XG1S12型安瓿滅菌器驗證方案新版

1、XGI.SSB-1.2型安瓿檢漏滅菌器確認方案1.概述小容量注射劑車間所用的XGI.SSB-1.2型安瓿檢漏滅菌器是由山東新華醫(yī)療器械股份有限公司制造的，本設(shè)備由主體、密封門、消毒車、搬運車、管路系統(tǒng)和控制系統(tǒng)等組成。本滅菌器利用飽和蒸汽作為滅菌介質(zhì)，可實現(xiàn)100-127溫度區(qū)間的均勻滅菌，采用置換排氣升溫方式，保證滅菌室內(nèi)冷空氣排除徹底，升溫迅速均勻，并有效消除了冷空氣存在而造成的溫度死角和小裝載量效應(yīng)，檢漏過程通過真空加色水檢漏，保證廢品檢出率100%。滅菌方法可采用滅菌時間控制和滅菌F0值控制兩種，全部程序可自動（或手動）監(jiān)控，并實行自動記錄。設(shè)備編號設(shè)備名稱型 號額定工作壓力工作溫度范

2、圍電源最高真空度管道蒸汽壓力管道色水壓力壓縮空氣壓力真空泵水源清洗水壓力滅菌腔室體積使用車間生產(chǎn)廠家供 貨 商該設(shè)備的上次驗證時間為 年 月，驗證結(jié)果符合GMP要求；由于驗證時間到期，根據(jù)再驗證周期，特進行本次再驗證。本次驗證內(nèi)容包括運行確認和性能確認，運行確認主要確認設(shè)備在運行期間是否平穩(wěn)正常，密封門系統(tǒng)、滅菌柜密封狀態(tài)、計時器、急停、安全閥等各項功能是否符合認可標(biāo)準(zhǔn)。性能確認主要包括確認空載熱分布情況是否符合標(biāo)準(zhǔn)，確認微生物挑戰(zhàn)試驗是否符合標(biāo)準(zhǔn)，檢漏試驗是否符合標(biāo)準(zhǔn)。從而來證明安瓿檢漏滅菌器是否仍能夠滿足生產(chǎn)需求，并具有可靠性和重現(xiàn)性。2驗證目的通過對安瓿滅菌器運行確認、性能確認，證明安瓿

3、滅菌器具有可靠性和重現(xiàn)性。3.適用范圍適用于XGI.SSB-1.2型安瓿滅菌器的周期性再驗證。4.依據(jù)4.1藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）4.2藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范實施指南（2010版）4.3藥品生產(chǎn)驗證指南（2003版）4.4中華人民共和國藥典（2010年版二部）4.5設(shè)備說明書及其驗證資料5.前提條件有關(guān)儀器、儀表校驗合格，且在有效期內(nèi)。6. 驗證小組成員及其工作職責(zé)驗證小組成員姓名工作部門分工職責(zé)質(zhì)量管理部組長對驗證工作負全責(zé)質(zhì)量管理部驗證方案及驗證報告的起草負責(zé)驗證方案及驗證報告的起草小容量注射劑車間運行確認按驗證方案規(guī)定的方法進行運行確認，填寫運行確認記錄，并判定是否符合認可

4、標(biāo)準(zhǔn)要求小容量注射劑車間性能確認按驗證方案規(guī)定的方法進行性能確認，填寫性能確認記錄，并判定是否符合認可標(biāo)準(zhǔn)要求質(zhì)量管理部QA負責(zé)制定QA檢測項目的取樣方法和檢測方法，并負責(zé)QA檢測項目的驗證取樣及檢測工作?；炇襋C負責(zé)制定QC檢驗項目的取樣方法和檢測方法，并負責(zé)QC檢驗項目的驗證取樣及檢測工作7.參與驗證部門的職責(zé)驗證委員會職責(zé)：負責(zé)審批驗證方案；負責(zé)協(xié)調(diào)各部門驗證工作，確保驗證工作順利實施；負責(zé)審核驗證原始記錄、驗證數(shù)據(jù)、驗證圖譜等資料；負責(zé)審批驗證報告；負責(zé)簽發(fā)驗證證書。生產(chǎn)部門職責(zé)：組織、協(xié)調(diào)驗證工作實施，確保驗證進度；指導(dǎo)進行設(shè)備安裝確認、運行確認及性能確認；組織制定設(shè)備標(biāo)準(zhǔn)操作維修

5、保養(yǎng)規(guī)程、清潔操作規(guī)程等。質(zhì)量管理部門：負責(zé)QA及QC檢測項目的取樣方法及檢測方法的制定，并負責(zé)相關(guān)驗證取樣及檢測工作；負責(zé)驗證資料的歸檔工作。8.驗證的范圍本次驗證涉及設(shè)備的使用情況回顧、風(fēng)險評估、運行確認和性能確認等項目。9.設(shè)備使用情況回顧該設(shè)備在本次再驗證周期內(nèi)，共運行了2838次，在使用期間運行平穩(wěn)、正常，各項設(shè)置參數(shù)沒有發(fā)生更改和飄移，設(shè)備沒有經(jīng)過大修、沒有出現(xiàn)影響產(chǎn)品質(zhì)量的異常情況、沒有更換過主要配件等對設(shè)備性能影響較大的情況。10. 風(fēng)險評估10.1目的：為了能確定上次驗證范圍和方法是否仍具有有效性和合理性，再根據(jù)評估結(jié)果確定本次驗證的范圍、程度和再驗證項目。10.2風(fēng)險評估標(biāo)

6、準(zhǔn)：根據(jù)風(fēng)險的性質(zhì)將風(fēng)險分為3類：1.風(fēng)險的可能性；2.風(fēng)險的嚴(yán)重性；3.風(fēng)險的可檢測性。將風(fēng)險進一步劃分為風(fēng)險系數(shù)分數(shù)等級 描述嚴(yán)重性（S）4關(guān)鍵直接影響產(chǎn)品質(zhì)量要素或工藝與質(zhì)量數(shù)據(jù)的可靠性、完整性或可跟蹤性。此風(fēng)險可導(dǎo)致產(chǎn)品不能使用，直接影響GMP原則，危害人體健康的活動。3高直接影響產(chǎn)品質(zhì)量要素或工藝與質(zhì)量數(shù)據(jù)的可靠性、完整性或可跟蹤性。此風(fēng)險可導(dǎo)致產(chǎn)品迢回或退回，未能符合一些GMP原則，可能引起檢查或?qū)徲嬛挟a(chǎn)生偏差。2中盡管不存在對產(chǎn)品或數(shù)據(jù)的相關(guān)影響，但仍間接影響產(chǎn)品質(zhì)量要素或工藝與質(zhì)量數(shù)據(jù)的可靠性、完整性或可跟蹤性。此風(fēng)險可能造成資源的極度浪費或?qū)ζ髽I(yè)形象產(chǎn)生較壞影響。1低盡管此類

7、風(fēng)險不對產(chǎn)品或數(shù)據(jù)產(chǎn)生最終影響，但對產(chǎn)品質(zhì)量要素或工藝與質(zhì)量數(shù)據(jù)的可靠性、完整性或可跟蹤性仍產(chǎn)生較小影響?？赡苄裕≒）4極高極易發(fā)生3高偶爾發(fā)生2中很少發(fā)生1低發(fā)生可能性極低可檢測性（D）4極高不存在能夠檢測到錯誤的機制3高通過周期性手動控制可檢測到錯誤2中通過應(yīng)用于每批的常規(guī)手動控制或分析可檢測到錯誤1低自動控制裝置到位，監(jiān)測錯誤（例：報警）或錯誤明顯（例：錯誤導(dǎo)致不能繼續(xù)進入下一階段工藝）10.3風(fēng)險優(yōu)先系數(shù)（RPN）計算：RPNS×P×DRPN風(fēng)險水平評估7低此風(fēng)險水平為可接受，無需采用額外的控制措施。8RPN16中此風(fēng)險要求采用控制措施，通過提高可檢測性及或降低風(fēng)險

8、產(chǎn)生的可能性來降低最終風(fēng)險水平。所采用的措施可以是規(guī)程或技術(shù)措施，但均應(yīng)經(jīng)過驗證。16或嚴(yán)重程度4高此為不可接受風(fēng)險。必須盡快采用控制措施，通過提高可檢測性或降低風(fēng)險產(chǎn)生的可能性來降低最終風(fēng)險水平。驗證應(yīng)首先集中于確認已采用控制措施且持續(xù)執(zhí)行。10.4風(fēng)險分析（附后）10.5風(fēng)險評估結(jié)論：通過對以上風(fēng)險點的評估分析，確定了安瓿滅菌柜在本次再驗證中，需要對滅菌柜的密封門系統(tǒng)、滅菌柜的密封情況、計時器的準(zhǔn)確性、緊急停機功能、安全閥功能、各項汽源水源情況等項目進行運行確認，對滅菌柜在不同滅菌條件和裝載方式下的熱分布情況、微生物挑戰(zhàn)試驗、色水真空檢漏試驗等項目進行性能確認，按照風(fēng)險消減措施進行操作，確

9、保風(fēng)險被有效消減，并根據(jù)驗證結(jié)果制訂出日常監(jiān)控計劃。11.驗證程序11.1儀器儀表的確認確認方法：檢查并確認滅菌器的儀器儀表外觀、精度、校驗有效期等應(yīng)符合規(guī)定要求。11.2運行確認11.2.1運行確認的目的：按標(biāo)準(zhǔn)操作維護規(guī)程進行運行操作，證明設(shè)備各項功能正常，并能按運行標(biāo)準(zhǔn)操作。11.2.2確認內(nèi)容及方法11.2.2.1確認密封門系統(tǒng)是否正常。確認方法及要求.當(dāng)門沒有關(guān)閉時，運行程序，滅菌器應(yīng)不會運行程序。.當(dāng)后門沒有關(guān)閉時，去打開前門，前門應(yīng)不能打開。.當(dāng)滅菌器內(nèi)壓力為正壓時，按開門按鈕，滅菌器應(yīng)無法開門，待滅菌器內(nèi)壓力為零時門打開。.當(dāng)滅菌器內(nèi)壓力為負壓時，按開門按鈕，滅菌器應(yīng)無法開門，

10、待滅菌器內(nèi)壓力為零時門打開。.此試驗連續(xù)試驗三次。11.2.2.2確認安全閥功能是否正常確認方法及要求：關(guān)閉滅菌器前后門，手動打開壓縮空氣進氣閥，當(dāng)滅菌器內(nèi)的壓力0.23MPa時，安全閥應(yīng)自動打開, 當(dāng)滅菌器內(nèi)的壓力0.21MPa時，安全閥應(yīng)自動關(guān)閉，連續(xù)試驗三次，每次安全閥應(yīng)均能自動打開、關(guān)閉。11.2.2.3確認緊急停機功能是否正常確認方法及要求：在滅菌器正常運行時，按下緊急停機按鈕，滅菌器所有電源應(yīng)中斷，連續(xù)試驗三次，每次滅菌器應(yīng)均能中斷電源。11.2.2.4確認真空狀態(tài)下滅菌柜密封狀態(tài)是否正常確認方法及要求：按滅菌器操作規(guī)程，將滅菌器內(nèi)的真空度抽至-80KPa以下，然后保持10分鐘，腔

11、室內(nèi)壓力前后變化應(yīng)1KPa, 連續(xù)試驗三次。11.2.2.5確認計時器的準(zhǔn)確性確認方法及要求：分別給滅菌器設(shè)定300s、600s、900s三個時間，再用秒表核對，誤差應(yīng)±1s，連續(xù)試驗三次。11.2.2.6汽(氣)源、水源壓力確認確認方法及要求：通過觀察設(shè)備上的儀表，各項指標(biāo)應(yīng)在規(guī)定范圍內(nèi)。、管道色水壓力：0.15-0.25 MPa、壓縮空氣壓力：0MPa、清洗水壓力：0.15-0.25 MPa、真空泵水源壓力：0.20-0.5 0MPa11.2.2.7設(shè)備整體運行確認確認方法及要求：按標(biāo)準(zhǔn)操作維護規(guī)程進行運行操作，讓設(shè)備連續(xù)運行三次。各個階段應(yīng)正常運行。11.3性能確認11.3.1

12、目的：證明設(shè)備能滿足工藝要求，并具有可靠性與重現(xiàn)性。11.3.2 試驗所用儀器及要求熱分布用QT-3100型溫度驗證儀及T型熱電偶的校驗校正用標(biāo)準(zhǔn)儀器：美國福祿克9172型溫度干井校驗方法：本次采用單點校驗法：將溫度驗證儀的16支熱電偶置于9172型溫度干井中，打開干井電源，待其溫度穩(wěn)定在121.00后，將溫度驗證儀打開使之處于測試狀態(tài)，記錄數(shù)據(jù)并保持3.0min。驗證前后各做一次校驗。判定標(biāo)準(zhǔn)：穩(wěn)定標(biāo)準(zhǔn)：穩(wěn)定值是指T型熱電偶讀數(shù)在一個時間端內(nèi)允許的最大變化范圍，在3.0min內(nèi)每個傳感器誤差應(yīng)低于0.20。偏差標(biāo)準(zhǔn)：偏差值是指T型熱電偶讀數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)溫度之間的偏差。校驗前，未校驗T型熱電偶值和標(biāo)

13、準(zhǔn)溫度值之最大偏差應(yīng)1.00；校驗后，在3.0min內(nèi)T型熱電偶值和標(biāo)準(zhǔn)溫度值之最大偏差應(yīng)0.50。校驗結(jié)果：名稱型號數(shù)量校驗結(jié)果溫度驗證儀QT-31001臺T型熱電偶T型熱電偶16支11.3.3熱分布測試根據(jù)生產(chǎn)線上產(chǎn)品實際滅菌條件及裝載方式，需分兩種方式分別對滅菌器進行熱分試驗，第一種方式：滅菌溫度設(shè)定為100，滅菌時間設(shè)定為30分鐘，滿載裝載方式為。11.3.3.1空載熱分布試驗11.3.3.1.1空載熱分布試驗?zāi)康募胺椒炞C目的:檢查并確認滅菌器在預(yù)定的滅菌條件下，空載運行時滅菌室內(nèi)的溫度均勻性符合GMP規(guī)定的要求，確認滅菌器控制用傳感器位于滅菌室內(nèi)的冷、熱點區(qū)，并且最大值與平均值、平

14、均值與最小值溫度之差在1范圍內(nèi)。驗證規(guī)程將16支T型熱電偶探頭通過驗證接口放入滅菌室內(nèi)。有1只T型熱電偶置于腔室蒸汽入口處，有1只T型熱電偶置于腔室排汽口處（溫度控制和記錄的傳感器旁），其余T型熱電偶均勻置于腔室各處，要求每只T型熱電偶的感溫點懸空，應(yīng)注意T型熱電偶不能和滅菌器內(nèi)的金屬接觸，否則會影響準(zhǔn)確性。具體溫度探頭編號及分布情況如下：探頭編號探頭位置探頭編號探頭位置探頭編號探頭位置T011T077T1313T022T088T1414T033T099T15(排汽口)15T044T1010T1616T05(蒸汽入口)5T1111/T066T1212/通過驗證用電腦設(shè)定測量記錄的時間間隔為30

15、s，測量記錄時間不小于滅菌器的滅菌工作周期。啟動滅菌器，在空載運行狀態(tài)下進行熱分布測定。連續(xù)測定3次，以確認滅菌過程的重現(xiàn)性。T型熱電偶的精度測定報告對溫度分布測定進行自動修正并分析，得出空載熱分布測定結(jié)果?？蛰d熱分布測定結(jié)果記錄見附件。對空載熱分布測定結(jié)果進行綜合評價并記錄于空載熱分布結(jié)果分析表中。11.3.3.1.2空載熱分布試驗評價認可標(biāo)準(zhǔn)空載運行時滅菌腔室內(nèi)的溫度均勻性符合要求，即最大值與平均值、平均值與最小值溫度之差在1范圍內(nèi)，并確認滅菌器控制用傳感器位于滅菌室內(nèi)的冷、熱點區(qū)。11.3.3.2滿載熱分布試驗11.3.3.2.1滿載熱分布試驗?zāi)康募胺椒炞C目的:檢查并確認滅菌器在滿載運

16、行時，最大值與平均值、平均值與最小值溫度之差在1范圍內(nèi)。同時確定滅菌室裝載中的“最冷點”，并確認該點在預(yù)定的滅菌程序中能達到工藝要求。將16只T型熱電偶探頭通過驗證接口放入滅菌室內(nèi)。有1只T型熱電偶置于溫度控制和記錄的傳感器旁，有1只T型熱電偶置于腔室蒸汽入口處，有1只T型熱電偶置于腔室冷凝水出口處，其余T型熱電偶均勻置于腔室各處，要求每只T型熱電偶的感溫點懸空，應(yīng)注意T型熱電偶不能和滅菌器內(nèi)的金屬接觸，否則會影響準(zhǔn)確性。具體探頭分布圖同空載。驗證規(guī)程通過驗證用電腦設(shè)定測量記錄的時間間隔為30s，測量記錄時間不小于滅菌器的滅菌工作周期。啟動滅菌器，在滿載運行狀態(tài)下進行滿載熱分布測定。連續(xù)測定3

17、次，以確認滅菌過程的重現(xiàn)性。T型熱電偶探頭的精度測定報告對溫度分布測定進行自動修正并分析，得出滿載熱分布測定結(jié)果。滿載熱分布測定結(jié)果記錄見附件。對滿載熱分布測定結(jié)果進行綜合評價并記錄于滿載熱分布結(jié)果分析表。11.3.3.2.2滿載熱分布評價與分析溫度均勻性：滅菌器在滿載運行時，最大值與平均值、平均值與最小值溫度之差 在1范圍內(nèi)。確定滿載時的裝載最冷點，且最冷點應(yīng)達到滅菌工藝要求。11.3.4微生物指示劑試驗 11.3.4.1根據(jù)生產(chǎn)線上產(chǎn)品實際滅菌條件及裝載方式，需分兩種方式分別對滅菌器進行微生物指示劑試驗，第一種方式：滅菌溫度設(shè)定為100，滅菌時間設(shè)定為30分鐘，滿載裝載方式為每排3盤，每層

18、2排，共12層，每鍋共72盤；第二方式：滅菌溫度設(shè)定為121，滅菌時間設(shè)定為19分鐘，滿載裝載方式為每排4盤，每層2排，共7層，每鍋共56盤。11.3.4.2微生物指示劑應(yīng)符合下列要求：菌株穩(wěn)定、熱耐受性強、非致病性、重現(xiàn)性好。11.3.4.3微生物指示劑挑戰(zhàn)性試驗驗證目的: 分別確認滅菌器在滿載運行時，在預(yù)定的滅菌程序的滅菌效果。驗證規(guī)程：選擇的生物指示劑為：100，30分鐘流通蒸汽滅菌條件下選用枯草芽孢桿菌（ATCC6633），含菌量為5×105-6cfu/片；121，19分鐘流通蒸汽滅菌條件下選用嗜熱脂肪芽孢菌芽孢（ATCC7953），含菌量為5×105-6cfu/片

19、，并填寫微生物指示劑確認記錄，作出評價分析。在滿載情況下微生物指示劑布置圖同滿載熱分布溫度探頭分布圖。根據(jù)微生物指示劑說明書上同時填寫微生物指示劑驗證記錄，作出評價分析。滅菌完畢，取出生物指示劑，按菌種使用說明書中規(guī)定的培養(yǎng)條件進行培養(yǎng)，并另取一支未經(jīng)滅菌的生物指示劑一起培養(yǎng)，作為陽性對照。同時填寫微生物指示劑培養(yǎng)觀察記錄，并根據(jù)判定標(biāo)準(zhǔn)作出評價分析?？莶菅挎呱镏甘緞航?jīng)48小時培養(yǎng)后，陽性對照的培養(yǎng)液應(yīng)呈渾濁生長，培養(yǎng)液變黃，試驗有效，否則試驗無效。經(jīng)滅菌后培養(yǎng)的菌片液體應(yīng)澄清，培養(yǎng)液仍為原來顏色，判定為滅菌合格，否則滅菌不合格。經(jīng)初步觀察后再繼續(xù)培養(yǎng)7天，結(jié)果仍與第一次觀察結(jié)果一樣，則判

20、為驗證結(jié)果合格。嗜熱脂肪芽孢菌芽孢生物指示劑：培養(yǎng)48小時后，根據(jù)顏色判斷滅菌效果。如全部保持紫色滅菌合格，若紫色變?yōu)辄S色判為滅菌不合格。陽性對照菌應(yīng)由紫色變?yōu)辄S色，試驗有效；若保持紫色不變，則試驗無效。上述試驗應(yīng)進行三次，確認滅菌過程的重現(xiàn)性。若三次試驗結(jié)果均合格，則滅菌過程具有重現(xiàn)性；若至少有一次試驗結(jié)果不合格，則應(yīng)及時作出偏差分析，并進行處理，重復(fù)微生物挑戰(zhàn)性試驗直至合格。11.3.4.4冷點無菌保證值(121滅菌條件)的計算及評價SAL=lgP=F0/DlgN0SAL為無菌保證值，一般上SAL值應(yīng) 6P為微生物存活概率F0值系指參照基準(zhǔn)溫度T0=121下的標(biāo)準(zhǔn)滅菌時間。D值微

21、生物耐熱參數(shù)，系指一定溫度下將微生物殺滅90%或使之下降一個對數(shù)單位需要的時間值（分）。N0滅菌前微生物總數(shù)認可標(biāo)準(zhǔn)：冷點SAL值應(yīng)6填寫冷點無菌保證值的計算及評價記錄。11.3.5真空色水檢漏試驗驗證目的：確定安瓿在進行真空色水檢漏時符合設(shè)計的要求。驗證方法：根據(jù)實際生產(chǎn)要求，試驗所用的色水為0.005%的亞甲基藍溶液，設(shè)定檢漏真空度為-85KPa，保持時間為3分鐘，試驗結(jié)果真空色水檢漏開始到結(jié)束真空度應(yīng)-80KPa，檢漏總時間應(yīng)3分鐘。該試驗與滿載熱分布試驗同時連續(xù)進行三次。具體試驗步驟如下：當(dāng)內(nèi)室抽真空至-80千帕以下，并保持3分鐘后進色水（觀察進水管確定為3分鐘后才能進色水），當(dāng)內(nèi)室壓

22、力高于真空度-85 KPa時,真空泵再次動作，使內(nèi)室壓力在進色水階段一直保持在-80千帕以下（觀察進色水階段內(nèi)室真空度保持在-80 KPa以下）。11.4各項目驗證結(jié)論匯總各階段驗證結(jié)論匯總填寫驗證結(jié)論匯總表，并作出評價與分析。12 驗證記錄13.結(jié)果評價及偏差分析：運行確認及性能確認全部符合相應(yīng)的認可標(biāo)準(zhǔn)，可以認定該設(shè)備符合GMP及工藝要求；如有個別項目不符合認可標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)進行偏差分析，考察其是否對產(chǎn)品質(zhì)量造成影響，并根據(jù)情況進行處理，直至符合標(biāo)準(zhǔn)；必要時應(yīng)申請增加驗證項目，經(jīng)驗證委員會批準(zhǔn)后進行補充驗證。14.再驗證周期根據(jù)各驗證項目的驗證結(jié)果，確定再驗證周期。15.驗證報告模式驗證報告內(nèi)容包括：驗證工作結(jié)束后，應(yīng)立即收集操作原始記錄，檢驗原始記錄等有關(guān)記錄、資料，出具驗證報告，經(jīng)驗證小組通過后上報驗證委員會。驗證報告內(nèi)容包括概述；驗證工作情況；驗證原始數(shù)據(jù)；驗證數(shù)據(jù)的匯總；驗證小結(jié)；驗證結(jié)果的分析評價；確立的驗證周期及日常監(jiān)控計劃；驗證小組成員簽名。安瓿檢漏滅菌器風(fēng)險分析：編號項目風(fēng)險影響S原因P控制措施D起始RPN風(fēng)險水平驗證活動1密封門系統(tǒng)滅菌器內(nèi)有壓力，但柜門能打開造成操作人員傷害3滅菌