腦梗死治療中的微循環(huán)修復(fù)

1、腦梗死治療中的微循環(huán)修復(fù)2013-02-20 08:57 來(lái)源：國(guó)際腦血管病雜志 作者：黃 如訓(xùn) 編輯： 雨聲     在腦部病變尤其是腦血管病的發(fā)生中，腦循環(huán)改變起著重要作用。因此，為盡快恢復(fù)腦細(xì)胞功能，應(yīng)更加重視微循環(huán)水平上的治療。腦微循環(huán)是指外徑在300 m（內(nèi)徑100 m）以內(nèi)的血管系統(tǒng)，即毛細(xì)血管和與其連接的微動(dòng)脈和微靜脈。腦微循環(huán)的主要結(jié)構(gòu)和功能基礎(chǔ)是血腦屏障（blood-brain barrier，BBB），由血管內(nèi)皮細(xì)胞及其緊密連接、基底膜、星形膠質(zhì)細(xì)胞終足組成。BBB在生理狀態(tài)下為腦組織提供營(yíng)養(yǎng)，而在腦梗死損傷機(jī)制中又起著重要作用。腦梗死時(shí)，首先

2、發(fā)生微循環(huán)障礙，然后啟動(dòng)缺血級(jí)聯(lián)反應(yīng)，最后引起神經(jīng)元損傷。因此，關(guān)注腦梗死后微循環(huán)的改變顯得尤為必要，微循環(huán)修復(fù)也成為缺血性卒中最重要的治療手段之一。1 腦梗死時(shí)的微循環(huán)變化腦梗死后，首先發(fā)生微循環(huán)水平上的缺血，并啟動(dòng)多種損傷機(jī)制，相互影響形成惡性循環(huán)，共同促進(jìn)缺血級(jí)聯(lián)反應(yīng)，最終導(dǎo)致神經(jīng)元損傷。1.1 微循環(huán)超微結(jié)構(gòu)改變腦梗死后不同時(shí)間的電鏡觀察顯示，微循環(huán)超微結(jié)構(gòu)可發(fā)生一系列動(dòng)態(tài)改變。缺血缺氧引起血管內(nèi)皮細(xì)胞通透性增加、代謝改變、毒性物質(zhì)產(chǎn)生，使緊密連接松弛、破壞，而炎癥反應(yīng)也可增加內(nèi)皮細(xì)胞通透性。腦微血管基底膜的型膠原、層連蛋白和纖維連接蛋白含量顯著減少，提示基底膜受到破壞。內(nèi)皮細(xì)胞和局部

3、腦組織產(chǎn)生的乳酸、花生四烯酸、谷氨酸、Ca2+內(nèi)流等均可造成星形膠質(zhì)細(xì)胞腫脹；膠質(zhì)細(xì)胞中膠質(zhì)纖維酸性蛋白表達(dá)上調(diào)也可造成星形膠質(zhì)細(xì)胞腫脹（圖1）。圖1 腦梗死后血腦屏障的破壞A：正常的腦微循環(huán)，內(nèi)皮細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞通過(guò)基底膜緊密相連，血腦屏障完整；B：梗死后內(nèi)皮細(xì)胞通透性增加；C：毛細(xì)血管后微靜脈的內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)白細(xì)胞黏附受體，白細(xì)胞黏附引起內(nèi)皮細(xì)胞通透性增加；D：基底膜崩解，血液成分外漏1.2 微小血栓形成血小板在-血小板球蛋白、二磷酸腺苷、血小板活化因子等作用下被活化而相互聚集；同時(shí)產(chǎn)生大量凝血酶，并在活化的血小板的誘導(dǎo)下促使纖維蛋白原形成纖維蛋白并沉積。在血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌的纖溶酶原激活物

4、抑制劑-1的作用下，血液中的紅細(xì)胞、白細(xì)胞、血小板和纖維蛋白一起沉積，從而形成微血栓，阻塞微血管（圖2）。圖2 缺血性卒中后微血管內(nèi)有形成分沉積和微血栓形成1.3 炎癥反應(yīng)缺血后30 min出現(xiàn)中性粒細(xì)胞集聚，約12 h達(dá)高峰，24 h后浸潤(rùn)腦實(shí)質(zhì)。血管閉塞后，內(nèi)皮細(xì)胞可產(chǎn)生腫瘤壞死因子-、白細(xì)胞介素-1等炎性細(xì)胞因子，促使白細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)大量黏附分子，導(dǎo)致白細(xì)胞黏附和聚集。1.4 腦水腫缺血使神經(jīng)元和各種膠質(zhì)細(xì)胞胞膜上的能量依賴型離子交換泵功能喪失，Na+內(nèi)流而K+外流，水分子隨Na+流入細(xì)胞內(nèi)，從而造成神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞腫脹，形成早期細(xì)胞毒性腦水腫；隨后，由于BBB的破壞和通透性增加，血

5、漿蛋白滲出至微血管外，引起液體聚積而產(chǎn)生血管源性腦水腫。1.5 繼發(fā)性出血BBB破壞使血細(xì)胞外漏到組織內(nèi)，形成出血性梗死。隨著缺血時(shí)間的延長(zhǎng)，腦血管自動(dòng)調(diào)節(jié)功能喪失，動(dòng)脈血壓直接到達(dá)微循環(huán)，導(dǎo)致微血管破裂，形成實(shí)質(zhì)性血腫。1.6 側(cè)支循環(huán)障礙腦微循環(huán)存在許多側(cè)支交通，不僅梗死灶周?chē)?，甚至?duì)側(cè)大腦半球也可發(fā)生微循環(huán)障礙。腦梗死后，腦血管自動(dòng)調(diào)節(jié)功能障礙，水腫壓迫周?chē)X組織和血管，進(jìn)一步加重梗死灶周?chē)鷤?cè)支循環(huán)和微循環(huán)障礙。腦微循環(huán)結(jié)構(gòu)的改變使其供應(yīng)營(yíng)養(yǎng)和作為屏障的功能喪失，神經(jīng)細(xì)胞在缺血缺氧情況下產(chǎn)生興奮性氨基酸、自由基和Ca2+超載，啟動(dòng)神經(jīng)元損傷；同時(shí)，神經(jīng)細(xì)胞直接暴露于血液成分也可造成直接損

6、傷。2 微循環(huán)修復(fù)在腦梗死后，應(yīng)重視微循環(huán)的保護(hù)，否則缺血級(jí)聯(lián)反應(yīng)會(huì)進(jìn)一步發(fā)展，最終造成不可逆性損傷。只有微循環(huán)結(jié)構(gòu)和功能維持或恢復(fù)正常，才能保證腦細(xì)胞所需的物質(zhì)和能量供應(yīng)，維持營(yíng)養(yǎng)代謝活動(dòng)。缺血半暗帶是治療的核心靶點(diǎn)，血管再通恢復(fù)血流、改善側(cè)支循環(huán)并維持合適的血流灌注是微循環(huán)恢復(fù)正常的關(guān)鍵。2.1 清除管腔內(nèi)沉積物其主要目的是阻止微小血栓形成和去除血管內(nèi)微血栓，促進(jìn)血流灌注修復(fù)。2.1.1 溶栓治療溶栓治療旨在溶解已形成的微小血栓，在出現(xiàn)不可逆性損害之前實(shí)現(xiàn)再灌注，從而阻斷缺血級(jí)聯(lián)反應(yīng)的發(fā)展，是目前拯救微循環(huán)障礙的最有效方法。溶栓藥可直接激活纖溶酶原形成纖溶酶，從而溶解血栓中的纖維蛋白。2.

7、1.2 抗凝治療抗凝治療可阻止微小血栓的進(jìn)一步發(fā)展。肝素類(lèi)物質(zhì)主要通過(guò)抑制凝血酶而阻止微小血栓的發(fā)展。直接凝血酶抑制藥，如水蛭素和阿加曲班，則可與已形成的血栓的凝血酶結(jié)合使之失活，除能阻止微小血栓發(fā)展外，還可起到破壞微血栓的作用，目前已開(kāi)始應(yīng)用于臨床。2.1.3 降纖治療降纖藥能裂解纖維蛋白原分子上的纖維蛋白肽，生成纖維蛋白單體，自身交聯(lián)形成纖維蛋白多聚體，這種多聚體很容易被內(nèi)源性纖溶系統(tǒng)破壞，進(jìn)而被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)清除。纖維蛋白原水平降低可降低血栓形成風(fēng)險(xiǎn)，并使血液黏滯度降低，從而加快血流速度，增加缺血區(qū)灌注，改善微循環(huán)。2.1.4 抗血小板治療抗血小板藥通過(guò)不同途徑抑制血小板活性和聚集，減少血

8、小板與血管壁的黏附。然而，抗血小板藥對(duì)微循環(huán)內(nèi)已形成的微血栓作用微弱，僅能阻止微血栓擴(kuò)大和預(yù)防新的微血栓形成，因此主要用于卒中預(yù)防。2.2 修復(fù)血管壁缺血引致以血管內(nèi)皮細(xì)胞為核心的血管壁病變，而在細(xì)胞水平上，線粒體損害是缺血性損傷級(jí)聯(lián)反應(yīng)的源頭。因此，修復(fù)血管壁和線粒體對(duì)于維持腦微循環(huán)具有重要意義。除改善血氧供給外，人們一直在不斷尋找治療藥物。近年來(lái)的實(shí)驗(yàn)研究表明，丁苯酞能修復(fù)受損血管壁以及血管內(nèi)皮細(xì)胞的線粒體（圖3）。圖3 丁苯酞對(duì)腦微循環(huán)形態(tài)學(xué)改變的影響對(duì)照組微血管形態(tài)結(jié)構(gòu)受損最重，血管明顯狹窄、變細(xì)，管腔內(nèi)沉淀物較多（A），微血栓較常見(jiàn)（B）；血管內(nèi)皮細(xì)胞受損嚴(yán)重，出現(xiàn)腫脹、皺褶、重疊、破碎突向管腔，細(xì)胞間緊密連接受損；基底膜出現(xiàn)斷裂、扭曲等（C）。而丁苯酞組微血管結(jié)構(gòu)基本完整，管腔內(nèi)僅見(jiàn)少量紅細(xì)胞（D）2.3 促進(jìn)血管發(fā)生腦梗死后，缺血性損傷啟動(dòng)內(nèi)源性血管發(fā)生。我們的系列實(shí)驗(yàn)研究顯示，丁苯酞能促進(jìn)梗死區(qū)血管增多，免疫標(biāo)記顯示為新生血管。2.4 其他改善微循環(huán)可使藥物最大限度地抵達(dá)缺血區(qū)，有可能對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞或BBB發(fā)揮作用，但經(jīng)過(guò)深入研究且確實(shí)有效的方法卻甚少。雖然抗炎治療在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中獲得了一定的成功，但臨床試驗(yàn)的療效尚不確定。有學(xué)者認(rèn)為，自由基清除劑、神經(jīng)生長(zhǎng)因子、內(nèi)皮源性舒張因子等