糖蛋白，絕大多數(shù)有血管內(nèi)皮細胞合成（99%）,骨髓巨核細胞產(chǎn)生約1%。它們存在同一細胞的WeibelPalade 小體內(nèi)，受刺激后釋放入血，并存于

7、血小板a顆粒內(nèi)。n分泌后被剪切酶降解v可作為內(nèi)皮細胞的標志分子n內(nèi)皮細胞損傷時可釋放vWFv參與血栓形成16vWF因子的功能v發(fā)揮因子載體蛋白的作用v在受損毛細血管壁內(nèi)皮下組織介導血小板黏附，并在高切變應力條件下介導血小板聚集，形成血小板血栓17vWF剪切酶vADAMTS-13na new member of ADAMTS ( a disintegrin and metalloprotease with thrombospondin type 1 motifs) zinc metalloprotease familyn基因定位 9 (q34), 編碼1427aan調(diào)節(jié)vWF 活性Tsai JA

8、SN 2003;14:1072-108118vWF與ADAMTS-1319Moake NEJM 20022021A：正常人：正常人ADAMTSI3分分子活性正常，子活性正常，可裂解超大分可裂解超大分子的子的VWF多聚多聚體；體；B：TTP患患者者ADAMTSI3活性極低，不活性極低，不能裂解大分子能裂解大分子的的VWF多聚體，多聚體，從而引起血小從而引起血小板聚集，形成板聚集，形成血小板和血小板和VWF為主的微血栓。為主的微血栓。2223vWF剪切酶的活性與疾病活動相關24ADAMTS-13活性下降v主要見于TTPn其它：SLE？vADAMTS-13的自身抗體n見于70%-80%散發(fā)TTPv基

9、因突變n遺傳性、家族性n多個突變已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)25Cohan et al. Arthritis Rheumat 2008;58:2460-926TMA in LN Yu F, et al. Nephrol Dial Transplant RevisionLN+TTP-HUSLN-IV-GP valueNo of patients755HGB (g/L)75.622.495.621.60.022Thrombocytopenia 7(100%)8(14.5%)0.001PLT(x109/L)64.723.0161.972.20.001AKI (%)6(85.8)6(10.9)0.001AP (%)1(

10、14.3)9(16.4)1.0SLEDAI 21.47.117.55.20.087ADAMTS-13 activity 40.77.34%81%13%（n）0.001IgG ADAMTS-13 Ab 6/70/50 (n)AECA 6/70/50 (n)AI score 11.73.1 10.92.8 0.494 CI score 4.862.54 2.711.76 0.005 27內(nèi)皮細胞損傷的機制v致病微生物n大腸桿菌n肺炎鏈球菌vvWF剪切蛋白酶ADAMTS-13缺乏n基因突變n自身抗體v補體成分活性下降n基因突變n自身抗體vsFLT-1v其它抗體及免疫復合物v藥物28補體異常與補體異常

11、與aHUSvComplement mutationsnHeterozygotes (haploinsufficienct)（雜合體）nReduced expressionnExpressed but dysfunctionaln10% combinedFactor HLiver, plasma20%-30%MCP(CD46)cell10%-20%Factor ILiver, plasma5%-15%C3Liver, plasma10%-15%FBLiver, plasma5%29vC3轉(zhuǎn)換酶（C3bBb）的調(diào)節(jié)蛋白n抑制形成n加速降解vH因子可識別自體細胞并與之結(jié)合n防止補體的裂解作用vH因子

12、活性下降nC3bBb不能及時滅活：補體持續(xù)活化n不能抑制內(nèi)皮細胞上補體的活化n內(nèi)皮細胞損傷引起TMAH因子：補體替代途徑主要的調(diào)節(jié)蛋白因子：補體替代途徑主要的調(diào)節(jié)蛋白Ferreira et al. Scand J Immunol 2003;58:572-5773031H因子、補體活化與TMA的關系32H因子下降的原因v基因突變nH因子缺乏n可為常染色體顯性或隱性遺傳v自身抗體n散發(fā)性TTP/aHUSnSLE?Dragon-Durey MA, et al. J Am Soc Nephrol 2005;16:555-6333FH相關疾病相關疾病vHeterozygous FH: could not

13、 bind C3 firmlyFactor H dysregulationaHUSAMDDDD34內(nèi)皮細胞損傷的機制v致病微生物n大腸桿菌n肺炎鏈球菌vvWF剪切蛋白酶ADAMTS-13缺陷n基因突變n自身抗體v補體成分活性下降n基因突變n自身抗體vsFLT-1v其它抗體及免疫復合物v藥物35sFLT-1與與preeclampsiav4%-5% pregnancy world widenFailure of remodeling of uterine spiral arteriesnMaternal systemic response FLT-1ECVEGFsFLT-1 (sVEFGFR-1)

14、 VEGF胎盤血管生成不良先兆子癇36JEM 200637內(nèi)皮細胞損傷的機制v致病微生物n大腸桿菌n肺炎鏈球菌vvWF剪切蛋白酶ADAMTS-13缺乏n基因突變n自身抗體v補體成分活性下降n基因突變n自身抗體vsFLT-1v其它抗體及免疫復合物v藥物38抗體及免疫復合物v抗體及免疫復合物可造成內(nèi)皮細胞損傷n同種異體器官移植的急性排異n自身免疫性疾病如SLEn腫瘤誘發(fā)的HUSv抗內(nèi)皮細胞抗體？n兒童HUS-TTP：13/14為IgG和IgM型n可以固定補體v抗VEGF抗體v抗血小板抗體39藥物v抗腫瘤藥物nMitomycin（MMC）： 2%-10%nBleomycinnCisplatinvCy

15、sA，F(xiàn)K506v抗血小板藥物nTiclopidinev其它40腎臟病理-1主要病變在腎臟；近年來有報道在大腦、腎上腺、肝、脾、心肌及腸曾見到血栓形成及纖維素壞死。 v腎小球n內(nèi)皮細胞腫脹，內(nèi)皮下增寬，內(nèi)含疏松物質(zhì)n管腔狹窄、偶見血栓n兒童腎小球病變重n成人多為小球缺血v小動脈n洋蔥皮樣改變n節(jié)段纖維素樣壞死n血管極血管瘤4142434445464748v免疫病理n小球、動脈及管腔內(nèi)有FRA、IgM、C3、C1q沉積v超微病理n腎小球毛細血管內(nèi)皮細胞腫脹n內(nèi)皮下到GBM：疏松、細絨線樣、細顆粒樣物質(zhì)腎臟病理-249實驗室檢查vPLT：2-10萬/mm3vHb100g/LnLDH、網(wǎng)織、間膽、游

16、離Hb、結(jié)合珠蛋白v破碎RBCvCoombs test：陰性nS. Pneumoniae相關HUS例外vD+HUS：WBC、核左移5051臨床表現(xiàn)vVerotoxin相關的典型HUSv不典型HUSvTTP52臨床表現(xiàn)v 本病主要見于嬰幼兒，南美及南非，平均年齡18月，北美洲3歲。印度約60%2歲。國內(nèi)報道1組38例，19例為713歲。性別以男性為主，與國外無明顯差異。v 前驅(qū)癥狀多是胃腸炎，表現(xiàn)為腹痛、嘔吐及腹瀉，可為血性腹瀉，極似潰瘍性結(jié)腸炎，了有報道似急腹癥者。少數(shù)前驅(qū)癥狀為呼吸道感染癥狀，約占10%15%。前驅(qū)期約持續(xù)316天（平均7天）。無胃腸炎前驅(qū)癥狀者死亡率明顯較高。v 前驅(qū)期后經(jīng)

17、過數(shù)日或數(shù)周間歇期，隨即急性起病，數(shù)小時內(nèi)即有嚴重表現(xiàn)包括溶血性貧血、急性腎功能衰竭及出血傾向等。最常見的主訴是黑便、嘔血、無尿、少尿或血尿?；純荷n白、虛弱。高血壓占30%60%，近25%病人有充血性心力衰竭及水腫，30%50%病人肝脾腫大，約1/3病人有皮膚瘀斑及皮下血腫，15%30%小兒有黃疸。53臨床表現(xiàn)v有些癥狀因地區(qū)而異，如在印度本病常合并于痢疾后起閏。60%有發(fā)熱。在阿根廷及澳大利亞則中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀較常見占28%52%，表現(xiàn)為嗜睡、性格異常、抽搐、昏迷、偏癱、共濟失調(diào)等。v 主要決定預后的是腎臟損害的程度。86%100%有少尿，30%病人無尿（持續(xù)4天數(shù)周）。某些嬰兒病例僅有一過

18、性少尿及尿異常。大多數(shù)病人腎功能可完全恢復。有的發(fā)生慢性腎功能不全及高血壓。本病患兒可有復發(fā)，復發(fā)者預后差。 54Verotoxin相關的典型HUSv多由E.coli O157:H7感染n感染源：未煮熟的牛肉n流行性n與年齡相關：5歲為百萬；50-59歲為百萬nD+HUSn90%可以完全恢復n便培養(yǎng)E.coli O157:H7陽性55不典型HUSv與D+HUS不同n嚴重胃腸道癥狀n急性無尿n惡性高血壓n50%ESRDv兒童S. Pneumoniae相關HUS56急性TTPv突發(fā)神經(jīng)癥狀v紫癜v發(fā)燒vHUS三聯(lián)征57并發(fā)癥并發(fā)癥v 急期可出現(xiàn)各種急性腎功能衰竭的并發(fā)癥如充血性心力衰竭、肺水腫、高

19、血壓腦病、高鉀血癥、代謝性酸中毒等。慢性期可出現(xiàn)慢性腎功能不全、神經(jīng)系統(tǒng)損害后遺癥如智力低下、肢代癱瘓、精神行為異常以及癲癇發(fā)作等。58診斷診斷v 根據(jù)先驅(qū)癥狀及突然出現(xiàn)的溶血性貧血、血小板減少及急性腎功能衰竭三大特征不難作出診斷，但應與其他原因引起的急性腎功能衰竭、腎小球腎炎、血小板減少及溶血性貧血等鑒別。5960治療v冰凍血漿療法n非典型或成人HUSv針對各種類型的治療v治療過程由PLT和LDH監(jiān)測Prevent or limit the cascade of that cause intravascular thrombosis and tissue injury61治療治療1v本病無特

20、殊治療。主要是早期診斷，早期治療水及電解質(zhì)紊亂，及早控制高血壓，盡早進行腹膜透折及血液透析。v1.急性腎功能衰竭的治療 與一般急性腎功能衰竭治療相似（詳見急性腎功能衰竭節(jié)）。應強調(diào)嚴格控制入量，積極治療高血壓，適當給靜脈高營養(yǎng)。v 2.透析的適應證：24小時無尿；BUN迅速升高；嚴重水負荷過重如充血性心力衰竭及容量性高血壓而對速尿無反應者；電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂對非透析療法無反應者，如血鉀6mmol/L。v 3.貧血的糾正 應盡可能少輸血及輸少量血如血紅蛋白在50g/L以下，可輸洗過三次的新鮮紅細胞，5ml/(kg次)，在24小時內(nèi)緩慢輸入。由于血小板減少引起的出血可輸入血小板。 62v4.抗凝

21、治療抗凝治療 現(xiàn)尚無統(tǒng)一的有效療法?，F(xiàn)尚無統(tǒng)一的有效療法。v (1)肝素治療：臨床上有爭議。因本病基本病理變化是局部血肝素治療：臨床上有爭議。因本病基本病理變化是局部血管內(nèi)凝血，理論上有效，但應早期給予并注意本病的出血傾向，管內(nèi)凝血，理論上有效，但應早期給予并注意本病的出血傾向，宜在嚴密觀察下進行（詳見腎靜脈血栓形成節(jié)）。宜在嚴密觀察下進行（詳見腎靜脈血栓形成節(jié)）。v (2)抗血小板凝聚藥：阿斯匹林和潘生丁可縮短血小板減少的抗血小板凝聚藥：阿斯匹林和潘生丁可縮短血小板減少的時間。但因阿期匹林是前列腺環(huán)氧化酶抑制劑，可同時抑制前時間。但因阿期匹林是前列腺環(huán)氧化酶抑制劑，可同時抑制前列環(huán)素（列環(huán)素（PGI2）及血栓素）及血栓素A2（TXA2）的生成，炎防止對）的生成，炎防止對PGI2的抑制，用量應小，的抑制，用量應小，13mg/(kgd)。潘生丁量宜大。潘生丁量宜大510mg/(kgd)。v (3)提高血中抗血小板凝聚劑提高血中抗血小板凝聚劑PGI2水平：有報道用水平：有報道用PGI2靜脈靜脈持續(xù)輸入，持續(xù)輸入，3050ng/（kgmin )，輸新鮮凍血漿（恢復，輸新鮮凍血漿（恢復PGI2活性）或血漿置換療法（補充刺激活性）或血漿置換療法（補充刺激PGI2生成）所需血漿因子或生成）所需血漿因子或除去血漿中抑制除去血漿中抑制PGI2的物質(zhì)），初步觀察可升高血小板，并有的物質(zhì)），初步觀