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1、能量代謝與心肌缺血血流減少缺氧氧化磷酸化高能磷酸化合物ATP不足心肌細(xì)胞損傷一、能量代謝與心肌缺血損傷 1.心肌組織形態(tài)和超微結(jié)構(gòu)變化 2.心肌缺血對代謝的影響 3.心肌缺血對心功能的改變 4.細(xì)胞內(nèi)外離子分布的變化二、能量代謝與心肌缺血治療 1.增加心肌葡萄糖供應(yīng)(GIK治療) 2.降低心肌脂肪酸的供應(yīng) 3.刺激葡萄糖的氧化 4.心肌脂肪酸氧化抑制劑 一、能量代謝與心肌缺血損傷 1.心肌組織形態(tài)和超微結(jié)構(gòu)變化可逆性損傷可逆性損傷不可逆性損傷不可逆性損傷 線粒體ATP,Na泵障礙,K和水丟失,嵴破裂,乳酸聚集,PH出現(xiàn)不定形的基質(zhì)顆粒、酸中毒、溶酶體膜不穩(wěn)定、被消化分解 肌膜肌膜下囊泡形成、突
2、出物,數(shù)量逐漸增多90min肌膜出現(xiàn)缺損,囊泡破裂,最終肌膜破裂 肌原纖維與核早期肌原纖維松弛,細(xì)胞核濃度染成團(tuán)塊狀,輕度邊移顯著松弛,呈波浪狀,大部分核嚴(yán)重腫脹,染色體嚴(yán)重趨邊 其他糖原顆粒,脂肪滴相對增加不可逆性損傷機制1.細(xì)胞膜破壞,膜磷脂降解加速,細(xì)胞內(nèi)鈣超載 2.氧自由基損傷 3.ATP和PCr減少2.心肌缺血對代謝的影響 心肌缺血時,糖酵解成為ATP生成的主要途徑。但是,大量實驗結(jié)果表明,發(fā)生心肌缺血時首先降低的不是ATP,而是PCr。 PCr是一種儲備能量。超過心肌儲備時,才表現(xiàn)出ATP下降,伴有ADP、AMP和Pi等升高。PCrATP30s開始下降無變化2-5min減少80%-
3、85%減少20%-40%20-40min消耗盡降至正常的20%氧化磷酸化減弱,高能磷酸鹽,尤其是PCr很快降低, ATP減少;三羧酸循環(huán)明顯減慢,細(xì)胞內(nèi)糖原分解和糖酵解增強;代謝產(chǎn)物增多, ADP及Pi蓄積,NADH、乙酰CoA、乙??嵬〉龋?離子泵功能減退,使Na 、Ca 內(nèi)移,K 外流,導(dǎo)致肌纖維攣縮,細(xì)胞水腫及心律失常;H明顯增多,pH值降低,細(xì)胞內(nèi)酸中毒,導(dǎo)致溶酶體穩(wěn)定性下降,釋放蛋白水解酶,引起細(xì)胞溶解,最后致細(xì)胞死亡。3.心肌缺血對心功能的改變心肌血流中止或減少舒張功能降低,心室舒張末期壓力增高,順應(yīng)性減低心室收縮功能惡化局部心肌收縮停止 (阻塞后,梗死中心部位收縮力下降90%,
4、周邊下降40%。 當(dāng)左室梗死范圍在20%-25%,心衰便可發(fā)生;超過40%時, 血壓下降和心源性休克。)4.細(xì)胞內(nèi)外離子分布的變化心肌缺血時離子與代謝產(chǎn)物的改變(缺血心肌的生化改變,影響了細(xì)胞膜的通透性,使鈉泵活性喪失,細(xì)胞內(nèi)水鈉潴留,胞外高鉀,使心肌細(xì)胞動作電位改變,影響到心臟的沖動和傳導(dǎo)。)細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞外細(xì)胞外 PCr ATP pH 值 Na Ca K pH 值 乳酸、二氧化碳 三酰甘油水解產(chǎn)物 兒茶酚胺二、能量代謝與心肌缺血治療 心肌缺血后,循環(huán)脂肪酸迅速增加,并且抑制葡萄糖氧化代謝,導(dǎo)致?lián)p傷進(jìn)一步加劇。 目前,治療的手段以刺激糖代謝和(或) 抑制脂肪酸代謝為主。 1.增加心肌葡萄糖
5、供應(yīng)(GIK治療) 2.降低心肌脂肪酸的供應(yīng) 3.刺激葡萄糖的氧化 4.心肌脂肪酸氧化抑制劑 1.增加心肌葡萄糖供應(yīng)(GIK治療)葡萄糖 胰島素 鉀鹽(GIK)治療 方案:主要藥理作用在于增加心肌葡萄糖攝取。 Rackley研究表明,GIK使糖攝取增加了250%,胰島素可以促進(jìn)這一過程并增加糖原儲備,還可以抑制FFA的釋放,F(xiàn)FA水平可下降70%,心肌FFA攝取減少90%,從而在一定程度上調(diào)節(jié)了糖和脂肪酸的代謝。2.降低心肌脂肪酸的供應(yīng) 降低循環(huán)中FFA的目的在于減少心肌缺血狀態(tài)下高濃度FFA對葡萄糖氧化的抑制。 煙酸,不僅可以抑制FFA的釋放,而且可以明顯增加心肌葡萄糖攝取和氧化。 受體阻滯
6、劑,可有效抑制急性缺血時兒茶酚胺介導(dǎo)的FFA的釋放。3.刺激葡萄糖的氧化 心肌缺血期及缺血后增加葡萄糖氧化可以抑制局部組織酸中毒,有利于改善心功能。 二氯乙酸是PDH復(fù)合體的激動劑,它可以抑制PDH激酶的活性,防止四氫復(fù)合體因磷酸化而失活,從而使葡萄糖和乳酸氧化增加。 卡尼汀,刺激PDH,將過多的乙酰CoA轉(zhuǎn)運出線粒體,同時減少FFA的氧化。4.心肌脂肪酸氧化抑制劑脂肪酸氧化抑制劑根據(jù)其作用機制可分為兩類:-氧化抑制劑 和 CPT-1抑制劑 曲美他嗪(TMZ)是通過改善心肌能量代謝,但不具有擴張冠狀動脈作用。 TMZ可抑制線粒體脂酰卡尼汀氧化,并在一定程度上激活PDH,抑制FFA氧化并刺激葡萄糖氧化,從而明顯減輕缺血性酸中毒。 雷洛嗪,增加PDH活性,減少乳酸生產(chǎn),增加葡萄糖氧化。CPT-1抑制劑 是線粒體攝取脂肪酸的關(guān)鍵酶, Etomoxir可減少心肌對FFA的攝取,增加葡萄糖和乳酸的氧化,將心肌細(xì)胞的能量代謝由脂肪酸代謝轉(zhuǎn)為葡萄糖代謝,具有抗缺血和改善心功能的作用。 改善心肌能量代
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