免疫學簡明課程_第5章 細胞因子

1、第五章 細胞因子第一節(jié) 細胞因子的概述一、細胞因子的概念機體的免疫細胞和非免疫細胞能合成和分泌小分子的多肽類因子，它們能調(diào)節(jié)多種細胞生理功能，稱為細胞因子（Cytokines）。細胞因子包括淋巴細胞產(chǎn)生的淋巴因子和單核巨噬細胞產(chǎn)生的單核因子等。研究細胞因子有助于闡明分子水平的免疫調(diào)節(jié)機制，有助于疾病的預防、診斷和治療，特別是利用細胞因子治療腫瘤、感染、造血功能障礙以及自身免疫病等已收到初步療效，具有非常廣闊的應用前景。二、細胞因子的種類（一） 白細胞介素（interleukin，IL）將介導白細胞間相互作用的一些細胞因子命名白細胞介素（IL）。許多IL不僅介導白細胞相互作用，還參與其它細胞的相

2、互作用，如：造血干細胞，血管內(nèi)皮細胞，纖維母細胞，神經(jīng)細胞，成骨和破骨細胞的相互作用。目前已發(fā)現(xiàn)IL-1，IL-2，IL-315，有15種以上。白細胞介素的主要作用是：1. 促使T和B細胞增殖和分化；2. 增強NK細胞以及單核細胞的殺傷活性；3. 刺激造血細胞參與炎癥反應；4. 誘導抗體的產(chǎn)生；5. 促進血小板的生成等（二） 集落刺激因子（colony stimulating factor，CSF）一些細胞因子可刺激不同的造血干細胞在半固體培養(yǎng)基中形成細胞集落，被稱為集落刺激因子（CSF），按其作用范圍分為：粒細胞CSF（G-CSF），巨噬細胞CSF（M-CSF），粒細胞和巨噬細胞CSF（GM

3、-CSF）和多集落刺激因子（multi-CSF，IL-3）等。廣義上，凡是刺激刺激造血細胞的細胞因子都可以統(tǒng)稱為CSF，如刺激紅細胞的紅細胞生成素 (erythropoietin, Epo)，刺激造血干細胞的干細胞因子 (stem cell factor, SCF)，刺激胚胎干細胞的白血病抑制因子 (leukemia inhibitory factor, LIF)（三）干擾素（interferon，IFN）IFN是最先發(fā)現(xiàn)的細胞因子，早在1957年，Issacs等人發(fā)現(xiàn)病毒感染的細胞產(chǎn)生一種因子，可抵抗病毒的感染，干擾病毒的復制，因而命名為干擾素，根據(jù)其來源和結(jié)構(gòu)，可將IFN分為IFN-，IF

4、N-，IFN-它們分別由白細胞，纖維細胞和活化T細胞產(chǎn)生。IFN除有抗病毒作用外，還有抗腫瘤，免疫調(diào)節(jié)，控制細胞增殖及引起發(fā)熱等作用。（四）腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor, TNF）TNF是一類能直接造成腫瘤細胞死亡的細胞因子，分為兩種：TNF-和TNF-，前者由單核巨噬細胞產(chǎn)生，又稱惡液質(zhì)素(cachectin)，后者由活化的T細胞產(chǎn)生，又稱淋巴毒素(lymphotoxin)。（五）淋巴因子（lymphokine）由活化的淋巴細胞產(chǎn)生的細胞因子，都可稱為淋巴因子。如IL-2,3,4,5,6,9,10,11,12,13, TNF-，IFN-等均為淋巴因子。（六）單核因

5、子（monokine）由單核巨噬細胞產(chǎn)生的細胞因子統(tǒng)稱單核因子。如IL-1,6,8, TNF-，IFN-等均為淋巴因子。三、細胞因子的作用特點1天然細胞因子是由細胞產(chǎn)生的正常的靜息或休止狀態(tài)的細胞必須經(jīng)過激活后，才能合成分泌細胞因子，細胞被激活后6-8h出現(xiàn)，24-72小時達到最高。2細胞因子的產(chǎn)生和作用具有多向性單一刺激如抗原，絲裂原，病毒感染等可使同一種細胞分泌多種因子，而一種細胞因子可由多種不同類型的細胞產(chǎn)生。3細胞因子的合成和分泌是一種自我調(diào)控的過程。4細胞因子的低分子量分泌型蛋白質(zhì)（15-30KD之間）。5細胞因子需與靶細胞上的高親和力受體特異結(jié)合后，才發(fā)揮生物學效應。6具有極強的生

6、物學效應，細胞因子在PM（10-12M）水平就能發(fā)揮顯著的生物學效應。7單一細胞因子具有多種生物學活性，多種細胞因子也常具有某些相同的生物學活性。8主要參與免疫反應和炎癥反應。9以非特異性方式發(fā)揮生物學作用且不受MHC限制。10某種細胞因子對靶細胞作用的強弱取決于細胞因子的局部濃度，靶細胞的類型，和同時發(fā)揮作用的其它因素。11天然細胞因子大多是在近距離發(fā)揮局部作用。12細胞因子的作用并不是孤立存在的，它們之間通過合成分泌的相互調(diào)節(jié)，受體表達的相互調(diào)控，生物學效應的相互影響而組成細胞因子網(wǎng)絡(luò)。第二節(jié) 細胞因子的結(jié)構(gòu)及其受體一、 不同細胞因子之間在結(jié)構(gòu)上有很大差異，多數(shù)細胞因子為小分子多肽，分子量

7、不超過60KD，絕大多數(shù)因子帶有糖基，糖基多與細胞因子的生物活性無關(guān)，可能起延長細胞因子體內(nèi)半衰期的作用。二、 細胞因子都是通過與靶細胞表面高親合力的特異性受體結(jié)合，結(jié)合后才能發(fā)揮其生物學效應的。1. 作為膜表面受體分為3個功能區(qū)，膜外區(qū)、跨膜區(qū)和膜內(nèi)區(qū)。2. 按細胞因子受體膜外區(qū)的氨基酸序列，可將其主要分為三個受體家族：造血生長因子受體家族，Ig超家族和干擾素受體超家族。第三節(jié) 細胞因子的生物學活性細胞因子具有廣泛的生物學活性，能促進靶細胞的增殖和分化，增強抗感染和細胞殺傷效應，促進或抑制其它細胞因子和膜分子的表達，促進炎癥過程，影響細胞代謝等。一、免疫細胞的調(diào)節(jié)劑細胞因子是傳遞這種調(diào)節(jié)信號

8、必不可少的信息分子，許多免疫細胞可以通過分泌細胞因子產(chǎn)生調(diào)節(jié)單核巨噬細胞功能和自身調(diào)節(jié)功能。二、免疫效應分子在免疫細胞針對抗原行使免疫效應功能時，細胞因子是其中重要效應分子之一，與抗體和補體的免疫效應分子相比，細胞因子的免疫效應功能特點是作用強，持續(xù)時間短，主要為非抗原特異性作用，參與細胞免疫功能，在抗腫瘤，抗細胞內(nèi)寄生感染，移植排斥等功能中起重要作用，例如：1. TNF 和INF-可直接造成腫瘤細胞的凋零（apoptosis），使瘤細胞DNA斷裂，細胞萎縮死亡。2. 干擾素、可干擾各種病毒在細胞內(nèi)的復制，從而防止病毒擴散。3. LIF可直接作用于某些髓性白血病細胞，使其分化為單核細胞，喪失惡

9、性增殖特性。三、造血細胞刺激劑可明顯刺激造血細胞集落的大小和數(shù)量。四、炎癥反應的促進劑炎癥是機體對外來刺激產(chǎn)生的一種病理反應過程，癥狀表現(xiàn)為局部的紅腫熱痛，病理檢查可發(fā)現(xiàn)有大量炎癥細胞，如粒細胞，巨噬細胞的局部浸潤和組織壞死，在這一過程中，一些細胞因子起到重要的促進作用，如IL-1，IL-6，IL-8，TNF等可促進炎癥細胞的聚集，活化和炎癥介質(zhì)的釋放，可直接刺激發(fā)熱中樞引起全身發(fā)燒，加重炎癥。五、其它許多細胞因子除參與免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)效應功能外，還參與非免疫系統(tǒng)的一些功能。例如，IL-8具有促進新生血管形成的作用，M-CSF可降低血膽固醇。IL-1刺激破骨細胞，致骨細胞的生長等。第四節(jié) 細胞因

10、子的臨床意義一、細胞因子與疾病（一）細胞因子及其受體的缺陷 如人類免疫缺陷病毒（HIV）感染并破壞TH后，可導致TM細胞產(chǎn)生的各種細胞因子缺陷，免疫功能全面下降，從而表現(xiàn)出獲得性免疫缺陷綜合癥（AIDS）的一系列癥狀。（二）細胞因子表達過高在炎癥，自身免疫病，變態(tài)反應，休克等疾病時，某些細胞因子的表達量可成百上千倍地增加，而這些細胞因子均可促進炎癥過程，使病情加重，應用細胞因子的抑制劑有可能治療這類炎癥性細胞因子水平升高的疾病。（三）可溶性細胞因子受體水平升高細胞因子受體從細胞膜上脫落下來，存在于體液和血清中，使可溶性細胞因子受體水平升高。這類分子可能結(jié)合細胞因子，使其不再與膜表面受體結(jié)合，因

11、而封閉了細胞因子的功能。二、細胞因子與治療（cytokine therapy）目前利用基因工程技術(shù)生產(chǎn)重組細胞因子，作為生物應答調(diào)節(jié)劑（BRM）治療腫瘤，造血障礙，感染等已收到良好療效，成為新一代的藥物。（一）細胞因子補充和添加療法1 IFN：IFN-2主要用于治療病毒性感染和腫瘤。對病毒性肝炎，皰疹性角膜炎，帶狀皰疹，慢性宮頸炎等有較好療效。2 IL-2：目前多將IL-2與LAK/TIL合用治療實體腫瘤，對腎細胞瘤，黑色素瘤，非何杰金淋巴瘤，結(jié)腸直腸癌有較顯著的療效。3 TNF：局部應用，全身應用副作用嚴重。4 CSF：用于各種粒細胞低下患者，如化療后的輔助治療。（二）細胞因子阻斷和拮抗療法 其基本原理是抑制細胞因子的產(chǎn)生和阻斷細胞因子與其相應受體的結(jié)合及受體的信號傳導過程，使細胞因子的病理性作用難以發(fā)揮該療法適用于自身免疫疾病，移植排斥反應，感染性休克等的治療。三、細胞因子的檢測細胞因子檢測是判斷機體免疫功能的一個重要指標，在疾病的診斷，病程觀察，療效判斷及細胞因子治療監(jiān)測方面有重要意義。目前的檢測方法：（一）依賴性細胞株一些腫瘤細胞株必須依賴于細胞因子方能在體外增殖，因而可利用這些依賴細胞檢測相應的細胞因子。（二）功能檢測利用一些細胞因子的功能，建立相應的活性測定方法。（三）免疫測定利用抗原抗體反應的原理，制備出抗細胞因子的單克隆抗體或多克隆抗體，可進行免疫檢測