動脈粥樣硬化發(fā)生機(jī)制

1、動脈粥樣硬化的形成和心血管事件發(fā)生的機(jī)制 安徽理工大學(xué)附屬醫(yī)院李楓 動脈粥樣硬化是 一種古老的疾病，500年前埃及木乃伊的動脈中就已發(fā)現(xiàn)粥樣 硬化性病變。而人類認(rèn)識動脈 粥樣是一種疾病并對其發(fā)病機(jī)制進(jìn)行相關(guān)研究也有100余年的歷史。隨著社會的發(fā)展和生活 水平的提高，感染性疾病所導(dǎo)致的死亡不斷減少，而動脈粥樣硬化疾病導(dǎo)致的死亡迅速增 多，目前已成為全球人口死亡的 首位原因。血管不只是一個簡單的解剖學(xué)管道，而是有著復(fù)雜功能的器官。早在 100年 前，Virchow等就認(rèn)識到血管內(nèi)皮細(xì)胞參與了動脈粥樣硬化的發(fā)生,并認(rèn)為動脈粥樣硬化是一種增生性疾病，而Rokitanshy等學(xué)者認(rèn)為粥樣斑塊是血栓吸收和

2、修復(fù)的結(jié)果。 后來人們用髙脂飲食喂養(yǎng)動物誘發(fā)出動脈粥樣硬化，并認(rèn)識到膽固醇尤其是低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)參與了動脈粥樣硬化的形成。近來人們發(fā)現(xiàn)有諸多炎癥因子 參與其疾病過程，并認(rèn)為動脈粥樣硬化實(shí)質(zhì)上是一種慢性炎癥性疾病。對動脈粥樣硬化病 變認(rèn)識上的進(jìn)步可能帶來防治上的突破。動脈粥樣硬化是心肌梗死和腦梗死等心血管事件發(fā)病的共同基礎(chǔ)。其發(fā)病機(jī)制的研究上 有幾個重要學(xué)說，從不同層面反映了動脈粥樣硬化的發(fā)病基礎(chǔ)。1動脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制1.1 動脈粥樣硬化脂質(zhì)浸潤學(xué)說動脈粥樣硬化脂質(zhì)浸潤學(xué)說的提出是因?yàn)檠芯空呖吹桨邏K中的脂質(zhì)沉積，認(rèn)為 這是血液中脂質(zhì)水平增高而滲透到血管壁內(nèi)所致。其包含以下3個

3、過程： 動脈內(nèi)皮下脂質(zhì)顆粒的蓄積與修飾動脈粥樣硬化的起始步驟目前還存在爭議。動物實(shí)驗(yàn)顯示，給與富含膽固醇和飽和脂肪 酸的飲食，動脈內(nèi)皮下很快就會出現(xiàn)以LDL為主的脂質(zhì)顆粒的蓄積，這些脂質(zhì)顆粒與內(nèi)膜下蛋白多糖結(jié)合并有聚集的傾向，易發(fā)生脂質(zhì)顆粒蓄積的部位與隨后發(fā)生 動脈粥樣硬化的部位是一致的。許多因素可導(dǎo)致內(nèi)皮損傷而使其對脂質(zhì)顆粒的通透性增 加，可明顯加快LDL顆粒的沉積速度。而影響LDL顆粒沉積速度更重要的因素是血漿LDL 的濃度，濃度越高沉積速度越快，就越容易發(fā)生動脈粥樣硬化,而動物實(shí)驗(yàn)顯示如果LDL-Cv 80mg/mL則較難誘導(dǎo)動脈粥樣硬化的產(chǎn)生。動脈內(nèi)皮下LDL等脂質(zhì)顆粒的蓄積是動脈粥樣

4、 硬化發(fā)生的必備條件。過多沉積的LDL等脂質(zhì)顆粒需要依賴巨噬細(xì)胞的吞噬而清除，內(nèi)皮下 LDL首先需 要進(jìn)行化學(xué)修飾以區(qū)別于血液中正常運(yùn)行的 LDL方便巨噬細(xì)胞的識別。脂質(zhì)顆粒 與蛋白多糖的結(jié)合使其更容易被氧化或其它化學(xué)修飾，而 LDL的氧化修飾被認(rèn)為是 動脈粥樣硬化發(fā)生的重要步驟。早期內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的還原型輔酶II氧化酶(NADPH oxidases)等參與LDL的氧化，隨病變進(jìn)展遷移至內(nèi)膜下的巨噬細(xì)胞和平滑肌細(xì) 胞產(chǎn)生的脂質(zhì)加氧酶(LOs)、髓過氧化物酶(MPO)等也參與脂質(zhì)顆粒的氧化。 單核細(xì)胞的粘附與遷移正常的內(nèi)皮細(xì)胞有抑制血液細(xì)胞粘附的能力。但 LDL顆粒蓄積部位的內(nèi)皮細(xì)胞 卻需要吸引血

5、液中巨噬細(xì)胞遷移至病灶部位吞噬和清除沉積的LDLA病變部位的內(nèi)皮細(xì)胞等表達(dá)P選擇素等促使血液中的單核細(xì)胞貼近血管壁以跳躍和滾 動的形式行進(jìn)，隨后被內(nèi)皮細(xì)胞等表達(dá)的血管細(xì)胞粘附分子-1 (VCAM- 1 )和細(xì)胞間粘附分子(ICAM-1)等固定在病變部位的內(nèi)皮細(xì)胞上。固定在內(nèi)皮細(xì)胞的單核細(xì) 胞需要接受新的信號以便準(zhǔn)確遷移至病灶部位。研究顯示，內(nèi)皮細(xì)胞在氧化LDL等刺激因素的作用下可產(chǎn)生單核細(xì)胞趨化蛋白( MCP-1,而MCP-1能夠選擇性 吸引單核細(xì)胞穿越內(nèi)皮細(xì)胞間隙進(jìn)入內(nèi)皮下并游至病灶部位。干擾素誘導(dǎo)蛋白10 (IP-10)等則參與淋巴細(xì)胞向病灶部位的趨化和遷移。 泡沫細(xì)胞的形成遷移至內(nèi)皮下的

6、單核細(xì)胞隨后分化為巨噬細(xì)胞，修飾的LDL顆粒在該過程中起了重要作用。細(xì)胞表面的LDL受體是細(xì)胞攝取LDL-C的經(jīng)典途徑，但并不參與 泡沫細(xì)胞的 形成。先天缺乏LDL受體的個體仍然可以產(chǎn)生泡沫細(xì)胞。細(xì)胞表面LDL受體數(shù)量受細(xì)胞攝取膽固醇量的調(diào)節(jié)，如果細(xì)胞攝取了足以滿足其代謝需要的膽固醇，則LDL受體數(shù)量下調(diào)以減少甚至停止LDL的進(jìn)一步攝取。研究顯示，巨噬細(xì)胞表面的清道 夫受體介導(dǎo)脂質(zhì)的過度攝取和泡沫細(xì)胞的形成。巨噬細(xì)胞通過清道夫受體識別并吞噬修飾的LDL顆粒，該吞噬過程并不受所攝取膽固醇量的調(diào)節(jié)，可持續(xù)至大量脂質(zhì)蓄 積而形成泡沫細(xì)胞。其它受體包括CD36等亦可能參與氧化LDL顆粒的清除和泡沫細(xì)胞

7、的形成。病變部位的巨噬細(xì)胞集落刺激因子、白細(xì)胞介素3以及粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞增殖，以加快LDL顆粒的清除。巨噬細(xì)胞吞噬的膽固醇可通過HDL轉(zhuǎn)運(yùn)至內(nèi)皮外，使巨噬細(xì)胞能夠繼續(xù)吞噬脂質(zhì)顆 粒，并最終完成清除工作。HDL有抑制泡沫細(xì)胞形成的作用并阻止動脈粥樣硬 化的進(jìn)展。如 果LDL沉積過多超過HDL轉(zhuǎn)運(yùn)能力，則巨噬細(xì)胞吞噬的脂質(zhì)不斷增多最終必然形成泡沫細(xì) 胞直至死亡。大量的泡沫細(xì)胞沉積在動脈內(nèi)皮下臨床上可表現(xiàn)為動脈粥樣硬化的脂紋期。此時如果采取降低血 LDL-C濃度、改善內(nèi)皮功能等措施 減少LDL等脂質(zhì)顆粒在內(nèi)皮下的沉積，通過HDL對膽固醇的逆轉(zhuǎn)運(yùn)， 動脈粥樣硬化 病變可能消失，

8、反之LDL等脂質(zhì)顆粒的沉積超過機(jī)體清除能力則病變繼續(xù)進(jìn)展，大 量泡沫細(xì) 胞死亡形成脂池并最終發(fā)展成典型的粥樣斑塊。有關(guān)他汀類藥物臨床試驗(yàn)中低密度脂蛋白膽固醇 (LDL-C)水平與冠心病事件的 關(guān)系研究支持了脂質(zhì)浸潤學(xué)說。該研究采用他汀類藥物對高?；颊哌M(jìn)行一級和二 級預(yù)防，使得 發(fā)生冠心病事件的比率直線下降。說明血脂水平增高確實(shí)是冠心病發(fā)病的重要危險(xiǎn)因素，兩 者呈直線相關(guān)關(guān)系。ASTEROID 試驗(yàn)研究結(jié)果今年發(fā)表的ASTEROIDS驗(yàn)結(jié)果證明，將LDL-C水平降到100 mg/dl的目標(biāo) 水平以下，當(dāng)降至V 80 mg/dl時，采用血管內(nèi)超聲(IVUS)檢測發(fā)現(xiàn)，冠狀動脈斑 塊體積縮小， 并停

9、止生長；當(dāng)降至60 mg/dl時，斑塊體積縮小更顯著。LDL-C水平降得越低，斑塊縮小 得越明顯。由此提出，通過大劑量新型他汀如瑞舒伐他汀(rosuvastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)治療，可逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化，使斑塊消退,兩者呈直線相關(guān)關(guān)系。該研究隨訪24個月時,IVUS檢測顯示(圖1),管腔面積由6.16 mm2減小至U 5.96 mm2,斑塊面積由10.16 mm2減至5.81 mm2。這再次證明了脂質(zhì)浸潤 學(xué)說的正確，如果有很好的藥物治療，動脈粥樣硬化是可以治愈的。到目前為止，無論人類還是動物，血脂是惟一可以用來干預(yù)，造成動脈粥樣硬化 動物 模型，與臨床實(shí)踐有直接關(guān)

10、系的危險(xiǎn)因素。在諸多冠心病危險(xiǎn)因素中，血脂仍然是最重要的危險(xiǎn)因素。ATPH的JAMA述評膽固醇假說已不再是假說。膽固醇水平異?？蓪?dǎo)致較高的死亡率 和患病率，積極治療可挽救生命已毋庸質(zhì)疑。認(rèn)真處理有冠心病或有冠心病危險(xiǎn)成人的血脂 異常是心 血管病治療中必不可少的組成部分。(Lauer MS,et al.JAMA, 2001;285:19)脂質(zhì)浸潤學(xué)說雖然十分古老，但對于動脈硬化的發(fā)病和治療都有重要的 意義。圖1血管內(nèi)超聲檢測管腔面積和斑塊面積圖像ASTEROIDS驗(yàn)中瑞舒伐他汀治療后隨訪24個月時，血管內(nèi)超聲檢測顯示管腔面積由6.16 mm2減小至U 5.96 mm2,動脈粥樣硬化斑塊面積由10

11、.16 mm2減至5.81 mm2。1.2 損傷反應(yīng)學(xué)說損傷反應(yīng)學(xué)說針對的是斑塊的增生及平滑肌細(xì)胞表形的改變，提出的根據(jù)是發(fā)現(xiàn)了血 小板生長因子。動脈粥樣硬化早期病變主要涉及內(nèi)皮功能改變、內(nèi)皮下脂質(zhì)沉積以及單核細(xì)胞和淋巴細(xì) 胞的招募與聚集。粥樣硬化病變進(jìn)展至復(fù)雜斑塊則有平滑肌細(xì)胞的參與。一旦泡沫細(xì)胞大 死亡并形成脂池，則可導(dǎo)致炎癥性疾病的常見反映，對不能清除的病變進(jìn)行包裹以減少病變 對周圍正常組織的影響。這個工作主要由平滑肌細(xì)胞完 成。平滑肌細(xì)胞主要分布在動脈的中層，通過一層彈力板與內(nèi)膜隔開。平時也有少量平滑肌 細(xì)胞分布在內(nèi)膜，但粥樣硬化病變部位的平滑肌細(xì)胞主要是從中膜遷移而來。血小板衍生生長

12、因子（PDGF是引導(dǎo)平滑肌細(xì)胞遷移的主要趨化分子。從中膜遷移至 內(nèi)膜的平滑肌細(xì)胞聚集在由壞死的泡沫細(xì)胞組成的脂池周圍，由收縮型演變?yōu)楹铣尚?，在PDGF以及轉(zhuǎn)換生長因子（TGFB）等刺激下，產(chǎn)生構(gòu)成細(xì)胞外基 質(zhì)的 膠原纖維和彈力纖維組成纖維帽包繞脂池形成典型的粥樣硬化斑塊。1.3 內(nèi)皮功能學(xué)說由于近年發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮功能損害是動脈粥樣硬化發(fā)病的首要和最早環(huán)節(jié)，因此內(nèi)皮功能學(xué)說 已經(jīng)超越了損傷反應(yīng)學(xué)說?，F(xiàn)在知道，功能損害在解剖學(xué)損害之前很早就發(fā)生了。最早發(fā)生 于血管的是舒張功能受損，而這時內(nèi)皮細(xì)胞、血管管壁沒有任何 顯微鏡下可見的病變，惟一 的改變是一氧化氮（NO）釋放減少，過氧化物增多，氧離子增多，這些

13、都只是功能性損害的 表現(xiàn)。我們可以通過主動脈缺血后再灌注試驗(yàn)了解NO釋放減少的情況。近年研究證明，機(jī)體對于血管內(nèi)皮損傷的重要反應(yīng)機(jī)制是來自骨髓的內(nèi)皮祖細(xì) 胞修復(fù) 功能，如果修復(fù)充分，則產(chǎn)生所謂“再生性炎癥”，否則會發(fā)生“破壞性炎癥,加重內(nèi) 皮損傷和血管重構(gòu)。當(dāng)內(nèi)皮功能損害進(jìn)一步加重時，可致其通透性升高，低密度脂蛋白、 巨噬細(xì)胞滲透至管壁下，并釋放細(xì)胞因子，召喚白細(xì)胞滾動、粘附在管壁 內(nèi)皮細(xì)胞上，與P 選擇蛋白、細(xì)胞 黏附因子、血管內(nèi)皮基質(zhì)相互粘附，相互作用。粘 附于管壁內(nèi)皮細(xì)胞上的 白細(xì)胞（以單核細(xì)胞為主）逐漸通過內(nèi)皮細(xì)胞滲透進(jìn)入管壁 下，單核細(xì)胞在細(xì)胞因子的刺 激 下變成巨噬細(xì)胞，進(jìn)一步形成

14、泡沫細(xì)胞，促使細(xì)胞生 長因子釋放，介導(dǎo)淋巴細(xì)胞聚集在 損傷部位，而導(dǎo)致炎癥效應(yīng)，并共同促進(jìn)炎癥過程，促進(jìn)平滑肌增生，內(nèi)皮細(xì) 胞脫落，造成 內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)性損害。與此同時，機(jī)體啟動了內(nèi)皮修復(fù)機(jī)制。來自骨髓的內(nèi)皮祖細(xì)胞遷移至損傷部位 ， 變成內(nèi)皮細(xì)胞的前體細(xì)胞以填充脫落細(xì)胞的缺損。來自骨髓的多能干細(xì)胞可分化為成血管細(xì)胞，并進(jìn)一步分化成造血干細(xì)胞和成血管的內(nèi)皮祖細(xì)胞。在血管部位的內(nèi)皮祖細(xì) 胞可分化為動脈或靜脈的內(nèi)皮祖細(xì)胞，分別構(gòu)成動脈或靜脈的血管內(nèi)皮。來自骨髓的多能干細(xì)胞有兩部分，其一為功能較強(qiáng)者，可通過生長性炎癥，促使內(nèi)皮 祖細(xì)胞補(bǔ)充和完全修復(fù)破損的血管內(nèi)皮，以促進(jìn)體內(nèi)平衡、自身穩(wěn)定。另一部 分為功

15、能不好 的退化干細(xì)胞，如在老年冠心病患者中，內(nèi)皮祖細(xì)胞的數(shù)量減少且功 能狀態(tài)不好，修復(fù)能 力不強(qiáng)，可造成破壞性炎癥，使動脈壁老化，血管壁異常重構(gòu)。所以內(nèi)皮細(xì)胞能否在血管 壁發(fā)揮作用取決于干細(xì)胞的功能狀態(tài)。1.4 炎癥學(xué)說（針對破壞機(jī)制）炎癥學(xué)說越來越受到重視，他針對的是急性冠脈綜合征（ACS）時動脈粥樣硬化斑 塊如 何被破壞，即如何從穩(wěn)定的斑塊變成不穩(wěn)定的斑塊，直到斑塊破裂。PROVE IT-TIMI22 研究PROVE IT-TIMI22研究是比較8 mg/L洛伐他汀與4 mg/L普伐他汀降低低密度脂 蛋白膽 固醇（LDL-C）效果的臨床試驗(yàn)，獲得了陽性結(jié)果。其結(jié)果顯示,單純降脂或單 純抗炎

16、，都不能很 好地改善預(yù)后，只有當(dāng)LDL-C70 mg/dl,同時高敏C反應(yīng)蛋白（hsCRP）2 mg/L時，患者預(yù)后最好。如果LDL-0 70 mg/dl和CR2 mg/L,兩者均咼 時，預(yù)后最差。如果兩個指標(biāo)中有一 項(xiàng)未達(dá)標(biāo)，而另一項(xiàng)達(dá)標(biāo)時，其預(yù)后屬于中間狀 態(tài)。這提示，單純降低LDL-C還不能改變 預(yù)后，如果在改善血脂的同時，也能改善炎癥，預(yù)后才能最好。這證明動脈粥樣硬化的發(fā)病 不只是血脂的問題，還有炎癥因素在其中起重要作用。在AS發(fā)生和發(fā)展過程中可產(chǎn)生多種炎癥生物標(biāo)志物，在病變的不同時期, 這些標(biāo)志物可以起到很好的預(yù)警作用。炎癥生化標(biāo)志物ACS是一種多因素疾病，表現(xiàn)為炎癥反應(yīng)、斑塊破裂、

17、繼發(fā)性血栓形成、進(jìn) 行性機(jī)械 性梗阻以及血流動力學(xué)阻塞。越來越多的生物標(biāo)志物被用于識別具有高危 心血管事件的ACS 患者。炎癥生物標(biāo)志物有別于心肌壞死和血流動力學(xué)應(yīng)激標(biāo)志物，它提供的是ACS病理生理 學(xué)發(fā)展過程的信息，能夠定量評價心血管特異性炎癥，可為臨床預(yù)測動脈粥樣硬化及其并發(fā) 癥提供依據(jù)，因而其從眾多的生物標(biāo)志物中脫穎 而出,并備受關(guān)注。動脈粥樣硬化斑塊糜爛或 破裂的過程有多種炎癥機(jī)制參與，包括內(nèi)皮功能障礙、白細(xì)胞遷移、細(xì)胞外基質(zhì)降解和血小板活化。細(xì)胞因子和急性期反應(yīng)物中 調(diào)節(jié)白細(xì)胞活性的細(xì)胞因子，如白介素(IL)6、10、18,單核細(xì)胞趨化蛋白(MCP)1,腫 瘤壞死因子(TNF)a ,

18、 C反應(yīng)蛋白(CRP),血清淀粉樣蛋白A (SAA)等都 可能導(dǎo)致動脈粥樣硬 化斑塊的發(fā)生。 炎癥急性期反應(yīng)產(chǎn)物，如黏附分子中的可溶性細(xì)胞間黏附分子(sICAM)、可溶 性血 管細(xì)胞黏附分子(sVCAM)可溶性E選擇蛋白(sE selectin,E-S)能夠促進(jìn)單核 細(xì)胞粘附以及白 細(xì)胞滲入血管外間隙中，它們可提示內(nèi)皮細(xì)胞的活化程度。ACS時血管性假血友病因子 (von Willebrand,vWF)迅速增高也可能反映內(nèi)皮細(xì)胞的活化。 內(nèi)皮細(xì)胞激活和白細(xì)胞黏附標(biāo)志物，如髓過氧化物酶(MPO)分泌型磷脂酶A2 (SPLA2)、脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2(LpPLA2)的血漿水平可能反映動脈粥樣硬化斑塊

19、 內(nèi)的氧化 應(yīng)激程度。 氧化應(yīng)激標(biāo)志物,如血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、胎盤生長因子(PLGF)和肝細(xì)胞生長 因子(HGF)都是有力的血管生長因子，容易引起斑塊不穩(wěn)定。同時，動脈粥樣 硬化斑塊內(nèi)的 炎癥應(yīng)激亦可刺激血管生成，易導(dǎo)致斑塊內(nèi)出血和斑塊不穩(wěn)定。 金屬蛋白酶類，如基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)1 2x 9,妊娠相關(guān)血漿蛋白(PAPPA),斑塊 內(nèi)炎癥還會引起MMP活化，分解膠原和彈力纖維等纖維帽的細(xì)胞外基質(zhì)成分，降解纖維帽，從而使穩(wěn)定斑塊變得不穩(wěn)定。 血小板激活和聚集標(biāo)志物，如SCD40L可溶性P選擇蛋白(sP-selectin,P-S)水平升 高，加之不穩(wěn)定斑塊破裂和(或)糜爛可導(dǎo)致血栓形

20、成。在未出現(xiàn)明顯ACS之 前，血小板也會 被活化,進(jìn)而直接引起動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展。炎癥損傷機(jī)制LDL滲透入內(nèi)皮細(xì)胞并滯留，經(jīng)內(nèi)皮細(xì) 胞氧化修飾為氧化低密度脂蛋白(oxLDL)后，成為對機(jī)體有害的物質(zhì),并被單核細(xì)胞吞噬。吞噬了 oxLDL的單核細(xì)胞變?yōu)榫奘?細(xì)胞，并在內(nèi)毒素、熱休克蛋白等刺激下，分泌炎癥細(xì)胞因子、蛋白酶、過 氧陰離子等導(dǎo) 致炎癥反應(yīng)，造成對組織的炎癥損害。近年來，巨噬細(xì)胞在動脈粥樣硬 化斑塊形成和發(fā)展中 的作用引起 人們的重視。巨噬細(xì)胞是單核細(xì)胞粘附血管壁并 游離到內(nèi)皮細(xì)胞下，吞噬 oxLDL等后形成。炎癥細(xì)胞中除了單核細(xì)胞外，淋巴細(xì)胞也很重要。輔助性T淋巴細(xì)胞1型 (Th1

21、)可分泌有害的Th1細(xì)胞因子，引起炎癥反應(yīng)，促 進(jìn)動脈粥樣硬化斑塊的形成，對機(jī)體有 害。調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞可抑制Th1細(xì)胞因子的分泌,對機(jī)體有益。在炎癥反應(yīng)中抗原遞呈細(xì)胞 也有重要作用，其在oxLDL熱休克蛋白、細(xì)菌、炎癥反應(yīng)等刺激下，可對Th1和調(diào)節(jié)性T 淋巴細(xì)胞進(jìn)行調(diào)控。動 脈粥樣硬化斑塊可分泌干擾素a IL1和TNF,脂肪組織也可分泌IL1和TNF,它 們可促進(jìn)IL6的分泌。IL6是一種廣泛存在的細(xì)胞因子，對于白細(xì)胞和內(nèi)皮 細(xì)胞活化十分重 要，它可促進(jìn)肝臟急性期反應(yīng)物的產(chǎn)生，如CRR血清淀粉樣蛋白A。IL6在動脈粥樣硬化 斑塊的肩區(qū)表達(dá)，通過刺激MMRMCP-1和(TNF)a表達(dá)導(dǎo)致斑 塊不

22、穩(wěn)定。IL6水平升高還 能識別早期介入治療最可能降低死亡危險(xiǎn)的患者。這些結(jié)果提示,IL6水平升高有助于識別病 情較重的患者，積極的治療措施可能對這些患者更有益。炎癥因子、自身抗原、微生物等可刺激巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞分泌促凝血因子、蛋白酶，分解斑塊，造成斑塊破裂，血栓形成。1.5遺傳一環(huán)境相互作用學(xué)說(針對內(nèi)因和外因)遺傳一環(huán)境相互作用學(xué)說是近年來較受關(guān)注的學(xué)說。因?yàn)樵诖酥暗膶W(xué)說不是針對 疾病本身，就是強(qiáng)調(diào)控制環(huán)境因素。近年來由于遺傳學(xué)和分子生物學(xué)的發(fā)展，使人們注意到遺傳和壞境相互作用對發(fā)病的影響。研究顯示，AS是基因一基因相互作用、環(huán)境一環(huán)境相互作用以及基因一環(huán)境相互作用的結(jié)果。深入研究這些

23、相互作用，對于 AS的早期預(yù)警、早期預(yù)防、早期診斷和早期治療將起重要作用。動脈粥樣硬化的遺傳因素對小鼠實(shí)驗(yàn)研究有力提示，在動脈粥樣硬化中遺傳因素(即內(nèi)因)在血管壁水 平起作 用(Circulation 2000;101:5-6,75-81 )。動脈粥樣硬化涉及多種細(xì)胞和器官的各種不同生理過程，體內(nèi)約有100余種基因影響動脈粥樣硬化病變的形成。這些基因 受環(huán)境因素和其他基因的影響而發(fā)生改變。用雙胞胎研究模型可以揭示影響心臟病及其危險(xiǎn)因素的主要遺傳因子的影響力。目前已知的有明顯遺傳成分的危 險(xiǎn)因子及 其遺傳度(遺傳率)分別為：低密度脂 蛋白膽固醇(LDLC)和極低密度脂蛋白膽固醇(VLDL- C)

24、水平高(40%60%)高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平低(45%75%),甘油三酯水平高 (40%80%)高體質(zhì)指數(shù)(25%60%)高收縮壓(50%70%),高舒張壓(50%65%)脂蛋白水平 高(90%),同型半胱氨酸水平高(45%),2型糖尿病(40%80%)纖維蛋白原水平高 (20%-50%),CRPK平高(40%)。還有性別、年齡和家 族史等。2動脈粥樣硬化到組織缺血的發(fā)作局灶性斑塊的破裂和血栓形成是導(dǎo)致急性心血管事件的發(fā)生的核心。研究發(fā)現(xiàn)易損斑塊 最常見的病理學(xué)類型為：“發(fā)炎的”薄帽的纖維粥樣斑塊(thin- cap fibroatheroma, TCFA ), 約占60%八70

25、%另外30%八40%為蛋白多糖豐富的糜爛 斑塊。隨著動物實(shí) 驗(yàn)和臨床研究的 進(jìn)一步深入，易損斑塊的發(fā)生、發(fā)展的分子生 物學(xué)機(jī)制的研究方面已取得很大進(jìn)展。而炎癥 反應(yīng)是AS的核心因素。2.1 動脈粥樣斑塊纖維帽的變化粥樣斑塊處平滑肌細(xì)胞的數(shù)量和細(xì)胞外基質(zhì)膠原、彈力纖維的含量對維持纖維帽的穩(wěn)定 性非常重要。在一些生長因子的作用下平滑肌細(xì)胞可出現(xiàn)增殖并產(chǎn)生構(gòu)成動脈粥樣硬化斑 塊尤其纖維帽的細(xì)胞外基質(zhì)。而許多炎癥因子以及T淋巴細(xì)胞可誘導(dǎo)平滑肌細(xì)胞死亡，巨噬細(xì)胞等分泌的基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP等可分解膠原和彈力纖維等 基質(zhì)成分。平滑肌細(xì)胞增殖和死亡及基質(zhì)成分的合成與分解的動態(tài)過程影響著動脈粥樣斑塊 的發(fā)生

26、和發(fā)展。如果細(xì)胞死亡大于增殖，基質(zhì)的分解大于合成，纖 維帽脆性變大易于破裂。基質(zhì)的降解在動脈粥樣硬化發(fā)展過程中有著重要的作用。中層的平滑肌細(xì)胞要 遷移至粥 樣病變處需要穿越內(nèi)彈力板和致密的細(xì)胞外基質(zhì)，而基質(zhì)降解有利于平滑肌的遷移。隨著 動脈粥樣硬化病變的發(fā)展，血管首先出現(xiàn)外向型重塑(正向重 塑),主要表現(xiàn)為血管壁的增 厚和向外擴(kuò)大而管腔并不狹窄。這種血管的重塑依賴于粥樣斑塊基質(zhì)的降解和重構(gòu)。如果40%八粥樣斑塊繼續(xù)生長超過動脈橫截面積的 開始出現(xiàn)負(fù)向重塑，血管腔出現(xiàn)狹窄。2.2 斑塊內(nèi)的細(xì)胞凋亡研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞凋亡參與了 AS斑塊形成和發(fā)展過程，在斑塊中已檢測出促凋 亡基因 baxv Fas和p5

27、3等的表達(dá)產(chǎn)物。Kolodgie等利用poE-/-小鼠研究發(fā)現(xiàn) 細(xì)胞凋亡是猝死小鼠 破裂斑塊中突出的病理生理學(xué)特征。Zadelaar等在ApoE-/-鼠中轉(zhuǎn)染Fas配體，結(jié)果發(fā)現(xiàn)基因轉(zhuǎn)染組細(xì)胞凋亡率和斑塊破裂數(shù)明顯增加，斑塊纖維帽中 細(xì)胞凋亡數(shù)是為轉(zhuǎn)染組的3倍。本實(shí)驗(yàn)室通過轉(zhuǎn)染p53基因誘發(fā)斑塊 破裂,TUNEL檢測發(fā) 現(xiàn)破裂的斑塊中細(xì)胞凋亡數(shù)明顯增加，并且發(fā)現(xiàn)當(dāng)斑塊中侵入 較多的巨噬細(xì)胞時，VSMC凋 亡增加，分泌的膠原數(shù)量減少，從而導(dǎo)致纖維帽變薄，這可能與巨噬細(xì)胞分泌IL-K TNFa 等細(xì)胞因子促進(jìn)凋亡的發(fā)生有關(guān)。因此，不穩(wěn)定斑塊除了纖維帽較薄、有大量炎癥細(xì)胞浸潤 以及有較大脂核外，還有

28、一個特 征就是纖維帽平滑肌細(xì)胞數(shù)量較少。2.3 斑塊部位血管的再生進(jìn)展中的斑塊在成纖維細(xì)胞生長因子、血管內(nèi)皮生長因子以及胎盤生長因子等 的作用下 可出現(xiàn)較多新生血管。這些新生的微血管可為粥樣硬化斑塊生長和穩(wěn)定提供氧和營養(yǎng)成分，同時有利于單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞等進(jìn)出斑塊。但斑塊中的這些 微血管缺 少正?；|(zhì)的支撐以及發(fā)育不良，脆性較大且易于破裂出血。斑塊內(nèi)出血可導(dǎo)致紅細(xì)胞大量堆積，紅細(xì)胞膜中富含膽固醇，死亡后可大量釋出。斑塊中新出現(xiàn)的膽 固醇可再次激活炎癥反應(yīng)，吸引大量單核細(xì)胞浸潤，單核細(xì)胞在通過致密的纖維帽時可釋放大量蛋白分解酶破壞基質(zhì)成分以利向病灶遷移，但同時導(dǎo)致了纖維帽脆 性的增加和斑塊的不穩(wěn)

29、定。因此，斑塊內(nèi)新生血管破裂導(dǎo)致的內(nèi)出血可能是冠狀動脈粥樣硬化進(jìn)展及斑塊破裂的重要促進(jìn)因素。2.4 動脈管腔的狹窄及臨床并發(fā)癥動脈粥樣硬化是一種緩慢進(jìn)展性疾病，病程長達(dá)幾年甚至幾十年，其間大部分時間里 病人可能沒有臨床癥狀。粥樣硬化斑塊形成后動脈壁結(jié)構(gòu)重塑，管壁首先外向擴(kuò)張而管腔可以不出現(xiàn)狹窄，但如果斑塊進(jìn)展超過了一定程度則出現(xiàn)內(nèi)向生 長和管腔 的狹窄。粥樣斑塊的進(jìn)展擴(kuò)大雖然緩慢，但并不是一個連續(xù)的過程，而是呈跳躍性發(fā)展。一段靜止期之后，在某些因素的作用下可突然進(jìn)展擴(kuò)大，如此反 復(fù)。當(dāng)病 變進(jìn)展導(dǎo)致管腔狹窄超過管腔直徑60%則超過冠狀動脈代償擴(kuò)張的能力而出現(xiàn)缺血的癥 狀，臨床上常表現(xiàn)為穩(wěn)定勞累

30、型心絞痛。許多急性心肌梗死患者發(fā)病前并沒有穩(wěn)定型心絞痛病史而猝然發(fā)病，因?yàn)榧毙孕募」Ｋ?常常發(fā)生于輕中度狹窄而不是嚴(yán)重狹窄的斑塊。一項(xiàng)研究資料顯示，導(dǎo)致急性心肌梗死的斑 塊其破裂前狹窄程度大多數(shù)在50%以下，僅15%大于60%但是狹 窄程度輕并不等于說斑塊 體積小，導(dǎo)致心梗的斑塊體積可能很大，沒有導(dǎo)致嚴(yán)重狹窄是因?yàn)榘邏K部位動脈壁重塑呈外向型擴(kuò)張的結(jié)果。嚴(yán)重狹窄斑塊也可破裂導(dǎo)致急性心肌 梗死，事實(shí)上嚴(yán)重狹窄斑塊發(fā)生破裂的可能性并不低于較輕狹窄的病 變，但輕中度狹窄斑塊 的絕對數(shù)量遠(yuǎn)高于嚴(yán)重狹窄斑塊，因而在導(dǎo)致急性心肌梗死 的罪犯病變中輕中度狹窄斑塊占了絕大多數(shù)2.5動脈粥樣斑塊與血栓急性血栓形成

31、是急性冠脈綜合征的最主要病因，理解冠狀動脈血栓形成的機(jī)制有著重 要的意義。約三分之二的急性心肌梗死是由于斑塊纖維帽破裂誘導(dǎo)急性血栓形成所致。另有四分之一是由于斑塊表面糜爛誘導(dǎo)急性血栓形成所致。糖尿病 和女性患者似乎更容易出現(xiàn)斑塊的糜爛。此外，粥樣斑塊的鈣化結(jié)節(jié)侵蝕也可引起急性血栓形成。斑塊內(nèi)的膠原纖維是纖維帽抵御破裂保持其完整性的最主要物質(zhì)。因此膠原纖 維合成和胞合成分解的動態(tài)平衡影響著斑塊的易損性。一些因素可干擾平滑肌細(xì)膠原而影響纖維帽維持其完整性的能力。例如T淋巴細(xì)胞分泌的丫干擾素可抑制平滑 肌細(xì)胞 合成膠原，而TGF-B和PDGF等則能夠促進(jìn)平滑肌細(xì)胞對膠原的合成。另一方面，纖維帽 主要構(gòu)成成份膠原和彈力