能量代謝與心肌缺血損傷與治療

1、能量代謝與心肌缺血血流減少缺氧氧化磷酸化高能磷酸化合物ATP不足心肌細(xì)胞損傷一、能量代謝與心肌缺血損傷 1.心肌組織形態(tài)和超微結(jié)構(gòu)變化 2.心肌缺血對代謝的影響 3.心肌缺血對心功能的改變 4.細(xì)胞內(nèi)外離子分布的變化二、能量代謝與心肌缺血治療 1.增加心肌葡萄糖供應(yīng)（GIK治療） 2.降低心肌脂肪酸的供應(yīng) 3.刺激葡萄糖的氧化 4.心肌脂肪酸氧化抑制劑 一、能量代謝與心肌缺血損傷 1.心肌組織形態(tài)和超微結(jié)構(gòu)變化可逆性損傷可逆性損傷不可逆性損傷不可逆性損傷 線粒體ATP，Na泵障礙，K和水丟失，嵴破裂，乳酸聚集，PH出現(xiàn)不定形的基質(zhì)顆粒、酸中毒、溶酶體膜不穩(wěn)定、被消化分解 肌膜肌膜下囊泡形成、突

2、出物，數(shù)量逐漸增多90min肌膜出現(xiàn)缺損，囊泡破裂，最終肌膜破裂 肌原纖維與核早期肌原纖維松弛，細(xì)胞核濃度染成團(tuán)塊狀，輕度邊移顯著松弛，呈波浪狀，大部分核嚴(yán)重腫脹，染色體嚴(yán)重趨邊 其他糖原顆粒，脂肪滴相對增加不可逆性損傷機制1.細(xì)胞膜破壞，膜磷脂降解加速，細(xì)胞內(nèi)鈣超載 2.氧自由基損傷 3.ATP和PCr減少2.心肌缺血對代謝的影響 心肌缺血時，糖酵解成為ATP生成的主要途徑。但是，大量實驗結(jié)果表明，發(fā)生心肌缺血時首先降低的不是ATP，而是PCr。 PCr是一種儲備能量。超過心肌儲備時，才表現(xiàn)出ATP下降，伴有ADP、AMP和Pi等升高。PCrATP30s開始下降無變化2-5min減少80%-

3、85%減少20%-40%20-40min消耗盡降至正常的20%氧化磷酸化減弱，高能磷酸鹽，尤其是PCr很快降低， ATP減少；三羧酸循環(huán)明顯減慢，細(xì)胞內(nèi)糖原分解和糖酵解增強；代謝產(chǎn)物增多， ADP及Pi蓄積，NADH、乙酰CoA、乙?？嵬〉龋?離子泵功能減退，使Na 、Ca 內(nèi)移，K 外流，導(dǎo)致肌纖維攣縮，細(xì)胞水腫及心律失常；H明顯增多，pH值降低，細(xì)胞內(nèi)酸中毒，導(dǎo)致溶酶體穩(wěn)定性下降，釋放蛋白水解酶，引起細(xì)胞溶解，最后致細(xì)胞死亡。3.心肌缺血對心功能的改變心肌血流中止或減少舒張功能降低，心室舒張末期壓力增高，順應(yīng)性減低心室收縮功能惡化局部心肌收縮停止 （阻塞后，梗死中心部位收縮力下降90%，

4、周邊下降40%。 當(dāng)左室梗死范圍在20%-25%，心衰便可發(fā)生；超過40%時， 血壓下降和心源性休克。）4.細(xì)胞內(nèi)外離子分布的變化心肌缺血時離子與代謝產(chǎn)物的改變（缺血心肌的生化改變，影響了細(xì)胞膜的通透性，使鈉泵活性喪失，細(xì)胞內(nèi)水鈉潴留，胞外高鉀，使心肌細(xì)胞動作電位改變，影響到心臟的沖動和傳導(dǎo)。）細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞外細(xì)胞外 PCr ATP pH 值 Na Ca K pH 值 乳酸、二氧化碳 三酰甘油水解產(chǎn)物 兒茶酚胺二、能量代謝與心肌缺血治療 心肌缺血后，循環(huán)脂肪酸迅速增加，并且抑制葡萄糖氧化代謝，導(dǎo)致?lián)p傷進(jìn)一步加劇。 目前，治療的手段以刺激糖代謝和（或） 抑制脂肪酸代謝為主。 1.增加心肌葡萄糖

5、供應(yīng)（GIK治療） 2.降低心肌脂肪酸的供應(yīng) 3.刺激葡萄糖的氧化 4.心肌脂肪酸氧化抑制劑 1.增加心肌葡萄糖供應(yīng)（GIK治療）葡萄糖 胰島素 鉀鹽（GIK）治療 方案：主要藥理作用在于增加心肌葡萄糖攝取。 Rackley研究表明，GIK使糖攝取增加了250%，胰島素可以促進(jìn)這一過程并增加糖原儲備，還可以抑制FFA的釋放，F(xiàn)FA水平可下降70%，心肌FFA攝取減少90%，從而在一定程度上調(diào)節(jié)了糖和脂肪酸的代謝。2.降低心肌脂肪酸的供應(yīng) 降低循環(huán)中FFA的目的在于減少心肌缺血狀態(tài)下高濃度FFA對葡萄糖氧化的抑制。 煙酸，不僅可以抑制FFA的釋放，而且可以明顯增加心肌葡萄糖攝取和氧化。 受體阻滯

6、劑，可有效抑制急性缺血時兒茶酚胺介導(dǎo)的FFA的釋放。3.刺激葡萄糖的氧化 心肌缺血期及缺血后增加葡萄糖氧化可以抑制局部組織酸中毒，有利于改善心功能。 二氯乙酸是PDH復(fù)合體的激動劑，它可以抑制PDH激酶的活性，防止四氫復(fù)合體因磷酸化而失活，從而使葡萄糖和乳酸氧化增加。 卡尼汀，刺激PDH，將過多的乙酰CoA轉(zhuǎn)運出線粒體，同時減少FFA的氧化。4.心肌脂肪酸氧化抑制劑脂肪酸氧化抑制劑根據(jù)其作用機制可分為兩類：-氧化抑制劑 和 CPT-1抑制劑 曲美他嗪（TMZ）是通過改善心肌能量代謝，但不具有擴張冠狀動脈作用。 TMZ可抑制線粒體脂酰卡尼汀氧化，并在一定程度上激活PDH，抑制FFA氧化并刺激葡萄糖氧化，從而明顯減輕缺血性酸中毒。 雷洛嗪，增加PDH活性，減少乳酸生產(chǎn)，增加葡萄糖氧化。CPT-1抑制劑 是線粒體攝取脂肪酸的關(guān)鍵酶， Etomoxir可減少心肌對FFA的攝取，增加葡萄糖和乳酸的氧化，將心肌細(xì)胞的能量代謝由脂肪酸代謝轉(zhuǎn)為葡萄糖代謝，具有抗缺血和改善心功能的作用。 改善心肌能量代