180529關(guān)于《古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑簡化注冊審批管理規(guī)定》的起草說明

1、關(guān)于古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑簡化注冊審批管理規(guī)定的起草說明為貫徹落實中華人民共和國中醫(yī)藥法（以下簡稱中醫(yī)藥法 ） 國務(wù)院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見（ 國發(fā) 2015 44 號） ，原食品藥品監(jiān)管總局組織起草了古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑注冊簡化審批管理規(guī)定（以下簡稱規(guī)定 ） 。現(xiàn)將起草情況說明如下：一、起草背景2008 年實施的中藥注冊管理補充規(guī)定首次明確了來源于古代經(jīng)典名方的中藥復(fù)方（以下簡稱經(jīng)典名方）制劑的注冊管理要求。國發(fā)2015 44號文件進一步明確“簡化來源于古代經(jīng)典名方的復(fù)方制劑的審批”。 中華人民共和國中醫(yī)藥法第三十條規(guī)定：“生產(chǎn)符合國家規(guī)定條件的來源于古代經(jīng)典名方的中藥

2、復(fù)方制劑，在申請藥品批準文號時，可以僅提供非臨床安全性研究資料。 具體管理辦法由國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門會同中醫(yī)藥主管部門制定?！睋?jù)此，原食品藥品監(jiān)管總局承擔(dān)經(jīng)典名方制劑有關(guān)注冊文件的起草工作。1二、起草經(jīng)過國發(fā) 2015 44 號文件印發(fā)后，原食品藥品監(jiān)管總局加強了與國家中醫(yī)藥管理局的溝通，以共同加快經(jīng)典名方制劑相關(guān)文件的起草。2017 年 5 月，成立起草工作組，明確起草的思路和分工。 2017 年 10 月 9 日至 10 月 31 日，上網(wǎng)公開征求意見。隨后，根據(jù)收集到的反饋意見對規(guī)定征求意見稿進行了修改、完善。 2018 年 4 月，國家藥品監(jiān)督管理局召開局長專題會審議了規(guī)定，予以原則

3、通過。會后，對規(guī)定進行修改完善，并組織召開定稿會，完善了有關(guān)文字。2018 年 5 月，國家藥品監(jiān)督管理局會商國家中醫(yī)藥管理局，再次完善了規(guī)定。三、主要內(nèi)容和說明規(guī)定共22 條，內(nèi)容依次涉及經(jīng)典名方目錄、簡化審批的條件、申請人資質(zhì)、物質(zhì)基準的申報與發(fā)布、經(jīng)典名方制劑的注冊程序及管理要求、各相關(guān)方責(zé)任等。重點內(nèi)容說明如下：（一）關(guān)于經(jīng)典名方物質(zhì)基準經(jīng)典名方在我國有著悠久、豐富的人用歷史，但由于其藥材不穩(wěn)定及成份復(fù)雜，其質(zhì)量的批間一致性易受到影響，不利于療效的穩(wěn)健發(fā)揮。為此，在借鑒日本漢方藥管理經(jīng)驗的基礎(chǔ)上，引入了物質(zhì)基準的管理要求，以其作為質(zhì)量控制的基準。但是， 在文字表述上是否沿用“標準湯劑”

4、的叫法，專家提出了不同意見。有的專家認為中藥起源于我國，不能照搬日本的表述語匯。又有 2 專家建議使用“標準制劑”“ 原方制劑”的表述，但由于“制劑 ”系成藥概念，易引起誤解，因此未予采用。綜合多方因素，最終在征求意見稿中采用“標準煎液”的表述。然而，“標準煎液”的表述仍存異議， 一些同志認為不能完全反映散劑、膏劑等臨床用藥方式。無論日本漢方藥的“標準湯劑”還是征求意見稿中的 “標準煎液”均意在為制劑提供“物質(zhì)基準”， 是衡量制劑與中醫(yī)臨床所使用的藥用物質(zhì)是否一致的標準，因此，綜合各方意見，最終統(tǒng)一表述為“經(jīng)典名方物質(zhì)基準”。 對湯劑而言，該經(jīng)典名方物質(zhì)基準又可稱為“標準湯劑”或“標準煎液”。

5、（二）關(guān)于受理審批程序經(jīng)典名方制劑的受理審批程序應(yīng)根據(jù)其自身特點予以合理設(shè)計。 經(jīng)典名方制劑的研制分“經(jīng)典名方物質(zhì)基準”研制與制劑研制兩個階段，但申請人在申報注冊時僅按申請經(jīng)典名方制劑上市的程序提交注冊申請，無需提交“經(jīng)典名方物質(zhì)基準”注冊申請。此程序設(shè)計主要是為符合行政許可相關(guān)要求，方便申請人申報，避免“兩報兩批”。對于在發(fā)布統(tǒng)一的“經(jīng)典名方物質(zhì)基準”前申請上市的，可僅提交 “經(jīng)典名方物質(zhì)基準”有關(guān)的申報資料，并在“經(jīng)典名方物質(zhì)基準 ”發(fā)布后補充提交經(jīng)典名方制劑的相關(guān)申報資料。審核 “經(jīng)典名方物質(zhì)基準”所用時間不計算在審評時限內(nèi)。申請人因研究需要可延長補充資料的時限，同時向藥品審評機構(gòu)說明理

6、由。7 藥品審評機構(gòu)在收到首家申請人提交的“經(jīng)典名方物質(zhì)基準 ”相關(guān)資料后5 日內(nèi)，在其網(wǎng)站公示申請人名單，公示期為6個月。 公示期內(nèi)，其他申請人可繼續(xù)通過申請上市程序提交自行研制的該“經(jīng)典名方物質(zhì)基準”相關(guān)資料，一并予以公示。經(jīng)對藥材選取的代表性、經(jīng)典名方物質(zhì)基準所對應(yīng)實物的制備方法與古代醫(yī)籍記載的一致性、經(jīng)典名方物質(zhì)基準與制劑的質(zhì)量相關(guān)性等方面的審核，申請人提交的“經(jīng)典名方物質(zhì)基準”均不符合要求的， 國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評機構(gòu)可以允許其他申請人繼續(xù)提交“經(jīng)典名方物質(zhì)基準”相關(guān)資料。而對于在發(fā)布相應(yīng)“經(jīng)典名方物質(zhì)基準”后申請上市的，應(yīng)當(dāng)按照有關(guān)規(guī)定提交完整的注冊申報資料，包括生產(chǎn)企業(yè)自行

7、研制的“經(jīng)典名方物質(zhì)基準”所對應(yīng)實物的相關(guān)資料、制劑申報資料、毒理研究資料等，不存在“關(guān)門時限”的問題。（三）關(guān)于質(zhì)量控制中成藥質(zhì)量一致性一直是中藥質(zhì)量控制的難點，單純依靠終端標準檢驗有很大的局限性。為保證經(jīng)典名方制劑質(zhì)量與療效的相對一致，需要建立從藥材源頭到飲片、中間體、制劑全鏈條的質(zhì)量控制措施，且整個過程需與“經(jīng)典名方物質(zhì)基準”比對。在質(zhì)量比對、控制中，質(zhì)量評價的指標和方法尤為關(guān)鍵。指標的選擇需要綜合考慮藥材-飲片-“經(jīng)典名方物質(zhì)基準”所對應(yīng)實物-制劑的相關(guān)性以及與臨床療效的相關(guān)性，需采用指紋圖 4 譜或特征圖譜等整體控制方式對中間體、制劑的質(zhì)量進行控制，鼓勵使用DNA 條形碼檢測、生物活

8、性檢測等方法的探索性研究和應(yīng)用。同時，參照國際上質(zhì)量控制的先進理念，引入了“質(zhì)量屬性 ”方面的要求，申請人需對影響藥品安全性、有效性或一致性的物理、化學(xué)、生物活性等質(zhì)量屬性進行研究，并據(jù)此選擇評價指標。綜上， 考慮中藥質(zhì)量控制的復(fù)雜性，申報資料要求主要是基于通過藥材、飲片到制劑的生產(chǎn)全過程控制以全面控制經(jīng)典名方制劑質(zhì)量的目的而設(shè)定的，符合目前中藥質(zhì)量控制的發(fā)展趨勢，因此，這些要求不應(yīng)被視為是僅針對經(jīng)典名方制劑設(shè)置的技術(shù)高門檻，更不應(yīng)被視為與簡化審批相矛盾。簡化審批的目的不是為了降低技術(shù)要求，而是為了傳承發(fā)展好中醫(yī)藥事業(yè)。只有不斷加強質(zhì)量意識，才能使經(jīng)典的方劑轉(zhuǎn)化成經(jīng)典的中成藥產(chǎn)品。（四）關(guān)于非

9、臨床安全性研究經(jīng)典名方雖然有著長期的人用史，但一直缺乏系統(tǒng)的非臨床安全性研究；科技部 “十二五 ”有關(guān)專項在非臨床安全性研究中已發(fā)現(xiàn)個別經(jīng)典名方出現(xiàn)明顯安全性風(fēng)險，也說明經(jīng)典名方制劑有必要進行非臨床安全性研究；此外， 一些藥材存在多基原的現(xiàn)象，而不同基原的使用可能帶來不同的安全風(fēng)險。因此從保證公眾安全用藥出發(fā)，規(guī)定每個經(jīng)典名方制劑申請人均需系統(tǒng)、深入地開展非臨床安全性研究。（五）其他考慮經(jīng)典名方制劑來源的特殊性，即經(jīng)典名方是歷代醫(yī)家的臨床經(jīng)驗總結(jié)，是先賢留給后人的寶貴財富，不屬于某個個人或科研機構(gòu)所專有，批準經(jīng)典名方制劑上市是為了更好地滿足中醫(yī)臨床使用經(jīng)典名方的需要，而且藥品生產(chǎn)企業(yè)具有完整的生產(chǎn)能力