普瑞巴林（課堂PPT）

1、.1.21994年國際疼痛學(xué)會（年國際疼痛學(xué)會（IASP）定義）定義3 National Institute for Health and Care Excellence. The pharmacological management of neuropathic pain in adults in non-specialist settings. November 2013, .uk/cg173. 交感相關(guān)性疼痛如復(fù)雜性區(qū)域疼痛綜合征I型（CRPS-I）、纖維肌痛癥（FMS）、 內(nèi)臟痛等，按新定義不屬于神經(jīng)病理性疼痛范疇， 但在臨床上仍然參照神經(jīng)病理 性疼痛

2、來治療。定定 義義由神經(jīng)系統(tǒng)的原發(fā)損害或功能障礙所引發(fā)或?qū)е碌奶弁从绍|體感覺系統(tǒng)的損害或疾病導(dǎo)致的疼痛2011年年國際疼痛學(xué)會（國際疼痛學(xué)會（IASP）更新了定義）更新了定義3.3歐洲研究資料歐洲研究資料：NP*患病率高達8.0%5據(jù)此推算，我國神經(jīng)病理性疼痛患者約9000萬4Haanp M, Nadine Attal, et al. Pain. 2011,152(1):14-27.5Thomas R. Tlle. European Journal of Pain Supplements.2010,4:161-165.流行病學(xué)流行病學(xué)NeuPSIG*：NP*患病率約為3.38.2%4*NeuP

3、SIG：國際疼痛學(xué)會神經(jīng)病理性疼痛特別興趣小組*NP：Neuropathic Pain，神經(jīng)病理性疼痛.4病因多種多樣6糖尿病脊髓損傷腦卒中多發(fā)性 硬化帶狀皰疹腰/頸 神經(jīng)根 性病變HIV感染癌癥創(chuàng)傷/手術(shù)6Didier Bouhassira, et al. Pain. 2008,136:380-387.病病 因因.5中樞敏化重要發(fā)病機制重要發(fā)病機制中樞敏化是指脊髓及脊髓以上痛 覺相關(guān)神經(jīng)元興奮性異常升高或 突觸傳遞增強，從而放大疼痛信號傳遞7 神經(jīng)元自發(fā)性放電活動增多 感受域擴大 對外界刺激閾值降低 對閾上刺激的反應(yīng)增強外周敏化是指傷害性感受神經(jīng) 元對傳入信號的敏感性增加 去甲腎上腺素 緩激

4、肽 組胺 前列腺素K+ 細胞因子5-HT 神經(jīng)肽多種離子通道的異常參與了神經(jīng) 病理性疼痛的發(fā)生 Ca2+通道：神經(jīng)損傷后，脊髓后角 Ca2+通道上的2亞基高表達，通道 異常開放，Ca2+內(nèi)流增加，導(dǎo)致神經(jīng)遞質(zhì)釋放增加，神經(jīng)元過度興奮，從 而產(chǎn)生痛覺過敏和痛覺超敏8-9Na+通道Cl-通道 K+通道7Alban Latremoliere, et al. The Journal of Pain.2009,10(9). 8Chun-Ying Li, et al. J Neurosci. 2004,24(39):8494-8499.9David J. Dooley,et al. TRENDS in P

5、harmacological Sciences. 2006,(28)2:75-82.發(fā)病機制發(fā)病機制外周敏化外周敏化離子通道異常離子通道異常.610Michael Tuchman, et al. Central Sensitization and CaV 2 Ligands in Chronic Pain Syndromes: Pathologic Processes and Pharmacologic Effect. The Journal of Pain, Vol 11, No 12 (December), 2010: pp 1241-1249發(fā)病機制發(fā)病機制中樞敏化中樞敏化 持久的炎癥和

6、神經(jīng)損傷引起的刺激可導(dǎo)致脊髓的興奮性增高，尤其是脊髓的背角神經(jīng)元興奮。中樞敏化來源于興奮性氨基酸的釋放，從而導(dǎo)致神經(jīng)元長時期的興奮性改變，突觸活動頻率的持續(xù)增高表現(xiàn)為自發(fā)性和誘發(fā)性神經(jīng)元放電增多和感受野擴大， 這些神經(jīng)元可塑性變化構(gòu)成損傷或炎癥刺激時的自發(fā)性疼痛，痛覺過敏等慢性疼痛10。 因此，神經(jīng)病理性疼痛治療關(guān)鍵在于抑制中樞敏化，單純外周機制的藥物很難解決神經(jīng)病理性疼痛的根本問題。 .7突觸前突觸前膜膜 2-亞基亞基Ca2+通道通道神經(jīng)遞質(zhì)神經(jīng)遞質(zhì)突觸后膜突觸后膜Ca2+過度興奮神經(jīng)元過度興奮神經(jīng)元神經(jīng)元過度興奮神經(jīng)元過度興奮鈣離子大量內(nèi)流鈣離子大量內(nèi)流鈣離子依賴的神經(jīng)鈣離子依賴的神經(jīng)遞質(zhì)

7、過度釋放遞質(zhì)過度釋放神經(jīng)損傷或病變神經(jīng)損傷或病變脊髓背角電壓門脊髓背角電壓門控鈣通道控鈣通道 2- 亞亞基基*過度表達過度表達中樞敏化中樞敏化中樞敏化中樞敏化(脊髓及脊髓以上脊髓及脊髓以上)感感覺覺皮皮層層神經(jīng)元神經(jīng)元Ca2+通道通道外周神經(jīng)外周神經(jīng)脊髓背角脊髓背角NMDA-R、AMPA-R、mGlu-R、NK1、TrkB等等兩條上行通路兩條上行通路一條下行通路一條下行通路邊緣皮層邊緣皮層NMDA-R：N-甲基甲基-M-天冬天冬氨酸氨酸受體；受體；AMPA-R：AMPA受體；受體；mGlu-R：代謝：代謝型谷氨酸鹽受體；型谷氨酸鹽受體；NK1：神經(jīng)：神經(jīng)激肽激肽1；TrkB：酪氨酸激酶受：酪氨

8、酸激酶受體體B 中樞敏化中樞敏化電壓門控鈣離子通道的改變電壓門控鈣離子通道的改變11Chun-Ying Li, et al. J Neurosci. 2004 September 29; 24(39): 84948499. 12David J. Dooley,et al. TRENDS in Pharmacological Sciences.2006(28)2:75-82.13Alban Latremoliere, et al. The Journal of Pain.2009:9(19)14Joachim Scholz and Clifford J. Woolf. nature neuros

9、cience supplement。2002(5):10621068.8治療方法治療方法.9藥物治療目的：藥物治療目的： 緩解疼痛 + 治療抑郁、焦慮、睡眠障礙等共患病藥物選擇：藥物選擇：個體化需評估疼痛性質(zhì)需考慮藥物的療效、安全性和患者的臨床情況(如并發(fā)癥、禁忌癥、合并用藥情況等)需考慮用藥前后的癥狀體征和治療反應(yīng) 對難治性神經(jīng)病理性疼痛可考慮聯(lián)合用藥停藥：停藥：在有效、穩(wěn)定的治療效果基礎(chǔ)上逐步減量藥物治療原則藥物治療原則.10治療原則治療原則1早期干預(yù)，積極對 因治療2有效緩解疼痛及伴 隨癥狀，促進神經(jīng) 修復(fù)4恢復(fù)機體功能，降低復(fù)發(fā)率，提高生 活質(zhì)量3酌情配合康復(fù)、心 理、物理等綜合治 療

10、治治 療療 原原 則則需長期治療，首選治療，適時進行微創(chuàng)治療或神經(jīng)調(diào)控治療需長期治療，首選治療，適時進行微創(chuàng)治療或神經(jīng)調(diào)控治療.11藥物治療藥物治療治療神經(jīng)病理性疼痛的一線藥物為治療神經(jīng)病理性疼痛的一線藥物為15：治療神經(jīng)病理性疼痛的二線藥物為：治療神經(jīng)病理性疼痛的二線藥物為：曲馬多、阿片類（嗎啡）。15神經(jīng)病理性疼痛診療專家組.神經(jīng)病理性疼痛診療專家共識.中國疼痛醫(yī)學(xué)雜志,2013,19(12): 705-709.12.1316Silverman RB, et al. J Med Chem 1991;34(7):2295-2298普瑞巴林獨特的理化性質(zhì)普瑞巴林獨特的理化性質(zhì) 具有氨基的酸類化

11、合物 與天然神經(jīng)遞質(zhì)類似的人工合成物與天然神經(jīng)遞質(zhì)類似的人工合成物 兼聚水溶性、脂溶性分子 容易通過血腦屏障 無類似GABA的生物活性 普瑞巴林普瑞巴林 S-(+)-3-異丁基異丁基GABAH3N+O(S)O.1417Arikkath J, Campbell KP. Curr Opin Neurobiol 2003(13)3:298-307 普瑞巴林普瑞巴林結(jié)合位點結(jié)合位點細胞外細胞外細胞內(nèi)細胞內(nèi)脂質(zhì)雙分子層脂質(zhì)雙分子層2普瑞巴林普瑞巴林新型鈣離子通道調(diào)節(jié)劑新型鈣離子通道調(diào)節(jié)劑.1518Dooley DJ, et al.Trends Pharmacol Sci. 2007(28)2:75-82

12、正常狀態(tài)正常狀態(tài)過度興奮過度興奮普瑞巴林普瑞巴林進行調(diào)節(jié)進行調(diào)節(jié)神經(jīng)元狀態(tài)演示圖神經(jīng)元狀態(tài)演示圖普瑞巴林普瑞巴林抑制中樞敏化抑制中樞敏化調(diào)控電壓調(diào)控電壓門控鈣離子通道門控鈣離子通道調(diào)節(jié)過度興奮神經(jīng)元，調(diào)節(jié)過度興奮神經(jīng)元，減少神經(jīng)遞質(zhì)釋放減少神經(jīng)遞質(zhì)釋放神經(jīng)元興奮性增高神經(jīng)元興奮性增高作用機制：調(diào)控鈣離子通道，抑制中樞敏化作用機制：調(diào)控鈣離子通道，抑制中樞敏化.1619Michael Tuchman, et al. Central Sensitization and CaV 2 Ligands in Chronic Pain Syndromes: Pathologic Processes and

13、 Pharmacologic Effect. The Journal of Pain, Vol 11, No 12 (December), 2010: pp 1241-124920David J. Dooley, et al. Ca2+ channel 2 ligands: novel modulators of neurotransmission.Trends in Pharmacological Sciences.2006;(28)2: 75-82 21 MARK STILLMAN, et al. Clinical approach to patients with neuropathic

14、 pain. ClevelandClinic Journal Of Medicine.2006;73(8): 726-73922Mitsuo Tanabe, et al. Pain Relief by Gabapentin and Pregabalin Via Supraspinal Mechanisms After Peripheral Nerve Injury. Journal of Neuroscience Research 86.2008;3258-3264作用機制：作用機制：“雙通道途徑雙通道途徑”阻止中樞敏化阻止中樞敏化中樞敏化中樞敏化邊緣系統(tǒng)邊緣系統(tǒng).17.18普瑞巴林治療糖尿病

15、周圍神經(jīng)痛的臨床研究普瑞巴林治療糖尿病周圍神經(jīng)痛的臨床研究普瑞巴林緩解痛性糖尿病普瑞巴林緩解痛性糖尿病周圍神經(jīng)病變癥狀周圍神經(jīng)病變癥狀 一項隨機、對照試驗23Lesser H,et al.Neurology.2004;63(11):2104-101.19普瑞巴林治療帶狀皰疹后神經(jīng)痛的臨床研究普瑞巴林治療帶狀皰疹后神經(jīng)痛的臨床研究普瑞巴林一天兩次用于帶狀普瑞巴林一天兩次用于帶狀皰疹后神經(jīng)痛患者對疼痛和皰疹后神經(jīng)痛患者對疼痛和相關(guān)睡眠障礙治療的有效性相關(guān)睡眠障礙治療的有效性和耐受性和耐受性 一項一項13周、隨機試驗周、隨機試驗24Van Seventer R,et al.Curr Med Res

16、Opin.2006;22(2):375-84.20普瑞巴林治療卒中后神經(jīng)痛的臨床研究普瑞巴林治療卒中后神經(jīng)痛的臨床研究一項隨機、對照試驗，探討了普瑞巴林治療腦卒中后中樞性疼痛的療效及安全性25：評估指標(biāo)：評估指標(biāo)：VAS評分、不良反應(yīng)25 盧曄芬,邱偉文,黃慧芬.普瑞巴林治療腦卒中后中樞性疼痛的療效觀察J.藥物流行病學(xué)雜志,2013,22(6):298-299.21普瑞巴林聯(lián)合肋間神經(jīng)阻滯治療帶狀皰疹后神經(jīng)痛普瑞巴林聯(lián)合肋間神經(jīng)阻滯治療帶狀皰疹后神經(jīng)痛60例帶狀皰疹后神經(jīng)痛患者，隨機分為兩組26，26王慧娟,頓秋,耿慶娜.普瑞巴林聯(lián)合肋間神經(jīng)阻滯治療帶狀皰疹后神經(jīng)痛的臨床研究J.中國醫(yī)學(xué)工程.

17、2014,22(7):36-37.注：對照組：肋間神經(jīng)阻滯。使用藥物為0.3利多卡因5.0mL+曲安奈德20mg+維生素B12 1.0mg，共20mL，用量為每一肋間神經(jīng)23mL，或每一節(jié)段23mL，每周行神經(jīng)阻滯一次，兩次為一療程，共治療兩個療程。評估指標(biāo)：評估指標(biāo)：VAS評分、QS評分，臨床療效比較.22普瑞巴林主要臨床研究總結(jié)普瑞巴林主要臨床研究總結(jié)疾病類型疾病類型用法用量用法用量結(jié)果結(jié)果PHN可靈活劑量： 150-600mg/日最早第2天可觀察到疼痛，睡眠、生活質(zhì)量改善；療效持續(xù)，最長研究可達15個月DPN可靈活劑量： 150-450mg/日1周內(nèi)可觀察到疼痛，睡眠、生活質(zhì)量改善；療效

18、持續(xù)，最長研究可達15個月三叉神經(jīng)痛75-600mg/日外周神經(jīng)痛糖尿病周圍神經(jīng)痛皰疹后神經(jīng)痛外傷后神經(jīng)痛可靈活劑量： 150-600mg/日中樞神經(jīng)痛脊髓損傷后神經(jīng)痛卒中后神經(jīng)痛/丘腦痛纖維肌痛300mg/d，450mg/d下腰背痛可靈活劑量： 150-600mg/日癌痛.23疾病類型疾病類型用法用量用法用量結(jié)果結(jié)果化療后疼痛75mg bid可有效改善疼痛偏頭痛/頭痛治療與預(yù)防125600 mg/日可有效降低頭痛/偏頭痛強度或頻率慢性前列腺炎/慢性盆腔疼痛150-600mg/日可有效改善疼痛癲癇部分發(fā)作150-600mg/日可有效改善癲癇部分發(fā)作GAD150-600mg/日治療第1周即出現(xiàn)焦慮癥狀的緩解普瑞巴林主要臨床研究總結(jié)普瑞巴林主要臨床研究總結(jié).24普瑞巴林普瑞巴林治療神經(jīng)病理性疼痛的一線用藥治療神經(jīng)病理性疼痛的一線用藥普瑞巴林為國際指南與國內(nèi)專家共識推薦最多A級證據(jù)的治療神經(jīng)病理性疼痛的一線用藥指南名稱指南名稱 疾病疾病普瑞巴林推薦級別普瑞巴林推薦級別2014加拿大CPS藥物治療慢性神經(jīng)病理性疼痛共識修訂27神經(jīng)病理性疼痛（NP）一線用藥2013年英國NICE非?？茩C構(gòu)成人神經(jīng)病理性疼痛的藥物治療指南28所有神經(jīng)病理性疼痛（除外三叉神經(jīng)痛）起始治療2011年AAN痛性糖尿病神經(jīng)