活性維生素D和骨質(zhì)疏松癥防治

1、維生素 D 長久以來被認(rèn)為是一種基本營養(yǎng)素，是鈣平衡的重要調(diào)節(jié)因子?，F(xiàn)已明確， 真正發(fā)揮生物活性作用的是維生素D 的活性代謝產(chǎn)物或稱活化了的維生素D，簡稱活性維生素D?；钚跃S生素D 在骨質(zhì)疏松癥防治領(lǐng)域內(nèi)有重要地位，應(yīng)用最廣的是骨化三醇1,25(OH)2D3和阿法骨化醇 (l OHD3)，骨化二醇 25 （ OH） D3 也被應(yīng)用于治療骨質(zhì)疏松癥，其他的還有雙氫速甾醇、羥化 - 雙氫速甾醇等。1 活性維生素D 作用機(jī)理維生素D3 有 40 余種代謝物，發(fā)揮生物活性作用的主要是骨化三醇1,25(OH)2D3，通過與靶器官組織細(xì)胞核上的維生素D 受體 (VitaminD receptor，VDR)

2、結(jié)合發(fā)揮作用。 發(fā)揮生物活性作用也存在通過非基因途徑實(shí)現(xiàn)者。在不同的靶組織上，1,25(OH)2D3 有不同的功能。在腸道，1,25(OH)2D3 通過增加主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制，增加鈣的吸收；在骨組織，1,25(OH)2D3 刺激骨的細(xì)胞分化和堿性磷酸酶、骨鈣素(Osteocalcin)、骨橋蛋白 (Osteopontin)和膠原的合成， 并抑制骨刺激吸收細(xì)胞因子，如白細(xì)胞介素 1 (IL-l ) 、腫瘤壞死因子 (TNF ) 的產(chǎn)生。體外實(shí)驗(yàn)表明，1， 25(OH)2D3 有促骨形成作用，能增加轉(zhuǎn)移生長因子 (TGF ) 的量，后者是刺激成骨細(xì)胞增殖和分化的重要因子。 高劑量 1,25(OH)2D3

3、在體外實(shí)驗(yàn)時(shí)促進(jìn)破骨細(xì)胞分化，在體內(nèi)生理劑量時(shí)通過增加鈣的吸收和抑制甲狀旁腺素（PTH）的分泌而抑制骨的吸收。在甲狀旁腺，1,25(OH)2D3 直接作用于甲狀旁腺細(xì)胞， 抑制 PTH的分泌。 活性維生素 D 在骨的吸收和形成代謝過程中起著雙向作用， 而雙向作用的側(cè)重取決于其劑量?；钚跃S生素 D的作用發(fā)揮還與VDR基因多態(tài)性有關(guān)。活性維生素由于有多系統(tǒng)的廣泛生物活性作用，因此1， 25(OH)2D3 又稱 D 激素。1.1 活性維生素 D 對(duì)骨形成的作用：活性維生素D 促進(jìn)腸鈣吸收，提高血鈣濃度，為鈣在骨中沉積、 使骨礦化提供原料， 對(duì)骨形成起了間接的作用?；钚跃S生素 D還可以直接作用于成骨細(xì)

4、胞， 1,25(OH)2D3 受體在成骨細(xì)胞比較集中。1,25(OH)2D3 能增加成骨細(xì)胞轉(zhuǎn)化生長因子 (TGF- ) 的合成及胰島樣生長因子l(IGF-1)受體的數(shù)量， 同時(shí)， I 型膠原和基質(zhì)蛋白不僅保證了骨組織膠原纖維的礦化，也提供了骨質(zhì)量必需的成分。 成骨細(xì)胞數(shù)量不足和功能缺陷在骨質(zhì)疏松癥中所起的作用較過去設(shè)想的更加重要。1,25(OH)2D3 是青春期骨加速生長的一個(gè)重要刺激因子，因此也是骨量峰值形成的關(guān)鍵因子。在老年人，骨重建，特別是成骨細(xì)胞活力的維持是骨質(zhì)量和骨機(jī)械性能穩(wěn)定的保障。1.2 對(duì)骨吸收 ( 破骨 ) 的作用：在成熟的破骨細(xì)胞上無1,25(OH)2D3 受體，而其前體

5、細(xì)胞上則有此受體。 1,25(OH)2D3 促進(jìn)前體破骨細(xì)胞向成熟破骨細(xì)胞分化，從而增加破骨細(xì)胞的數(shù)量， 引起骨吸收增加。 其次，活性維生素 D 在刺激成骨細(xì)胞時(shí)還能產(chǎn)生促進(jìn)增強(qiáng)破骨細(xì)胞活性的因子，促進(jìn)骨吸收。1.3 活性維生素 D與甲狀旁腺的關(guān)系： 活性維生素 D可通過增加腸鈣吸收間接地抑制 PTH，也可直接抑制甲狀旁腺細(xì)胞增生， 并通過降低 PTHmRNA合成速率， 干擾 PTH基因轉(zhuǎn)錄， 抑制PTH合成。血清 1,25(OH)2D3 濃度的降低削弱了對(duì) PTH分泌的正常抑制作用，從而導(dǎo)致繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)，增加骨的吸收。腎臟病患者伴隨1 羥化酶減少， 1,25(OH)2D3 產(chǎn)生減少

6、，這可以解釋其PTH增高的原因?；钚跃S生素D 通過對(duì) PTH活力的調(diào)節(jié)抑制在各類骨質(zhì)疏松癥中增強(qiáng)的骨質(zhì)吸收。鈣吸收增加間接抑制了PTH的作用，此外 1,25(OH)2D3 對(duì) PTH的直接抑制作用超過了破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收作用。11.4 活性維生素 D 對(duì)骨骼肌的作用： 骨骼肌也是活性維生素 D 的靶器官。 在各種維生素 D 缺乏的狀態(tài)中， 如骨質(zhì)疏松癥、 吸收不良綜合征、 胃切除后及慢性腎臟疾病時(shí)會(huì)出現(xiàn)肌無力、肌肉收縮和松弛異常，特別在患老年性骨質(zhì)疏松癥的婦女還顯示出肌肉力量減弱，這是骨密度因素以外的另一個(gè)髖骨骨折的危險(xiǎn)因素。活性維生素D 通過 1,25(OH)2D3 受體調(diào)控肌肉細(xì)胞，誘導(dǎo)

7、神經(jīng)生長因子合成，以及在肌肉細(xì)胞膜水平上通過調(diào)節(jié)Ca2+通道、蛋白激酶A 及 C信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的非基因途徑來影響肌肉的鈣代謝。因此，除了降低骨質(zhì)疏松性髖骨骨折的危險(xiǎn)，應(yīng)用活性維生素類制劑可使由于肌肉無力而引起的“骨痛” 或關(guān)節(jié)周圍軟組織疼痛的癥狀快速緩解，改善患者的生活質(zhì)量。2 維生素 D 和活性維生素 D 治療骨質(zhì)疏松癥理想的維生素 D 水平是骨骼健康和骨質(zhì)疏松癥防治的基本要求，維生素D 被列為骨質(zhì)疏松癥防治的基礎(chǔ)藥物和重要營養(yǎng)素。目前尚無指標(biāo)評(píng)價(jià)維生素D 標(biāo)準(zhǔn)狀態(tài)或骨骼要求的理想水平，但一般均以血25(OH)D3 的水平來衡量。理想的25(OH)D3 水平應(yīng)滿足以下要求：(1)能最大程度地抑制血

8、PTH濃度； (2)能達(dá)到最大的鈣吸收；(3) 能達(dá)到最高的骨密度；(4) 能最大程度地降低骨丟失率；(5)能最大程度地降低骨折率。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，能預(yù)防骨折的血清 25(OH)D3 水平最低值估計(jì)在75 80nmol/L 間，大致需口服維生素D3 25 40mg/天 (800 1000IU/ 天) 。應(yīng)用于臨床的維生素D 有羥化和非羥化兩類。非羥化類為標(biāo)準(zhǔn)維生素D，如維生素 D2、D3制劑； 羥化類有骨化三醇 （羅蓋全）、阿法骨化醇、 骨化二醇以及雙氫速固醇等。腸道對(duì)羥化的維生素D 遠(yuǎn)較未羥化者易于吸收。2.1 標(biāo)準(zhǔn)維生素D：對(duì)維生素D2、 D3，應(yīng)用其生理劑量( 小劑量 ) 時(shí)發(fā)揮成骨功能，

9、應(yīng)用其藥理劑量 ( 大劑量 ) 時(shí)導(dǎo)致破骨作用。促進(jìn)腸鈣吸收的劑量低于促骨吸收的劑量。早在上世紀(jì) 50 年代 Caisson首先報(bào)告應(yīng)用維生素D l0IU后，腸鈣吸收增加； 應(yīng)用 1001000IU 時(shí)，除腸鈣吸收增加外，骨吸收亦增加。應(yīng)用骨化三醇亦有類似結(jié)果?；钚跃S生素D抑制骨吸收的作用是通過抑制PTH分泌所實(shí)現(xiàn)?？诜S生素D3 10mg/天 (400IU/天 )8 周，血清 25(OH)D3 可提高 11nmol/L; 口服 25(OH)D3 20mg/天 4 周，血清 25(OH)D3 增高 94nmol/L;口服 1， 25(OH)2D3 0.5mg 2 周，血清 25(OH)D3 可

10、提高 17pmol/L 。口服維生素D 提高血中 25(OH)D3 的效力與原來維生素 D 的狀態(tài)有關(guān)。如血 25(OH)D3 原來較低，口服維生素 D31mg/天 (40IU/ 天 ) ，可提高血清 25(OH)D3 1.2nmol/L ；當(dāng)血 25(OH)D3己處于 70nmol/L 時(shí)，口服一般劑量的維生素D3僅能升高 0.3nmol/L。在健康中青年成人，每日給予維生素D3 25mg(1000IU) 就可矯正維生素D 缺乏并維持血清 25(OH)D3在 80100nmol/L 之間。臨床觀察表明維生素D 攝入小于2000 IU/ 天屬安全，10 000 50 000IU/ 天對(duì)骨有害，

11、2000 10 000 IU/ 天對(duì)骨的損害作用不肯定。應(yīng)用維生素D3 或維生素D2 防治骨質(zhì)疏松癥的劑量選為800 1000IU/ 天 (25 40mg/天 ) ，但應(yīng)視個(gè)體、 地區(qū)、季節(jié)差異而定。 個(gè)別學(xué)者提出口服維生素D3 10 15mg/天 (400 600IU)就可使血清 25(OH)D3 達(dá)到 50nmol/L的理想水平。作為補(bǔ)充生理劑量的維生素D 在 1000IU/ 天以內(nèi)一般很安全，目前推薦劑量為400800 IU/ 天。如使用推薦劑量出現(xiàn)高血鈣應(yīng)考慮已患有原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)，長期使用要注意可能出現(xiàn)的中毒性高鈣血癥。由于維生素 D 在體內(nèi)的半衰期較長， 持續(xù)時(shí)間可達(dá)數(shù)日，因

12、而要定期隨訪血鈣、尿鈣，長期使用不如使用短效的活性維生素D 如骨化三醇、1 骨化醇。在治療骨質(zhì)疏松癥時(shí)，不使用藥理劑量。22.2 骨化三醇：口服后在小腸內(nèi)很快被吸收，生物利用度高達(dá)70。在體內(nèi)無需肝腎羥化激活，能被機(jī)體直接利用，在服藥后的2 4 小時(shí)達(dá)血藥濃度高峰。半衰期6 10 小時(shí)，單一劑量的藥理作用約持續(xù)3 5 天，如服藥后發(fā)生高鈣血癥，在服藥3 6 天后逐漸消失。1,25(OH)2D3 的失活代謝在腎內(nèi)進(jìn)行，無活性的代謝物經(jīng)肝腎雙線排泄，主要從膽汁中排出。多數(shù)臨床觀察顯示，骨化三醇劑量在04 0.5mg/ 天時(shí)，對(duì)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松有良好作用。有的臨床發(fā)現(xiàn)口服骨化三醇0.4mg/ 天時(shí)無效

13、，大于0.5mg/ 天療效明顯。骨化三醇對(duì)降低跌倒率也有好的作用，例如Gallergher的觀察 (2001)發(fā)現(xiàn)，與鈣劑對(duì)照組相比，骨化三醇可降低年平均跌倒發(fā)生率16。目前國內(nèi)臨床學(xué)界普遍采用的骨化三醇劑量為0.25mg/ 天。從生化指標(biāo)觀察顯示，僅 0.25mg 的骨化三醇就可發(fā)揮促進(jìn)腸鈣吸收的作用。骨化三醇小于 0.5mg/ 天，一般不誘發(fā)高鈣血癥；0 51.0mg/ 天時(shí)易引起高鈣血癥，但這與鈣的基礎(chǔ)攝入量有關(guān)， 此范圍劑量的骨化三醇在高鈣攝入地區(qū)易引起高鈣血癥，而在低鈣攝入地區(qū)則不易引起。骨化三醇 0 25mg天對(duì)空腹尿鈣排泄率影響小，劑量增大則尿鈣排泄率增高。大劑量骨化三醇如 2m

14、g天時(shí)，尿羥脯氨酸排泄增高， 提示骨化三醇加速了骨吸收。多數(shù)研究認(rèn)為，服用骨化三醇可以較為一致地使骨轉(zhuǎn)換受抑，骨化三醇劑量在0.5mg/ 天時(shí)，主要表現(xiàn)為抑制骨吸收。骨化三醇與其他藥物的聯(lián)合應(yīng)用有助于其他單獨(dú)抗骨質(zhì)疏松藥物的療效，如骨化三醇與雌激素、降鈣素、羥乙基膦酸鈉和阿侖膦酸鈉合用，均比單一用藥更為有效。2.3阿法骨化醇 : 屬于 1,25(OH)2D3 的前體藥物， 進(jìn)入人體后， 必須經(jīng)過肝臟的再羥化形成 1,25(OH)2D3 ，其生物利用度略低于 1,25(OH)2D3 ，約為 40。阿法骨化醇生物活性作用或抗骨質(zhì)疏松作用是通過其在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成1,25(OH)2D3 來實(shí)現(xiàn)的，因此阿法

15、骨化醇對(duì)骨質(zhì)疏松癥的作用、 療效和安全性與1,25(OH)2D3 類似。多數(shù)臨床觀察表明，阿法骨化醇有利于防治骨質(zhì)疏松癥，常用劑量為0.5 2.0mg/ 天，大多采用0.5 1.0mg/ 天。生化指標(biāo)監(jiān)測可觀察到阿法骨化醇0.5mg/ 天即有促腸鈣吸收作用；lmg/ 天可使血、尿鈣明顯上升，血PTH 水平下降， 骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)如尿羥脯氨酸、血堿性磷酸酶下降。臨床報(bào)告阿法骨化醇的有效劑量大多在 0.5 1.0mg/ 天之間，目前國內(nèi)普遍采用的劑量為0.5mg/ 天。測試：1. 骨化三醇是指：A. 1,25(OH)2D3 ；B. 25（ OH） D3；C. l OHD3；D. 7- 去氫膽固醇。2. 有關(guān) 1,25(OH)2D3 的作用，說法錯(cuò)誤的是：A. 1,25(OH)2D3 促進(jìn)腸鈣吸收；B. 1,25(OH)2D3 可直接作用于成骨細(xì)胞，促進(jìn)骨形成；C. 1,25(OH)2D3 可以促進(jìn) PTH的分泌；D. 骨骼肌也是 1,25(OH)2D3 的靶器官。3. 臨床觀察表明維生素 D 每天攝入多少是安全的：A.小于 2000 IU ；3B. 2000 5000IU ；C. 2000 10