血小板減少癥的研究進(jìn)展

1、血小板減少癥的研究進(jìn)展楊樂(lè)（整理）血小板數(shù)棗減少是出血性疾病最常見(jiàn)的病因。單純血小板減少癥按病因分為血小板破壞 增加、血小板生成減少和血小板分布異常。血小板破壞增加免疫性血小板減少性紫瘢（itp）dic肝索誘發(fā)的血小板減少癥 其他藥物誘發(fā)的血小板減少癥slehiv-1相關(guān)的血小板減少癥ttp/hus英他常見(jiàn)的免疫缺陷癥輸血后紫瘢2b 型 vwd 血小板生成減少 血小板減少伴撓骨缺失綜合征（tar） 無(wú)巨核細(xì)胞性血小板減少癥 巨大血小板綜合征bernard-soulier 綜合征（bss）may-hegglin 畸形fechtner綜介征sebastian綜介征epstein綜合征montrea

2、l血小板綜合征 wiskott-aldrich 綜合征 血小板分布異常 脾功能亢進(jìn)癥kasabach-merritt 綜合征第一節(jié)特發(fā)性血小板減少性紫瘢（itp）itp又稱為免疫性血小板減少性紫瘢，被定義為血紅蛋白、白細(xì)胞計(jì)數(shù)及分類正常，且 不伴冇肝、脾、淋巴結(jié)腫大及其他原發(fā)病的血小板減少癥。itp發(fā)病機(jī)制涉及細(xì)胞免疫和體 液免疫功能異常。美國(guó)血液學(xué)會(huì)和英國(guó)血液學(xué)標(biāo)準(zhǔn)化委員會(huì)分別制訂了 itp診療指南，規(guī) 范了 itp的診斷和治療原則。一、發(fā)病機(jī)制1體液免疫因素抗血小板hp抗體是血小板被過(guò)早破壞的直接原因。該類h身抗體識(shí)別的 靶抗原幾乎涉及血小板膜表面所有分子?，F(xiàn)已證明在itp患者中存在抗血小

3、板糖蛋白（gp） ilb/iiia.【b/ix、ia/iia. iv和v等自身抗體。結(jié)合自身抗體的血小板不僅其自身功能受 影響，而且易被網(wǎng)織內(nèi)皮系統(tǒng)破壞。此外，現(xiàn)己發(fā)現(xiàn)多例存在抗gpvifcl身抗體的1tp患 者，抗體結(jié)合血小板膜表面gpvi,不僅介導(dǎo)血小板的破壞，還町引起血小板表面gpvl/fcr y鏈復(fù)合物降解，表現(xiàn)出血小板対膠原類誘導(dǎo)劑無(wú)聚集反應(yīng)。山此可見(jiàn)，itp患者臨床出血 表現(xiàn)的原因除血小板數(shù)量減少外，因自身抗體所致的獲得性血小板功能界常也是其主要原因 之一。一般而言，itp患者由于自身抗體介導(dǎo)的血小板破壞增加，骨髓血小板生成出現(xiàn)代償 性增加。但資料表明，近2/3 itp患者血小板生

4、成并非增加，而是正?；驕p少。這是由于自 身抗體與巨核細(xì)胞結(jié)合引起骨髓內(nèi)巨核細(xì)胞和血小板破壞，并t擾巨核細(xì)胞的分化成熟。 mcmillan等使用口身抗體陽(yáng)性的itp患者血漿，體外觀察其對(duì)巨核細(xì)胞生成的影響，結(jié)果 發(fā)現(xiàn)，2/3 itp患者血漿能明顯抑制巨核細(xì)胞生成（25%95%）,巨核細(xì)胞數(shù)量和成熟度均 受到抑制。chang等也證實(shí)自身抗體明顯抑制臍血來(lái)源巨核細(xì)胞牛長(zhǎng)。2 細(xì)胞免疫因素itp患者t細(xì)胞亞群及功能、hla系統(tǒng)、細(xì)胞因子、nk細(xì)胞等方面均發(fā)現(xiàn)異常。在 1tp患者外周血中存在針對(duì)gplib/iiia的自身反應(yīng)性cd4+t細(xì)胞。細(xì)胞因子界常則主要 表現(xiàn)為與thl細(xì)胞活化有關(guān)的細(xì)胞因子水平增

5、加，如il-2.ifn-yul-10等，以及sil2r、 m-csf水平增加，tgf-p水平降低等異常。olsson b等證實(shí)針對(duì)血小板的細(xì)胞毒t淋巴 細(xì)胞在itp發(fā)病中也起到主要作用。t、b細(xì)胞活化依賴共刺激分了途徑，忖前發(fā)現(xiàn)大部 分itp患者血漿可溶性cd40l水平明顯升高，而治療后回落。使用抗cd40l單克隆抗 體成功治療難治性itp也證明了共刺激分子途徑在itp發(fā)病中的作用。3 生物感染因素幽門(mén)螺桿菌（hp）感染與itp z間的聯(lián)系引起人們關(guān)注。根除hp感染的itp患者 血小板數(shù)明顯上升，大部分患者抗血小板口身抗體明顯減少或消失?？谇罢J(rèn)為hp感染致 血小板減少的機(jī)制與“分子模擬”有關(guān)。

6、盡管存在結(jié)果和反的報(bào)道，在臨床上對(duì)一些難治性 itp患者有必要檢測(cè)并根除hp感染。二、診斷itp診斷目前仍是一種臨床排除診斷。2003年英國(guó)血液學(xué)標(biāo)準(zhǔn)化委員會(huì)公布的itp診 療指南則強(qiáng)調(diào)，只要臨床表現(xiàn)符合，除血小板減少外無(wú)其他血細(xì)胞異常，血片檢查無(wú)界常, 且能夠排除其他原因引起的血小板減少者即可診斷，不過(guò)分依賴骨髓細(xì)胞學(xué)檢查及血小板自 身抗體的檢測(cè)。因此我們認(rèn)為，在臨床實(shí)踐中應(yīng)注意：認(rèn)真詢問(wèn)病史及全而體檢，尋找繼 發(fā)性因索。外周血涂片檢查應(yīng)作為常規(guī)項(xiàng)冃，能夠排除某些非免疫性血小板減少癥（如惡 性血液病、巨幼細(xì)胞性貧血、ttp等），發(fā)現(xiàn)一些少見(jiàn)的遺傳性血小板減少癥。常規(guī)骨髓 細(xì)胞學(xué)檢查尚有爭(zhēng)論，

7、但對(duì)年齡40歲、臨床表現(xiàn)不典型或伴有英他血細(xì)胞減少口不能解 釋原因者，對(duì)一線治療反應(yīng)茅或緩解后復(fù)發(fā)者，欲行脾臟切除患者應(yīng)進(jìn)行。血小板相關(guān)抗 體特異性差。血小板抗原單克隆抗體i司相測(cè)定法（maipa）雖敏感性略低（5（）%60%）, 但特異性高（90%）,對(duì)區(qū)分免疫性和非免疫性血小板減少癥冇價(jià)值。tpo測(cè)定和網(wǎng)織血小 板比例測(cè)定對(duì)區(qū)別血小板生成減少或破壞增加很有意義。三、治療itp治療目的是控制出血、減少血小板破壞。英國(guó)itp診療指南推薦對(duì)血小板計(jì)數(shù) 30xi09/l,無(wú)明顯癥狀或體征，且近期無(wú)手術(shù)的itp患者不需治療；血小板明顯降低或有 癥狀體征者可開(kāi)始一線治療。糖皮質(zhì)激素仍是首選治療，2/3

8、患者冇療效；口服糖皮質(zhì)激素4周仍無(wú)反應(yīng)者應(yīng)盡快 減量和停用，應(yīng)考慮脾臟切除。需迅速提升血小板者，選擇ivig,有效率達(dá)75%。脾臟切 除術(shù)可使2/3 itp患者血小板數(shù)維持在正常水平0 mcmillan等報(bào)道了 114例脾贓切除無(wú)效 患者長(zhǎng)期隨訪結(jié)果，中位隨訪時(shí)間100月，71.4%患者血小板計(jì)數(shù)可逐漸恢復(fù)至>30x 109/l,所需中位時(shí)間46月,并可維持10212月（中位60月）。對(duì)難治性itp患者, 指南推薦：對(duì)緊急患者選擇甲潑尼龍聯(lián)合環(huán)磷酰胺和（或）ivig,不緊急者可使用ivig、 長(zhǎng)春堿類、抗d血清（不適合于已切脾者）、達(dá)那【她、硫ii坐嚓吟、環(huán)也素等。此外，霉酚 酸酯（驍悉

9、）、抗cd52單抗campath 1h、抗cd20單抗等也取得良好效果。kuwana等 使用抗cd40l單抗10mg/kg,可明顯升高難治性itp患者血小板數(shù)，效果可持續(xù)6周; 同時(shí)也明顯抑制自身反應(yīng)性t、b細(xì)胞增殖，減少自身抗體的產(chǎn)生。需急診處理的重癥1tp患者，輸注隨機(jī)供者的血小板，所需量是常規(guī)劑量的23倍。 可同吋使用大劑量潑尼松龍和（或）大劑量ivig0對(duì)難以控制的出血可考慮使用重組因子 vllao第二節(jié)遺傳性血小板減少癥遺傳性血小板減少癥以往認(rèn)為是一種罕見(jiàn)的疾病，近來(lái)這類疾病的發(fā)現(xiàn)有不斷增加的趨 勢(shì)。該類疾病種類繁多，臨床表現(xiàn)有較人的異質(zhì)性，常被漏診或課診為一些常見(jiàn)的血小板減 少性疾

10、病，因而須提高對(duì)這類疾病的認(rèn)識(shí)。遺傳性血小板減少癥根據(jù)血小板形態(tài)分類，見(jiàn)表。遺傳性血小板減少癥分類小血小板（mpvv7fl ）：wiskott-aldrich 綜合征x-連鎖血小板減少征正常血小板（mpv7lid）：家族性血小板疾病/急性髓性口血病先天性無(wú)巨核細(xì)胞性血小板減少征無(wú)巨核細(xì)胞性血小板減少伴梯骨-尺骨骨性連接血小板減少伴梯骨缺失綜合征常染色體顯性血小板減少征大血小板（mpv>llfl ）：bernard-soulier 綜合征vclocardiofacial/digcorgc 綜介征2b型vwd/血小板型vwd良性地中海大血小板性血小板減少癥紅細(xì)胞增生不良性貧血伴血小板減少癥x

11、 連鎖血小板減少伴地屮海貧血paris-trousseau-jacobsen 綜合征myh-9 相關(guān)疾?。╩ay-haegglin 畸形，sebastian 綜合征，fechtner 綜合征，epstein 綜合征）灰色血小板綜合征montreal血小板綜合征大血小板性血小板減少伴血型糖蛋白a表達(dá)遺傳性血小板減少癥町根據(jù)表現(xiàn)特征與itp等常見(jiàn)血小板減少性疾病鑒別，見(jiàn)表。多 數(shù)遺傳性血小板減少癥者常伴有血小板形態(tài)改變，因而對(duì)初診的血小板減少患者均應(yīng)進(jìn)行外 周血片檢杳，尋找有無(wú)體積過(guò)小或巨人血小板，有無(wú)粒細(xì)胞包涵體或淚滴樣紅細(xì)胞。疑似病 例行骨髓細(xì)胞學(xué)檢查及血小板功能試驗(yàn)。有報(bào)道認(rèn)為聯(lián)合體外巨核細(xì)

12、胞半成試驗(yàn)、血漿tpo 和糖蛋白測(cè)定能夠有效鑒別遺傳性血小板減少癥。相關(guān)病史itp遺傳性血小板減少癥出血癥狀首發(fā)時(shí)間近期自幼、終身有無(wú)全身狀況變化明顯無(wú)冇無(wú)異常出血史（如輕微損傷后、術(shù)后、經(jīng)期、分娩時(shí)）無(wú)冇冇無(wú)出血或血小板減少家族史無(wú)冇既往血小板數(shù)冇無(wú)界常無(wú)冇常規(guī)治療是否冇效（如皮質(zhì)激索、ivig、抗-d、脾切除多冇效常無(wú)效血小板輸注療效較差有效一、bernard-soulier 綜合征（bss）bss是一種常染色體隱性遺傳性疾病，因gplbjgplbb或gpix基因缺陷所致, 引起血小板糖蛋白復(fù)合物gp i b/ix/v質(zhì)或量的異常。bss的基因缺陷包括框移、缺失和 點(diǎn)突變。表現(xiàn)為出血吋間延

13、長(zhǎng)、血小板減少、巨大血小板、血小板壽命縮短，其中巨人血小 板是其最突出表現(xiàn)。bss血小板黏附反應(yīng)受損， 對(duì)瑞斯托霉素誘導(dǎo)不聚集，加入正常血漿或vwf也不能糾正，對(duì)其他生理性聚集劑反應(yīng)正 常。bss純合子型患者出血癥狀較為嚴(yán)重，雜合子型可無(wú)出血表現(xiàn)。對(duì)外周血片檢查中發(fā) 現(xiàn)巨大血小板的疑似患者，應(yīng)進(jìn)行血小板聚集功能試驗(yàn)，并測(cè)定血小板gp i b/ix/v分子數(shù), 據(jù)此?？纱_立診斷。在鑒別診斷上，應(yīng)與其他伴有巨人血小板遺傳性血小板減少癥鑒別（表 22-2 ）0二、2b 型 vwdvwd是一種最常見(jiàn)的遺傳性出血性疾病。資料表明血漿vwf水平降低見(jiàn)于1% 2%正常人樣。2b型vwd為一特殊類型，截至20

14、04年6月己報(bào)道在2b型vwd '|' 發(fā)現(xiàn)52種vwf基因突變,均位于28號(hào)外顯子，多導(dǎo)致vwfal區(qū)氨基酸替 換（如r1306w, r1308c, v1316m, r1341q ）。這些改變使得vwf與血小板gp i b親 和力增加，導(dǎo)致vwf與血小板在血循壞中口發(fā)結(jié)合并發(fā)生血小板聚集，引起血小板減少、 產(chǎn)生巨大血小板，因而在臨床上需注意鑒別。2b型vwd診斷可根據(jù)ripa增加、 vwf:rcof降低、人分子vwf多聚體消失等確立。另外，因?yàn)檠“錱plb結(jié)構(gòu)異常引 起的血小板型vwd也可出現(xiàn)類似的改變。三、wiskott-aldrich 綜合征（was）was是性聯(lián)隱性遺

15、傳性疾病，主要表現(xiàn)為血小板減少（550） x109/l）.微小血小 板、濕疹以及免疫功能缺陷引起的反復(fù)感染。微小血小板是典型特征z，血小板體積3.55 fl。輕型患者無(wú)免疫缺陷稱為性聯(lián)血小板減少癥。was血小板致密顆粒減少，對(duì)adp、 腎上腺素、膠原誘聚反應(yīng)下降，t淋巴細(xì)胞功能減低。本病系was蛋白(wasp)界常所 致，wasp基因定位于xqll.22,有12個(gè)外顯子?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)多種wasp基因突變，如框 移、無(wú)義突變、人片斷缺失。wasp與細(xì)胞骨架構(gòu)成和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)密切相關(guān)。在診斷 上，如男性兒童出現(xiàn)血小板減少、微小血小板伴免疫缺陷，應(yīng)懷疑木病，淋巴細(xì)胞wasp含 量及wasp基因檢測(cè)可確診。治

16、療上使用ivig及廣譜抗生素，血小板輸注有效，干細(xì)胞 移植可治愈本病。四、myh-9相關(guān)血小板減少癥本類疾病為常染色體顯性遺傳性疾病，有4種類型(表20-2)o臨床特征為血小板減少(輕 中度)、巨大血小板、中性粒細(xì)胞包涵體、伴/不伴感音性耳聾等。本病系myh-9基因界常 所致。myh-9基因定位于22ql2-13,編碼非肌性肌球蛋白重鏈iia蛋白，后者是重要的 細(xì)胞骨架收縮蛋口。該基因突變引起巨核細(xì)胞出芽界簾，界常蛋白沉積丁細(xì)胞內(nèi)形成包涵體。 本病出血癥狀較輕，巨大血小板和中性粒細(xì)胞內(nèi)包涵體是診斷木病的重要線索，基因檢查可 確診，輸注血小板冇效。第三節(jié)血栓性血小板減少性紫瘢(ttp)ttp為罕

17、見(jiàn)的微血管血栓-出血綜合征，其臨床特征有發(fā)熱、血小板減少性紫瘢、微血 管性溶血性貧血、屮樞神經(jīng)系統(tǒng)異常和腎臟受累等，稱為五聯(lián)征，病情多數(shù)兇險(xiǎn)。ttp分 為原發(fā)性和繼發(fā)性ttp兩種，常見(jiàn)的繼發(fā)因素有造血t細(xì)胞移植，妊娠，藥物(ticlopidine> clopidogrek干擾素simvastatin等)，自身免疫病，嚴(yán)重感染和惡性腫瘤等?，F(xiàn)已證實(shí)ttp患者缺乏血錚性血友病因了裂解酶(vwf-cp),血漿中存在異常的vwf 大分子多聚體(ul-vwf), ul-vwf在剪切力條件下與血小板gp i b-ix-v及gplib-iiia 貝有更高的結(jié)合能力，介導(dǎo)血小板界常黏附與聚集。家族性tt

18、p患者因基因突變致vwf-cp 缺乏或活性降低，不能正常降解ul-vwf,聚積的ul-vwf促進(jìn)血小板的黏附與聚集，在 微血管內(nèi)形成血小板血栓，引起本病。獲得性ttp患者存在抗vwf-cp 口身抗體，中和 vwf-cp活性；或存在抗內(nèi)皮細(xì)胞cd36自身抗體，刺激內(nèi)皮細(xì)胞釋放過(guò)多的ulvwf。 微血栓形成不僅引起血小板消耗性減少，繼發(fā)出血；而且造成微血管腔狹窄，紅細(xì)胞受損， 發(fā)生微血管病性溶血性貧血，并造成所累及的組織器官損傷和功能障礙。ttp可發(fā)生于任何年齡，大多數(shù)在1550歲；女性多見(jiàn)。以皮膚黏膜出血為主，嚴(yán) 重者可發(fā)生顱內(nèi)出血。微血管病性溶血性貧血表現(xiàn)為黃疸，尿色深。神經(jīng)精神癥狀表現(xiàn)為意

19、識(shí)紊亂、頭痛、失語(yǔ)、驚厥、視力障礙、請(qǐng)妄及偏癱等，以一過(guò)性、反復(fù)性和多變性為特征。 腎臟損害時(shí)町出現(xiàn)蛋白尿、血尿、管型尿、尿素氮及肌酹升高，重者發(fā)生腎功能衰竭。發(fā)熱 多原因不明，熱型不一，體溫常達(dá)3840.5 °c。臨床上主要根據(jù)上述“五聯(lián)征”作出臨床診斷。如存在血小板減少伴原因不明的微血管 性溶血性貧血，應(yīng)高度懷疑本病。外周血涂片發(fā)現(xiàn)破碎紅細(xì)胞、vwf多聚體分析發(fā)現(xiàn) ul-vwf或根據(jù)膠原結(jié)合試驗(yàn)檢測(cè)vwf-cp活性水平冇助于診斷。burns等認(rèn)為，外周血 破碎紅細(xì)胞>1%,且不存在其他類型的血栓性微血管病(如dic),高度支持ttp診斷。 ttp鑒別診斷包括dic、evan

20、綜合征、惡性高血壓、sle、pnh、hellp、妊娠高血壓綜 合征、先兆了癇等。由于ttp病情兇險(xiǎn)，診斷明確或高度懷疑木病時(shí)應(yīng)盡快開(kāi)始治療。血 漿置換療法及輸注新鮮血漿仍是口前最有效的方法，對(duì)60%90%病例有效。血漿置換量 每天23lc2030ml/kg),嚴(yán)重者可增加至4080 ml/kgo反應(yīng)不佳者加用免疫抑制劑， 如：長(zhǎng)春新堿每周12 mgx46周；或潑尼松1 mg/kg,酌情增減?？寡“錱piib/illa單抗可阻斷血小板聚集，抗cd20抗體、免疫球蛋白、切脾對(duì)難治復(fù)發(fā)的或存在自身 抗體的ttp有效?！驹\斷】1. 臨床表現(xiàn)和分型 典型的ttp患者在臨床上出現(xiàn)五聯(lián)征（血小板減少性出血

21、、血管內(nèi)溶血 性貧血、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、腎功能損害、發(fā)熱），但由于ttp臨床表現(xiàn)多樣，五聯(lián)征并菲診斷的必要 條件。目前趨向擁有血小板減少和微血管病性溶血2個(gè)癥狀，并無(wú)其他病因?qū)W解釋的怙:況下，即可確立 ttp診斷。ttp常用的分型方法有以下兒種：根據(jù)有無(wú)明確的發(fā)病原因分為原發(fā)和繼發(fā)兩種；根 據(jù)有無(wú)遺傳背景分為遺傳性（家族性）ttp和獲得性ttp；也口j根據(jù)起病急緩和病程分急性和慢性ttpottp常見(jiàn)的繼發(fā)因素有造血t細(xì)胞移植、妊娠、藥物、自身免疫病、嚴(yán)重的感染和惡性腫 瘤等。2. 實(shí)驗(yàn)室檢杳（1）血象：不同程度的貧血，網(wǎng)紅增高，可見(jiàn)破碎紅細(xì)胞（大于2%）、球形紅細(xì)胞等溶血性 貧血的表現(xiàn)；血小板不同程