糖尿病周?chē)窠?jīng)病變的規(guī)范化管理

1、糖尿病周?chē)窠?jīng)病變的規(guī)范化管理糖尿病周?chē)窠?jīng)病變的規(guī)范化管理?xiàng)顕?guó)慶解放軍總醫(yī)院內(nèi)分泌科內(nèi)內(nèi) 容容 糖尿病神經(jīng)病變分類(lèi)及機(jī)制 糖尿病神經(jīng)病變的管理 一級(jí)預(yù)防-DPN篩查及危險(xiǎn)因素控制 二級(jí)預(yù)防-癥狀控制及策略 三級(jí)預(yù)防-并發(fā)癥的預(yù)防糖尿病神經(jīng)病變的定義糖尿病神經(jīng)病變的定義 ADA定義:Complex syndrome of neurological abnormalities caused by the metabolic and vascular complications of diabetes.由糖尿病相關(guān)的代謝異常和血管并發(fā)癥導(dǎo)致的神經(jīng)系統(tǒng)異常的綜合征 國(guó)際上統(tǒng)一對(duì)DPN的簡(jiǎn)單定義： 排

2、除其他原因?qū)е碌奶悄虿』颊叱霈F(xiàn)末梢神經(jīng)損傷的癥狀或體征糖尿病神經(jīng)病變分型糖尿病神經(jīng)病變分型糖尿病神經(jīng)病變的管理-一級(jí)預(yù)防（篩查）踝反射踝反射振動(dòng)覺(jué)振動(dòng)覺(jué) 壓力覺(jué)壓力覺(jué) 針刺痛覺(jué)針刺痛覺(jué) 溫度覺(jué)溫度覺(jué)操操作作目目的的深反射檢查，針對(duì)脛神經(jīng)的傳導(dǎo)功能深感覺(jué)評(píng)估。初步評(píng)估粗感覺(jué)纖維的功能深感覺(jué)評(píng)估。初步評(píng)估粗感覺(jué)纖維的功能淺感覺(jué)評(píng)估，初步評(píng)估細(xì)感覺(jué)纖維的功能淺感覺(jué)評(píng)估，初步評(píng)估細(xì)感覺(jué)纖維的功能判判斷斷標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)當(dāng)雙側(cè)踝反射同時(shí)出現(xiàn)減弱或消失時(shí)判斷為陽(yáng)陽(yáng)性性；只有單側(cè)出現(xiàn)踝反射減弱、消失、亢進(jìn)和正常時(shí)均判斷為陰性。陰性。 記錄患者回答錯(cuò)誤的次數(shù)。在每側(cè)3次詢問(wèn)中，患者回答錯(cuò)誤2次或3次全錯(cuò)，即判斷為該側(cè)

3、振動(dòng)覺(jué)缺失，患者回答錯(cuò)誤0次或1次，即判斷為該側(cè)振動(dòng)覺(jué)存在。任意一側(cè)振動(dòng)覺(jué)缺失，即判斷陽(yáng)性陽(yáng)性；雙側(cè)振動(dòng)覺(jué)存在，則判斷為陰性陰性。 記錄患者未感受到壓力覺(jué)部位。在每側(cè)3個(gè)部位的檢查中，只要有1個(gè)部位患者未感覺(jué)到壓力覺(jué)，即判斷該側(cè)壓力覺(jué)缺失；3個(gè)部位均能感受到壓力覺(jué)，則判斷該側(cè)壓力覺(jué)存在。任意一側(cè)壓力覺(jué)缺失，即判斷為陽(yáng)性陽(yáng)性；雙側(cè)壓力覺(jué)均存在，則判斷為陰性陰性。 任意一側(cè)針刺痛覺(jué)缺失，即判斷為陽(yáng)性陽(yáng)性；雙側(cè)針刺痛覺(jué)均存在，則判斷為陰性陰性。 記錄患者溫度覺(jué)正?；虍惓?。任意一側(cè)溫度覺(jué)異常，即判斷為陽(yáng)性陽(yáng)性；雙側(cè)溫度覺(jué)正常，則判斷為陰陰性性。 CDS-DPN篩查流程糖尿病自主神經(jīng)病變的篩查Neuro

4、endocrinology 2013;98:267280 糖尿病神經(jīng)病變危險(xiǎn)因素糖尿病神經(jīng)病變危險(xiǎn)因素 高血糖 年齡 糖尿病病程 吸煙 高血壓高甘油三酯肥胖飲酒高身高Deshpande. Phys Therapy 88: 1254-1264, 2008EURODIAB強(qiáng)化降糖對(duì)DPN的效應(yīng)糖尿病強(qiáng)化治療對(duì)糖尿病強(qiáng)化治療對(duì)DPNDPN發(fā)生和進(jìn)展的作用發(fā)生和進(jìn)展的作用DCCT研究中強(qiáng)化治療組的1型糖尿病患者微血管并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低并發(fā)癥并發(fā)癥A1c降低降低2帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)降低帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)降低（）（）視網(wǎng)膜病變視網(wǎng)膜病變63腎病腎病54神經(jīng)病變神經(jīng)病變60Adapted from Diabetes Co

5、ntrol and Complications Trial Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med. 1993;329:977-986.EDIC 研究DCCT結(jié)束后神經(jīng)病變（MNSI2)的隨訪（8年）2 2型糖尿病患者型糖尿病患者慢性并發(fā)癥及多因素干預(yù)慢性并發(fā)癥及多因素干預(yù)-Steno

6、-2-Steno-2 Diabetologia (2016) 59:22982307Lifestyle Intervention for Pre-Diabetic NeuropathyDiabetes Care 2006; 29(6): 1294-1299Lifestyle Intervention for Pre-Diabetic Neuropathy運(yùn)動(dòng)對(duì)DPN癥狀的控制Kluding Patricia M, et al. J Diabetes Complications 26; 2012運(yùn)動(dòng)改善神經(jīng)痛 17例糖尿病 10周有氧運(yùn)動(dòng) 神經(jīng)痛癥狀改善表皮內(nèi)神經(jīng)纖維分支增加 糖尿病神經(jīng)病變發(fā)病

7、機(jī)制糖尿病神經(jīng)病變發(fā)病機(jī)制針對(duì)糖尿病神經(jīng)病變發(fā)病機(jī)制的治療針對(duì)糖尿病神經(jīng)病變發(fā)病機(jī)制的治療 遺傳因素 神經(jīng)缺氧/缺血 氧化應(yīng)激 多元醇旁路過(guò)度活躍 晚期糖化終末產(chǎn)物增加（AGE-AGER-NFkB） 亞麻酸缺乏 蛋白激酶C NGF障礙 免疫異常 - 改善神經(jīng)缺血/缺氧狀態(tài) 抗氧化劑-依 達(dá)拉奉(Edaravone ）、-硫辛酸（ALA) 醛糖還原酶抑制劑(ARIs) 亞麻酸（g-Linolenic Acid） PKC抑制劑 神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（neurotrophic factors） 神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)藥物：神經(jīng)妥樂(lè)平，激素醛糖還原酶抑制劑 托瑞司他（Tolrestat）、 zenarestat、 f

8、idarestat 、epalrestat 機(jī)制： 減少山梨醇和果糖蓄積 減輕氧化應(yīng)激 證據(jù)：小樣本研究 tolrestat, zenarestat 改善癥狀 fidarestat : 耐受性好 Eparlestat ：在日本和中國(guó)應(yīng)用 無(wú)證據(jù)支持其應(yīng)用抗氧化應(yīng)激-a-硫辛酸Meta-Analysis of Individual Neuropathic SymptomsRelative Differences between -Lipoic Acid (600 mg/day i.v.) and Placebo after 3 WeeksNeuropathy Impairment Score o

9、f the Lower Limbs (NIS-LLZiegler et al.,Diabetic Med,2004;21:114-21NATHAN 1: 4-Year StudyChange vs baseline (points)-1,2-0,9-0,6-0,30,00,30,60,91,2Ziegler et al., Diabetes Care, 2011; 34: 2054-60改善神經(jīng)缺血/缺氧狀態(tài) 血 管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI）介 導(dǎo)內(nèi)皮來(lái)源舒張因子(EDRF)的釋放和血管內(nèi)皮依賴的血管舒張證實(shí)可以提高輕微神經(jīng)病變的電生理評(píng)估（非RCT研究） 群多普利提高排神經(jīng)運(yùn)動(dòng)纖維NCV

10、、M波波幅和F波潛伏 短效擴(kuò)血管劑isosorbide dinitrate：改善糖尿病神經(jīng)痛癥狀 前 列腺素E(PGE)：擴(kuò) 張 血管、減低血液粘稠度、抗血小板聚集；對(duì)受損神經(jīng)功能的恢復(fù)也有促進(jìn)作用 西洛他唑ACEI在DPN治療中的應(yīng)用Lancet. 1998 ;352(9145):1978-81腓神經(jīng)電生理學(xué)尺神經(jīng)電生理Tadalafil increases intraepidermal nerve fiber density in diabetic db/db miceTadalafil increases intraepidermal nerve fiber density in dia

11、betic db/db micePLoS One. 2016 Jul 20;11(7):改善神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)及促進(jìn)神經(jīng)生長(zhǎng) 維生素B12-甲鈷胺 Benfotiamine：脂溶性維生素B1 rhNGF：神經(jīng)軸索的修復(fù)和再生 胰島素樣生長(zhǎng)因子（IGF-1) 神 經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子一3(NT-3) 人 肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(HGF)hNGF-Diabetic Neuropathy StudyNeurology 1998;51:695-702Change in the Lower Limb NIS With NGFPKC抑制劑-魯伯斯塔（ ruboxistaurin mesylate） 魯伯斯塔（ ruboxistaur

12、in mesylate）抑制PKC FDA批準(zhǔn)用于治療中到重度非增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變 在糖尿病腎病治療的適應(yīng)癥-上市注冊(cè)試驗(yàn) 癥狀性PDN-RCT研究結(jié)果- Ruboxistaurin for the Treatment of Diabetic PeripheralNeuropathy: A Systematic Review of RandomizedClinical Trials Diabetes Metab J 2013;37:375-384-亞麻酸（Linolenic acid）與PDN 多中心，隨機(jī)，雙盲，平行組，1年 111 例，GLA 480 mg/day vs 安慰劑 上下肢

13、 MNCV, SNAP, CMAP, 冷熱閾值, 感覺(jué), 腱反射, 及肌肉力量的標(biāo)準(zhǔn)測(cè)試 1年后所有16項(xiàng)參數(shù)均顯著改善 ，代謝控制好的有效性更佳 結(jié)論：GLA能顯著改善DPN的癥狀和電生理參數(shù) 基于糖尿病神經(jīng)病變可能的發(fā)病機(jī)制的治療基于糖尿病神經(jīng)病變可能的發(fā)病機(jī)制的治療異常多羥基化合物通路化合物治療目標(biāo)隨機(jī)臨床試驗(yàn)狀況肌醇亞麻酸合成氧化應(yīng)激神經(jīng)缺氧蛋白激酶CC肽神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)作用長(zhǎng)鏈脂肪酸 代謝非酶糖基化醛糖還原酶抑制劑神經(jīng)山梨醇索比尼爾托瑞司他泊那司他唑泊司他折那司他利多司他法地司他雷尼司他依帕司他撤回（不良事件）撤回（不良事件）無(wú)效撤回（輕微影響）撤回（不良事件）撤回（不良事件）期臨床試驗(yàn)中有

14、效期臨床試驗(yàn)中有效日本上市肌醇亞麻酸硫辛酸維生素E神經(jīng)肌醇必需脂肪酸代謝氧自由基氧自由基不確定撤回（有效性欠佳）隨機(jī)臨床試驗(yàn)中有效（研究進(jìn)行中）一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中有效期臨床試驗(yàn)中有效期臨床試驗(yàn)中有效期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行期臨床試驗(yàn)中有效無(wú)效無(wú)效撤回神經(jīng)血流量血管擴(kuò)張神經(jīng)ACE抑制劑前列腺素類(lèi)似物PhVEGT基因轉(zhuǎn)錄血管發(fā)生PKC抑制劑（魯伯斯塔）神經(jīng)血流量神經(jīng)血流量C肽神經(jīng)生長(zhǎng)因子（NGF）BDNF神經(jīng)恢復(fù)，生長(zhǎng)神經(jīng)恢復(fù)，生長(zhǎng)左旋肉堿無(wú)效氨基胍長(zhǎng)鏈脂肪酸聚集晚期糖基化終產(chǎn)物聚集對(duì)癥治療：痛性神經(jīng)病變 恢復(fù)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)-GABA 阻斷外周神經(jīng)的敏感性-阻斷鈉通道 阻斷中樞敏感性

15、在2亞單位調(diào)整Ca2+通道DPN的疼痛癥狀治療-抗驚厥藥 普瑞巴林（ pregabalin ）FDA批準(zhǔn)用于PDNP 加巴噴?。?gabapentin ）: FDA批準(zhǔn)用于PDNP 作用機(jī)制不明； 耐受性好；有效性與三環(huán)類(lèi)相似； 劑量 900 mg/d to 3600 mg/d 卡馬西平（carbamazepine） : 阻斷突觸前作用；降低興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放 鎮(zhèn)痛作用迅速； 50-100mg BID，最大劑量 1200mg/d 苯妥英鈉（phenytoin） : 改善疼痛和感覺(jué)異常 (100 mg tid) 苯二氮（benzodiazepines）和丙戊酸（ valproic acid）：

16、需RCT 拉莫三嗪 lamotrigine (Lamictal) : 有效；無(wú)RCT研究SNRIs類(lèi)抗抑郁藥 去甲腎上腺素和血清素再攝取抑制劑： 馬普替林maprotiline ( ludiomil) 曲唑酮(trazodone) : - 有效，缺乏RCT研究 萬(wàn)拉法新（venlafaxine） :副作用小，缺乏RCT研究 度洛西?。?duloxetine）-FDA批準(zhǔn)DPN的疼痛癥狀治療-抗抑郁藥 三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥 突觸后去甲腎上腺素和血清素的再攝取 最有效；擬膽堿能的副作用(低血壓等） 阿米替林或去甲替林 10 mg睡前（到25mg） 單用或與加巴噴汀（gabapentin）聯(lián)用. 地昔帕明

17、（pertofran）和去甲替林：鎮(zhèn)靜作用較弱副作用小2017年ADA推薦 Consider either pregabalin or duloxetine as the initial approach in the symptomatic treatment for neuropathic pain in diabetes. A Gabapentin may also be used as an effective initial approach, taking into account patients socioeconomic status, comorbidities, and

18、potential drug interactions. B Although not approved by the U.S. Food and Drug Administration, tricyclic antidepressants are also effective for neuropathic pain in diabetes but should be used with caution given the higher risk of serious side effects. B Given the high risks of addiction and other complications, the use of opioids, including tapent