抗菌藥物的合理應(yīng)用

1、細菌耐藥與抗感染藥物的合理應(yīng)用細菌耐藥與抗感染藥物的合理應(yīng)用 楊曉杰提綱提綱 細菌耐藥性細菌耐藥性 合理應(yīng)用抗菌藥物的基本原則合理應(yīng)用抗菌藥物的基本原則 抗菌藥物分級管理抗菌藥物分級管理細菌耐藥性細菌耐藥性 近年來，隨著抗菌藥物發(fā)展和廣泛應(yīng)用，細菌耐近年來，隨著抗菌藥物發(fā)展和廣泛應(yīng)用，細菌耐藥的現(xiàn)象日益嚴重，目前，細菌耐藥性已經(jīng)成為藥的現(xiàn)象日益嚴重，目前，細菌耐藥性已經(jīng)成為世界抗感染治療領(lǐng)域面臨的嚴峻問題，我們目前世界抗感染治療領(lǐng)域面臨的嚴峻問題，我們目前所處的困境是傳統(tǒng)傳染病尚未控制，新的感染性所處的困境是傳統(tǒng)傳染病尚未控制，新的感染性疾病和病原體不斷涌現(xiàn)，在抗感染藥品品種不斷疾病和病原體不

2、斷涌現(xiàn)，在抗感染藥品品種不斷增加的同時，多種微生物的耐藥現(xiàn)象也越來越嚴增加的同時，多種微生物的耐藥現(xiàn)象也越來越嚴重重定義定義 細菌耐藥性：又稱抗藥性，系指細菌對于抗菌藥細菌耐藥性：又稱抗藥性，系指細菌對于抗菌藥物作用的耐受性，耐藥性一旦產(chǎn)生，藥物的化療物作用的耐受性，耐藥性一旦產(chǎn)生，藥物的化療作用就明顯下降作用就明顯下降細菌耐藥性的產(chǎn)生及流行趨勢細菌耐藥性的產(chǎn)生及流行趨勢歷史和現(xiàn)實的歷史和現(xiàn)實的教訓(xùn)告訴我們：教訓(xùn)告訴我們：任何一種抗生任何一種抗生素一旦問世，素一旦問世，很快就會產(chǎn)生很快就會產(chǎn)生耐藥株，產(chǎn)生耐藥株，產(chǎn)生耐藥株的時間耐藥株的時間周期短則幾年，周期短則幾年，長則十幾年長則十幾年細菌產(chǎn)

3、生耐藥性的機制細菌產(chǎn)生耐藥性的機制 遺傳方式遺傳方式 固有耐藥：細菌對某些抗菌藥物天然不敏感，也稱天然耐藥性。固有耐藥：細菌對某些抗菌藥物天然不敏感，也稱天然耐藥性。如腸桿菌科細菌對大環(huán)內(nèi)酯類、克林霉素；鮑曼不動桿菌對氨芐如腸桿菌科細菌對大環(huán)內(nèi)酯類、克林霉素；鮑曼不動桿菌對氨芐西林、阿莫西林、一代頭孢菌素；嗜麥芽窄食單胞菌對亞胺培南西林、阿莫西林、一代頭孢菌素；嗜麥芽窄食單胞菌對亞胺培南天然耐藥天然耐藥 獲得性耐藥：正常情況下，敏感的細菌中，出現(xiàn)了對抗菌藥物有獲得性耐藥：正常情況下，敏感的細菌中，出現(xiàn)了對抗菌藥物有耐藥性的菌株。耐藥性的菌株。 其發(fā)生分為染色體突變、質(zhì)粒介導(dǎo)、轉(zhuǎn)座子介導(dǎo)其發(fā)生分

4、為染色體突變、質(zhì)粒介導(dǎo)、轉(zhuǎn)座子介導(dǎo) 生物化學方式生物化學方式產(chǎn)生滅活酶產(chǎn)生滅活酶或鈍化酶或鈍化酶抗生素靶抗生素靶位點改變位點改變細菌細胞膜細菌細胞膜通透性改變通透性改變膜泵外排膜泵外排生物被膜形生物被膜形成成- -內(nèi)酰胺內(nèi)酰胺酶類酶類氨基糖苷類氨基糖苷類藥物鈍化酶藥物鈍化酶氯霉素乙氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶酰轉(zhuǎn)移酶紅霉素類鈍紅霉素類鈍化酶化酶青霉素酶青霉素酶超廣譜超廣譜- -內(nèi)內(nèi)酰胺酶酰胺酶（ESBIsESBIs）頭孢菌素頭孢菌素酶（酶（AmpCAmpC）金屬金屬- -內(nèi)酰內(nèi)酰胺酶（胺酶（MBIsMBIs） ESBLsESBLs 可水解青霉素類、第一二代頭孢菌素、第三代頭孢菌可水解青霉素類、第一二代頭孢

5、菌素、第三代頭孢菌素及單環(huán)素及單環(huán)-內(nèi)酰胺類內(nèi)酰胺類 可被可被-內(nèi)酰胺酶抑制劑所抑制，對碳青霉烯類和頭霉內(nèi)酰胺酶抑制劑所抑制，對碳青霉烯類和頭霉素類較敏感素類較敏感 頭孢菌素酶（頭孢菌素酶（AmpCAmpC） 在抗生素（尤其是三代頭孢菌素）治療中誘導(dǎo)產(chǎn)生，在抗生素（尤其是三代頭孢菌素）治療中誘導(dǎo)產(chǎn)生，有可能篩選出持續(xù)高產(chǎn)有可能篩選出持續(xù)高產(chǎn)AmpCAmpC酶的突變株，突變株對第酶的突變株，突變株對第三代頭孢菌素、三代頭孢菌素、-內(nèi)酰胺酶內(nèi)酰胺酶/ /酶抑制劑耐藥酶抑制劑耐藥 第四代頭孢菌素、碳青霉烯類不受該酶的作用，碳青第四代頭孢菌素、碳青霉烯類不受該酶的作用，碳青霉烯是潛在的霉烯是潛在的Am

6、pCAmpC誘導(dǎo)劑誘導(dǎo)劑 金屬金屬-內(nèi)酰胺酶（內(nèi)酰胺酶（MBLsMBLs） 是目前所知最強的是目前所知最強的-內(nèi)酰胺酶內(nèi)酰胺酶 能水解青霉素、頭孢菌素及碳青霉烯類，能耐能水解青霉素、頭孢菌素及碳青霉烯類，能耐-內(nèi)酰內(nèi)酰胺酶抑制劑，但可被乙二胺四乙酸（胺酶抑制劑，但可被乙二胺四乙酸（EDTAEDTA）抑制）抑制臨床常見耐藥菌臨床常見耐藥菌 革蘭陽性菌革蘭陽性菌 耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSAMRSA）、耐青霉素肺炎）、耐青霉素肺炎球菌（球菌（PRSP)PRSP)、耐萬古霉素腸球菌（、耐萬古霉素腸球菌（VREVRE） 革蘭陰性桿菌革蘭陰性桿菌 產(chǎn)超廣譜產(chǎn)超廣譜- -內(nèi)

7、酰胺酶的肺炎克雷伯桿菌、大腸埃希菌內(nèi)酰胺酶的肺炎克雷伯桿菌、大腸埃希菌 具有多重耐藥的銅綠假單胞菌、不動桿菌和嗜麥芽窄具有多重耐藥的銅綠假單胞菌、不動桿菌和嗜麥芽窄食單胞菌食單胞菌 細菌耐藥率不斷增加的主要原因是抗菌藥物不合細菌耐藥率不斷增加的主要原因是抗菌藥物不合理濫用。細菌耐藥性的產(chǎn)生使患者不能得到有效理濫用。細菌耐藥性的產(chǎn)生使患者不能得到有效的治療，患病和發(fā)生流行病的時間延長，死亡的的治療，患病和發(fā)生流行病的時間延長，死亡的危險性增加，同時也導(dǎo)致抗感染治療費用急劇增危險性增加，同時也導(dǎo)致抗感染治療費用急劇增加加合理應(yīng)用抗菌藥物的基本原則合理應(yīng)用抗菌藥物的基本原則 抗菌藥物的應(yīng)用涉及各臨床

8、科室，臨床醫(yī)師使用抗菌藥物的應(yīng)用涉及各臨床科室，臨床醫(yī)師使用抗菌藥物要力求達到以下目標抗菌藥物要力求達到以下目標 消除病原微生物，有效控制感染，爭取最佳療效消除病原微生物，有效控制感染，爭取最佳療效 避免和減少抗菌藥物的不良反應(yīng)避免和減少抗菌藥物的不良反應(yīng) 避免發(fā)生菌群失調(diào)和耐藥菌株避免發(fā)生菌群失調(diào)和耐藥菌株 降低藥費，防止醫(yī)藥資源浪費降低藥費，防止醫(yī)藥資源浪費基本原則基本原則 診斷為感染性疾病者才有應(yīng)用抗菌藥物的指征診斷為感染性疾病者才有應(yīng)用抗菌藥物的指征 抗菌藥物只應(yīng)用于細菌、衣原體、支原體、立克次體、抗菌藥物只應(yīng)用于細菌、衣原體、支原體、立克次體、螺旋體、真菌及部分原蟲等所致的感染性疾病

9、，缺乏螺旋體、真菌及部分原蟲等所致的感染性疾病，缺乏細菌及上述病原微生物感染的證據(jù)，診斷不能成立者，細菌及上述病原微生物感染的證據(jù)，診斷不能成立者，病毒性感染者，無指征應(yīng)用抗菌藥物病毒性感染者，無指征應(yīng)用抗菌藥物2.2.盡早查明感染性疾病病原體，根據(jù)病原體種類及細菌藥物盡早查明感染性疾病病原體，根據(jù)病原體種類及細菌藥物敏感試驗結(jié)果選用抗菌藥物敏感試驗結(jié)果選用抗菌藥物 臨床疑為感染時首先要規(guī)范的采取適當標本檢測病原體，包括鏡臨床疑為感染時首先要規(guī)范的采取適當標本檢測病原體，包括鏡檢、培養(yǎng)、血清免疫學檢測等檢、培養(yǎng)、血清免疫學檢測等 由于病原學檢測結(jié)果不能很快得知，且相當一部分感染病人難以由于病原

10、學檢測結(jié)果不能很快得知，且相當一部分感染病人難以作出病原診斷，可依據(jù)臨床和流行病學資料提出疑似診斷，包括作出病原診斷，可依據(jù)臨床和流行病學資料提出疑似診斷，包括感染部位和評估可能病原體種類等，并立即開始感染部位和評估可能病原體種類等，并立即開始經(jīng)驗治療經(jīng)驗治療，以后，以后在獲得病原微生物和藥敏結(jié)果時再調(diào)整治療方案在獲得病原微生物和藥敏結(jié)果時再調(diào)整治療方案 選擇抗菌藥物治療細菌感染的理想順序選擇抗菌藥物治療細菌感染的理想順序 其中心環(huán)節(jié)是確定病原微生物和測定其對藥物的敏感性，其中心環(huán)節(jié)是確定病原微生物和測定其對藥物的敏感性，因為合理應(yīng)用抗菌藥物的關(guān)鍵是選擇針對性較強的抗菌因為合理應(yīng)用抗菌藥物的關(guān)

11、鍵是選擇針對性較強的抗菌藥物，這個環(huán)節(jié)是藥物，這個環(huán)節(jié)是不可缺少、不可替代、不可忽視不可缺少、不可替代、不可忽視的的分離并確定分離并確定病原微生物病原微生物測定病原微生測定病原微生物對常用藥物物對常用藥物的敏感性的敏感性選擇抗生素的品選擇抗生素的品種和決定用藥途種和決定用藥途徑、劑量、療程徑、劑量、療程療效判定，停療效判定，停藥或更改用藥藥或更改用藥3.嚴格控制預(yù)防性應(yīng)用抗感染藥物嚴格控制預(yù)防性應(yīng)用抗感染藥物 預(yù)防應(yīng)用抗菌藥物的指征遠較治療用藥者少，但目前預(yù)防應(yīng)用抗菌藥物的指征遠較治療用藥者少，但目前濫用抗菌藥物的現(xiàn)象十分普遍，這不僅造成極大的浪濫用抗菌藥物的現(xiàn)象十分普遍，這不僅造成極大的浪費

12、，而且產(chǎn)生了嚴重的臨床后果，由于抗菌藥物被過費，而且產(chǎn)生了嚴重的臨床后果，由于抗菌藥物被過度使用，細菌耐藥性與日俱增度使用，細菌耐藥性與日俱增 藥物的選擇及給藥方法藥物的選擇及給藥方法 預(yù)防術(shù)后切口感染，針對金葡菌選藥，如青霉素、頭預(yù)防術(shù)后切口感染，針對金葡菌選藥，如青霉素、頭孢唑啉孢唑啉 預(yù)防手術(shù)部位或全身性感染，需依據(jù)手術(shù)野污染或可預(yù)防手術(shù)部位或全身性感染，需依據(jù)手術(shù)野污染或可能的污染菌種類選用能的污染菌種類選用 盡量避免氟喹諾酮類藥物作為外科圍手術(shù)期預(yù)防用藥盡量避免氟喹諾酮類藥物作為外科圍手術(shù)期預(yù)防用藥4 4. .必須結(jié)合感染宿主方面情況制定個體化治療方案必須結(jié)合感染宿主方面情況制定個體

13、化治療方案 感染的發(fā)生和發(fā)展取決于宿主與病原體的相互作用過程。病人的感染的發(fā)生和發(fā)展取決于宿主與病原體的相互作用過程。病人的生理特點、基礎(chǔ)疾病、生活方式或行為等不僅在病原體種類和感生理特點、基礎(chǔ)疾病、生活方式或行為等不僅在病原體種類和感染部位表現(xiàn)出一定的傾向性，感染程度、臨床表現(xiàn)、病程長短和染部位表現(xiàn)出一定的傾向性，感染程度、臨床表現(xiàn)、病程長短和轉(zhuǎn)歸也隨之有所不同轉(zhuǎn)歸也隨之有所不同 考慮機體方面可影響抗菌藥物療效和產(chǎn)生不良反應(yīng)的各種因素，考慮機體方面可影響抗菌藥物療效和產(chǎn)生不良反應(yīng)的各種因素，從而選擇最恰當?shù)乃幬锖椭贫▊€體化治療方案從而選擇最恰當?shù)乃幬锖椭贫▊€體化治療方案腎功能減退感染患者抗菌

14、藥物的應(yīng)用腎功能減退感染患者抗菌藥物的應(yīng)用 肝功能減退感染患者抗菌藥物的應(yīng)用肝功能減退感染患者抗菌藥物的應(yīng)用新生兒應(yīng)用抗菌藥物后可能發(fā)生的不良反應(yīng)新生兒應(yīng)用抗菌藥物后可能發(fā)生的不良反應(yīng) 抗微生物藥在妊娠期應(yīng)用時的危險性分類抗微生物藥在妊娠期應(yīng)用時的危險性分類注：注： （1 1）妊娠期感染時用藥可參考表中分類，以及用藥后患者的受益程度及可能的風險，充分權(quán)衡后決定。）妊娠期感染時用藥可參考表中分類，以及用藥后患者的受益程度及可能的風險，充分權(quán)衡后決定。A A類：妊娠期患者可安全使用；類：妊娠期患者可安全使用；B B類：有明確指征時慎用；類：有明確指征時慎用；C C類：在確有應(yīng)用指征時，充分權(quán)衡利弊

15、決定是否選用；類：在確有應(yīng)用指征時，充分權(quán)衡利弊決定是否選用；D D類：類：避免應(yīng)用，但在確有應(yīng)用指征、且患者受益大于可能的風險時嚴密觀察下慎用；避免應(yīng)用，但在確有應(yīng)用指征、且患者受益大于可能的風險時嚴密觀察下慎用；X X類：禁用。類：禁用。（2 2） 妊娠期患者接受氨基糖苷類、萬古霉素、去甲萬古霉素、氯霉素、磺胺藥、氟胞嘧啶時必須進行血藥濃度監(jiān)測，妊娠期患者接受氨基糖苷類、萬古霉素、去甲萬古霉素、氯霉素、磺胺藥、氟胞嘧啶時必須進行血藥濃度監(jiān)測，據(jù)以調(diào)整給藥方案。據(jù)以調(diào)整給藥方案。5 5. .抗菌藥物的選擇和使用要結(jié)合各種藥物的藥效學和藥代動抗菌藥物的選擇和使用要結(jié)合各種藥物的藥效學和藥代動力

16、學力學 各種抗菌藥物的藥效學（抗菌譜、抗菌活性）和人體藥代動力學各種抗菌藥物的藥效學（抗菌譜、抗菌活性）和人體藥代動力學（吸收、分布、代謝與排泄，如半衰期、血藥濃度、組織濃度、（吸收、分布、代謝與排泄，如半衰期、血藥濃度、組織濃度、細胞內(nèi)濃度等）特點不同，即使按化學結(jié)構(gòu)是同一類別中的抗菌細胞內(nèi)濃度等）特點不同，即使按化學結(jié)構(gòu)是同一類別中的抗菌藥物也不例外，因此各有不同的臨床適應(yīng)證。臨床醫(yī)師應(yīng)合理選藥物也不例外，因此各有不同的臨床適應(yīng)證。臨床醫(yī)師應(yīng)合理選擇藥物品種，并聯(lián)系各種抗菌藥物的特點合理用藥擇藥物品種，并聯(lián)系各種抗菌藥物的特點合理用藥合理應(yīng)用合理應(yīng)用抗菌藥物抗菌藥物 案例一：對感染的病原體

17、不明確，選用對病原體案例一：對感染的病原體不明確，選用對病原體無效的抗菌藥物無效的抗菌藥物 患者，患者，5858歲，診斷為上呼吸道感染，給予氨曲南歲，診斷為上呼吸道感染，給予氨曲南2g,qd,2g,qd,連用連用1212天治療天治療 分析：上呼吸道感染主要以革蘭陽性球菌、流感嗜血分析：上呼吸道感染主要以革蘭陽性球菌、流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌為主，而氨曲南對需氧革蘭陽性球桿菌、卡他莫拉菌為主，而氨曲南對需氧革蘭陽性球菌及厭氧菌無抗菌活性菌及厭氧菌無抗菌活性 案例二：案例二： 給藥途徑不正確，致使藥效不佳給藥途徑不正確，致使藥效不佳 患者患者女，女，7777歲，因肺部感染、呼吸衰竭入院治療，長歲，

18、因肺部感染、呼吸衰竭入院治療，長期應(yīng)用抗菌藥致使出現(xiàn)偽膜性腸炎，臨床給予去甲萬期應(yīng)用抗菌藥致使出現(xiàn)偽膜性腸炎，臨床給予去甲萬古霉素古霉素 400mg bid 400mg bid靜脈滴注治療靜脈滴注治療 分析：分析：去甲萬古霉素治療偽膜性腸炎應(yīng)該口服給藥，去甲萬古霉素治療偽膜性腸炎應(yīng)該口服給藥，靜脈給藥在腸道內(nèi)達不到有效地殺菌濃度，不能達到靜脈給藥在腸道內(nèi)達不到有效地殺菌濃度，不能達到治療目的治療目的 案例案例三三：忽視抗菌藥潛在的不良反應(yīng)：忽視抗菌藥潛在的不良反應(yīng) 患者患者男，男，7676歲，因腦出血住院治療，住院期間出現(xiàn)了歲，因腦出血住院治療，住院期間出現(xiàn)了肺部感染，臨床給予肺部感染，臨床給

19、予亞胺培南亞胺培南 500mg q8h 500mg q8h 靜點治療靜點治療 分析：亞胺培南分析：亞胺培南的不良反應(yīng)中神經(jīng)毒性在老年人群中的不良反應(yīng)中神經(jīng)毒性在老年人群中發(fā)生率較高，患者為老年男性，又是腦部受損，如因發(fā)生率較高，患者為老年男性，又是腦部受損，如因病情需要用碳青霉烯類抗菌藥，此時應(yīng)選用美羅培南病情需要用碳青霉烯類抗菌藥，此時應(yīng)選用美羅培南較安全，而不應(yīng)該選用有潛在危險的較安全，而不應(yīng)該選用有潛在危險的亞胺培南亞胺培南 案例四：藥物的給藥劑量過大，不良反應(yīng)增加案例四：藥物的給藥劑量過大，不良反應(yīng)增加 患者女，患者女，7979歲，診斷為慢性膽囊炎，給予頭孢他啶歲，診斷為慢性膽囊炎，給予頭孢他啶2g,bid2g,bid 分析：老年人腎功能呈生理性減退，給藥劑量應(yīng)為正分析：老年人腎功能呈生理性減退，給藥劑量應(yīng)為正常給藥量的常給藥量的2/3-1/22/3-1/2，且頭孢他啶一日最高劑量不應(yīng)，且頭孢他啶一日最高劑量不應(yīng)超過超過3g3g 綜上所述綜上所述 合理使用抗感染藥物的關(guān)鍵是臨床醫(yī)師要掌握各系統(tǒng)感染性疾病合理使用抗感染藥物的關(guān)鍵是臨床醫(yī)師要掌握各系統(tǒng)感染性疾病的發(fā)生、發(fā)展規(guī)律，掌握國內(nèi)外、本地區(qū)、本單位細菌耐藥信息的發(fā)生、發(fā)展規(guī)律，掌握國內(nèi)外、本地區(qū)、本單位細菌耐藥信息，對各種不同感染疾