4中藥制劑質(zhì)量及穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則

1、三、中藥制劑質(zhì)量及穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則根據(jù)醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊(cè)管理辦法（試行）的有關(guān)要求，參照國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局頒布的中藥、天然藥物研究技術(shù)指導(dǎo)原則、現(xiàn)行版中國(guó)藥典一部“中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證指導(dǎo)原則”，基于“使用安全、質(zhì)量基本可控、方法適用可行、資料完整規(guī)范”的基本要求，并結(jié)合中藥制劑的特點(diǎn)，制訂本技術(shù)指導(dǎo)原則。其目的是指導(dǎo)醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行中藥制劑的質(zhì)量及穩(wěn)定性研究，為中藥制劑質(zhì)量評(píng)價(jià)提供明確統(tǒng)一的研究技術(shù)要求。中藥制劑質(zhì)量研究技術(shù)指導(dǎo)原則（一）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定的原則中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)能指導(dǎo)中藥制劑配制、控制中藥制劑質(zhì)量，以保證中藥制劑使用安全有效。有針對(duì)性地規(guī)定檢測(cè)項(xiàng)目以加強(qiáng)對(duì)內(nèi)在質(zhì)量的控制，檢測(cè)

2、項(xiàng)目的選擇，應(yīng)本著“簡(jiǎn)便、快捷、靈敏、專屬性強(qiáng)”的原則。（二）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的編排順序與一般要求1.質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)正文的一般構(gòu)成與編排順序應(yīng)與現(xiàn)行版中國(guó)藥典一部基本一致。具體編排順序如下：中文名和漢語(yǔ)拼音、處方、制法、性狀、鑒別、檢查、浸出物、含量測(cè)定、功能與主治、用法與用量、注意、規(guī)格、貯藏。2.質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中每一項(xiàng)質(zhì)量指標(biāo)應(yīng)有相應(yīng)的檢測(cè)方法，方法必須具有可行性與重現(xiàn)性，并有明確的結(jié)果判定。除具體品種項(xiàng)下的特殊要求外，標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目中所有涉及檢驗(yàn)的方法與技術(shù)按現(xiàn)行版中國(guó)藥典一部凡例和附錄的要求。3.質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的格式、術(shù)語(yǔ)、數(shù)值、計(jì)量單位、符號(hào)、公式應(yīng)符合現(xiàn)行版中國(guó)藥典一部的規(guī)定，并參照國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)工作手冊(cè)（國(guó)家藥

3、典委員會(huì)編）。4.檢測(cè)所需的對(duì)照品或?qū)φ账幉模ɑ驅(qū)φ仗崛∥铮┚鶓?yīng)為中國(guó)藥品生物制品檢定所統(tǒng)一頒發(fā)，所使用對(duì)照物質(zhì)的來(lái)源、批號(hào)等信息必須在申報(bào)資料中標(biāo)明。5.若使用的對(duì)照藥材非中檢所統(tǒng)一頒發(fā)，可自行建立對(duì)照藥材標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)省藥檢所鑒定標(biāo)化后使用。6.檢測(cè)方法中所用試劑、溶劑應(yīng)易于得到，盡可能避免使用毒性大的溶劑與試劑（例如：苯、氯仿等）。操作中需特別處理或注意的地方應(yīng)注明，對(duì)可能出現(xiàn)的危險(xiǎn)應(yīng)予提示。7.所用試液、緩沖液、指示液、滴定液應(yīng)盡可能采用現(xiàn)行版中國(guó)藥典一部已收載的，不應(yīng)任意增加或改變其濃度，否則應(yīng)在標(biāo)準(zhǔn)正文中以注解的形式列出配制的方法，并在起草說(shuō)明中加以說(shuō)明。8.標(biāo)準(zhǔn)中各種限度的規(guī)定，應(yīng)結(jié)

4、合實(shí)際，保證制劑在配制、貯藏和使用過(guò)程中所必須達(dá)到的基本要求。（三）各項(xiàng)目的具體要求1.中文名和漢語(yǔ)拼音（1）中文名應(yīng)符合中藥的命名原則，漢語(yǔ)拼音按現(xiàn)版新華字典進(jìn)行相應(yīng)標(biāo)注。 （2）名稱必須后綴劑型，劑型的表述應(yīng)按藥典的規(guī)范表述，如膠丸應(yīng)稱為軟膠囊。（3）新制劑名稱不應(yīng)與已上市藥品名稱和安徽省食品藥品監(jiān)督管理局已批準(zhǔn)的制劑名稱重復(fù)，仿制制劑名稱應(yīng)與被仿制劑一致。（4）不得使用商品名。（5）不得采用 “回春”、“仙”、“寶”、“靈”、“寧”等不科學(xué)或夸大療效的文字命名。2.處方（1）處方中的全部藥味一般應(yīng)為法定藥品標(biāo)準(zhǔn)收載品種。（2）復(fù)方制劑處方應(yīng)列出全部藥味的名稱與用量；單味制劑不列處方，在制

5、法中說(shuō)明藥味及處方量。藥材名應(yīng)為法定標(biāo)準(zhǔn)收載名稱，炮制品需注明。（3）藥味的排列順序應(yīng)根據(jù)“君、臣、佐、使”組方原則排列。（4）藥品標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)注“大毒（或劇毒）”、“有毒”的藥材原則上不能超過(guò)法定標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定用量。（5）處方量(指凈藥材量或炮制品粉碎后的凈粉量)應(yīng)以制成1000個(gè)制劑單位（如1000片，1000g，1000ml）的成品量為準(zhǔn)。3.制法應(yīng)根據(jù)制備工藝寫出簡(jiǎn)明的工藝全過(guò)程，列出關(guān)鍵工藝參數(shù)。如處方中共多少味藥，各藥味處理的關(guān)鍵工藝與質(zhì)量控制參數(shù)；如提取方法、溶媒種類及其用量、提取溫度、提取時(shí)間、提取次數(shù)、浸膏的相對(duì)密度（標(biāo)準(zhǔn)溫度）、濃縮干燥方法及溫度，輔料種類及用量、制成品的總量等。輔料

6、如使用了白酒，應(yīng)標(biāo)明濃度；如使用了植物油，應(yīng)標(biāo)明植物油的種類及名稱。4.性狀指制劑除去包裝的直觀情況，按顏色、外形、氣味、味覺(jué)依次描述。片劑或丸劑有包衣的應(yīng)包括去除包衣后對(duì)片芯或丸芯的描述；膠囊劑應(yīng)除去囊殼后就內(nèi)容物進(jìn)行描述；溶液劑應(yīng)注意對(duì)其顏色的描述。外用藥、劇毒藥不描述味覺(jué)。5.鑒別（1）鑒別應(yīng)滿足專屬性強(qiáng)、靈敏度高、重現(xiàn)性好、操作簡(jiǎn)便的基本要求。鑒別常用的方法包括顯微鑒別、理化鑒別及色譜鑒別等。（2）應(yīng)對(duì)處方中主要藥味進(jìn)行鑒別研究，符合要求的納入標(biāo)準(zhǔn)正文。有下列情況的藥味必須進(jìn)行鑒別：處方中含有人工牛黃、人工麝香、冬蟲夏草、人參、西洋參、三七、西紅花、血竭等貴細(xì)中藥材。（3）大類化合物的

7、理化鑒別，由于其專屬性往往較差，一般不提倡，若要采用，應(yīng)進(jìn)行專屬性研究的有關(guān)說(shuō)明。（4）以生粉入藥的品種可采用顯微鑒別方法進(jìn)行鑒別，但一般來(lái)說(shuō)，淀粉、導(dǎo)管、薄壁細(xì)胞等不具鑒別意義的組織不應(yīng)作為鑒別特征。（5）薄層鑒別研究必須設(shè)置空白樣品，為避免假陽(yáng)性，還應(yīng)參照現(xiàn)行版中國(guó)藥典一部“中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證指導(dǎo)原則”進(jìn)行方法的專屬性和耐用性考察。（6）應(yīng)提供顯微鑒別特征繪制圖或薄層鑒別色譜彩色照片。6.檢查（1）處方中含有現(xiàn)行版中國(guó)藥典一部列為大毒的藥材、國(guó)務(wù)院醫(yī)療用毒性藥品管理辦法（1988年）規(guī)定的28種毒性藥材、衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)（中藥材分冊(cè)、藏藥分冊(cè)、維藥分冊(cè)、蒙藥分冊(cè)）注明大毒或劇毒的藥材、

8、全國(guó)各省區(qū)（市）藥材標(biāo)準(zhǔn)注明大毒或劇毒的藥材應(yīng)建立毒性成分的限量檢查項(xiàng)。一般采用薄層鑒別的方法，為確保所建立方法的可行性與可靠性，必須參照現(xiàn)行版中國(guó)藥典一部“中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證指導(dǎo)原則”進(jìn)行方法的專屬性（即設(shè)置空白）、耐用性考察。（2）含礦物藥的制劑，均應(yīng)對(duì)重金屬和砷鹽的檢查方法進(jìn)行研究，視情況納入標(biāo)準(zhǔn)正文。（3）檢查應(yīng)符合現(xiàn)行版中國(guó)藥典附錄各有關(guān)劑型通則項(xiàng)目的要求。如有通則規(guī)定以外的項(xiàng)目或與通則中某項(xiàng)檢查要求不同時(shí)，需充分說(shuō)明理由。通則以外的劑型應(yīng)另行制訂要求。7.浸出物經(jīng)過(guò)研究有些品種或劑型（如黑膏藥）確實(shí)無(wú)法建立含量測(cè)定方法，可采用浸出物測(cè)定方法作為質(zhì)量控制，但必須進(jìn)行必要的研究，

9、如溶劑的選擇、溶劑的用量、提取方法的考察、重復(fù)性及耐用性研究等。8.含量測(cè)定（1）含量測(cè)定應(yīng)滿足專屬、靈敏、重現(xiàn)性好的基本要求。含量測(cè)定方法包括色譜法、可見(jiàn)-紫外分光光度法、容量法、重量法等。含量測(cè)定目標(biāo)成分一般應(yīng)為單一化學(xué)成分，也可以為大類化學(xué)成分（如總黃酮、總皂苷、總生物堿等）。（2）首選處方中的君藥（主藥）、貴重藥（人工牛黃、人工麝香等）、毒性藥材（馬錢子、蟾酥、斑蝥等）制訂含量測(cè)定項(xiàng)目。在國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中已有含量測(cè)定方法的毒性藥味（包括有毒礦物藥和動(dòng)物藥），應(yīng)研究建立毒性成分的含量測(cè)定方法，并規(guī)定上、下限。（3）含量測(cè)定方法均應(yīng)作方法學(xué)考察實(shí)驗(yàn) 參見(jiàn)現(xiàn)行版中國(guó)藥典一部“中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)

10、證指導(dǎo)原則”，一般要求見(jiàn)表1。表1 含量測(cè)定方法學(xué)考察驗(yàn)證項(xiàng)目表驗(yàn)證項(xiàng)目專屬性線性準(zhǔn)確性重復(fù)性耐用性色譜法+光譜法+容量法+*重量法+*“*”表示根據(jù)具體情況確定是否進(jìn)行。（4）含量測(cè)定結(jié)果低于萬(wàn)分之一時(shí)，可不列含測(cè)項(xiàng)，應(yīng)增加浸出物測(cè)定指標(biāo)。（5）應(yīng)提供色譜法、光譜法含量測(cè)定方法學(xué)研究相關(guān)圖譜。9.功能與主治制劑的功能主治應(yīng)依據(jù)臨床試驗(yàn)的結(jié)果而制訂，并有符合要求的相關(guān)臨床資料作為技術(shù)支持。功能主治的描述應(yīng)使用規(guī)范的醫(yī)學(xué)術(shù)語(yǔ)，不得使用生僻或有歧義的術(shù)語(yǔ)。中藥制劑功能主治的表述原則上應(yīng)符合中醫(yī)的傳統(tǒng)表述習(xí)慣，主治中一般應(yīng)有相應(yīng)的中醫(yī)證候或中醫(yī)病機(jī)的表述或限定。10.用法與用量用法用量應(yīng)依據(jù)臨床應(yīng)用

11、的結(jié)果說(shuō)明臨床推薦使用的用法和用量，先寫用法，后寫用量。如“口服。一次2片，一日3次”表示。如同一藥物不同的適應(yīng)癥、不同的年齡階段其用法用量可能不完全一致，應(yīng)詳細(xì)列出。用法與用量的表述應(yīng)規(guī)范、詳細(xì)、易懂、便于患者自行服用。具體要求參見(jiàn)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品說(shuō)明書和標(biāo)簽管理規(guī)定第24號(hào)令等有關(guān)規(guī)定。11.注意 列出使用該藥品時(shí)必須注意的問(wèn)題。12.規(guī)格規(guī)格用于規(guī)定制劑單位的含量、裝量，重量等，必須按藥典要求規(guī)范表述。如有多種規(guī)格應(yīng)由小到大的順序全部列出，并且與說(shuō)明書中表達(dá)的方式一致。不同劑型的規(guī)范表述舉例如下：補(bǔ)中益氣丸（大蜜丸） 每丸重9g補(bǔ)腎固齒丸（水丸） 每30丸重1g八味清心沉香散

12、每袋裝15g板藍(lán)根顆粒 每袋裝（1）5g （2）10g健胃消食片 每片重0.5g參芪五味子片（糖衣片）每基片重0.25g乳塊消片（薄膜衣片） 每片重0.36g小兒百部止咳糖漿 每瓶裝100ml安陽(yáng)精制膏（橡膠膏劑）8cm9.5cm八正合劑 每瓶裝100ml柴胡口服液 每支裝10ml復(fù)方丹參滴丸 每丸重25mg獨(dú)一味膠囊 每粒裝0.3g舒筋活絡(luò)酒 每瓶裝250ml燒傷靈酊 每瓶裝100ml暖臍膏（黑膏藥） 每張凈重3g保婦康凝膠 每支裝2g老鸛草軟膏 每支裝10g小兒感冒茶 每塊重6g四味黃連洗劑 每瓶裝100ml保婦康栓 每粒重1.74g鼻塞通滴鼻劑 每支裝5ml珍珠明目滴眼液 每支裝8ml1

13、3.貯藏中藥制劑存貯條件應(yīng)根據(jù)穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果來(lái)制訂，所用術(shù)語(yǔ)應(yīng)符合現(xiàn)行版中國(guó)藥典一部凡例的規(guī)定。中藥制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（一）穩(wěn)定性試驗(yàn)基本要求1.樣品的批次和規(guī)模進(jìn)行加速和長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)應(yīng)采用中試或中試以上規(guī)模的三批樣品，以能夠代表規(guī)模生產(chǎn)條件下的產(chǎn)品質(zhì)量。2.包裝所用包裝材料和封裝條件應(yīng)與最終制劑的包裝一致，并符合國(guó)家有關(guān)規(guī)定。3.考察方式加速試驗(yàn)或（和）長(zhǎng)期試驗(yàn)。應(yīng)進(jìn)行長(zhǎng)期試驗(yàn)，如長(zhǎng)期試驗(yàn)考察時(shí)間不足以確定有效期，應(yīng)提供加速試驗(yàn)資料。（二）加速穩(wěn)定性試驗(yàn)的有關(guān)要求1.加速試驗(yàn)一般應(yīng)在溫度402，相對(duì)濕度75%5%的條件下放置6個(gè)月，于1、2、3、6月末分別取樣檢測(cè)。2.對(duì)采用不可透

14、過(guò)性包裝的液體制劑，如合劑、乳劑等可不要求相對(duì)濕度。3.對(duì)采用半通透性容器包裝的液體制劑，如塑料瓶裝滴眼液、滴鼻液等，則應(yīng)在溫度402、相對(duì)濕度20%5%的條件下進(jìn)行。4.對(duì)膏藥、膠劑、軟膏劑、凝膠劑、眼膏劑、栓劑、氣霧劑、泡騰片及泡騰顆粒等制劑可直接采用溫度302、相對(duì)濕度65%5%的條件下進(jìn)行。5.對(duì)溫度敏感的制劑（需在48冷藏保存）的加速試驗(yàn)，可在溫度252，相對(duì)濕度60%5%的條件下進(jìn)行。（三）長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)的有關(guān)要求長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)是在接近藥品的實(shí)際貯存條件下進(jìn)行，其目的是為制訂藥品的有效期提供依據(jù)。1.長(zhǎng)期試驗(yàn)一般應(yīng)在溫度252, 相對(duì)濕度60%10%的條件下進(jìn)行，也可在常溫條件下進(jìn)

15、行。于0、3、6、9、12月末分別取樣檢測(cè)，以后每6個(gè)月考察一次。總體考察時(shí)間應(yīng)涵蓋有效期。2.對(duì)溫度敏感的制劑，長(zhǎng)期試驗(yàn)可在溫度62的條件下進(jìn)行，取樣時(shí)間點(diǎn)同上，制訂在低溫貯藏條件下的有效期。3.有些制劑還應(yīng)考察使用過(guò)程中的穩(wěn)定性。（四）穩(wěn)定性試驗(yàn)考察項(xiàng)目一般以質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及現(xiàn)行版中國(guó)藥典制劑通則中與穩(wěn)定性相關(guān)的指標(biāo)為考察項(xiàng)目。除另有規(guī)定外，各劑型按表2中穩(wěn)定性試驗(yàn)考察項(xiàng)目進(jìn)行。表2 穩(wěn)定性試驗(yàn)各劑型考察項(xiàng)目表劑型穩(wěn)定性考察項(xiàng)目丸劑性狀、鑒別、溶散時(shí)限、水分、含量測(cè)定、微生物限度檢查散劑性狀、鑒別、外觀均勻度、水分、粒度、含量測(cè)定、無(wú)菌（用于燒傷或嚴(yán)重創(chuàng)傷的外用散劑）、微生物限度檢查顆粒劑性狀（

16、吸潮、軟化）、鑒別、水分、溶化性、粒度、含量測(cè)定、微生物限度檢查片劑性狀、鑒別、硬度、崩解時(shí)限、發(fā)泡量（陰道泡騰片）、含量測(cè)定、微生物限度檢查煎膏劑性狀（反砂、分層）、鑒別、相對(duì)密度、不溶物、含量測(cè)定、微生物限度檢查膠劑性狀、鑒別、水分、含量測(cè)定、微生物限度檢查糖漿劑性狀、鑒別、相對(duì)密度、ph值、含量測(cè)定、微生物限度檢查貼膏劑性狀、鑒別、含膏量、耐熱性（橡膠膏劑）、賦形性（巴布膏劑）、黏附性、微生物限度檢查合劑性狀（澄清度）、鑒別、相對(duì)密度、ph值、含量測(cè)定、微生物限度檢查滴丸劑性狀、鑒別、溶散時(shí)限、含量測(cè)定、微生物限度檢查膠囊（軟較囊）、性狀、鑒別、崩解時(shí)限、水分（軟膠囊不考核）、含量測(cè)定、

17、微生物限度檢查酒劑性狀、鑒別、乙醇量、甲醇量檢查、總固體、含量測(cè)定、微生物限度檢查酊劑性狀、鑒別、乙醇量、含量測(cè)定、微生物限度檢查流浸膏性狀、鑒別、乙醇量、含量測(cè)定、微生物限度檢查浸膏劑性狀、鑒別、含量測(cè)定、微生物限度檢查膏藥性狀、鑒別、軟化點(diǎn)、含量測(cè)定凝膠劑性狀、鑒別、ph值、粘度、含量測(cè)定、微生物限度檢查軟膏劑性狀（酸敗、異臭、變色、分層、涂展性）、鑒別、粒度、含量測(cè)定、無(wú)菌（用于燒傷或嚴(yán)重創(chuàng)傷）、微生物限度檢查露劑性狀、鑒別、ph值、含量測(cè)定、微生物限度檢查茶劑性狀、鑒別、水分、溶化性（含糖塊狀茶劑）、含量測(cè)定、微生物限度檢查搽劑、洗劑、涂膜劑性狀、鑒別、相對(duì)密度（以水或稀乙醇為溶劑）、

18、ph值、乙醇量（以乙醇為溶劑）、折光率（以油為溶劑）、微生物限度檢查栓劑性狀、鑒別、融變時(shí)限、含量測(cè)定、微生物限度檢查鼻用制劑性狀、鑒別、ph值（鼻用液體制劑）、含量測(cè)定、無(wú)菌（用于嚴(yán)重創(chuàng)傷）、微生物限度檢查眼用制劑性狀、鑒別、ph值（滴眼劑）、可見(jiàn)異物、粒度（混懸型）、金屬性異物（半固體制劑）、無(wú)菌（用于傷口）、微生物限度檢查氣霧劑性狀、鑒別、噴射速率和噴出總量檢查（非定量閥門）、每瓶總撳次、每撳噴量或每撳主藥含量檢查（定量閥門）、粒度（吸入用混懸型）、無(wú)菌（用于燒傷或嚴(yán)重創(chuàng)傷）、微生物限度檢查噴霧劑性狀（沉淀物、分層）、鑒別、粒度（吸入用混懸型）、噴射試驗(yàn)、含量測(cè)定、無(wú)菌（用于燒傷或嚴(yán)重創(chuàng)傷）、微生物限度檢查（五）穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果評(píng)價(jià) 對(duì)穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果應(yīng)進(jìn)行評(píng)價(jià)，以確定制劑的貯存條件、包裝材料/容器和有效期。6個(gè)月加速試驗(yàn)各項(xiàng)目檢測(cè)結(jié)果與0月比較無(wú)明顯變化，且指標(biāo)成分的含量改變小于20%，可推測(cè)有效期為18個(gè)月。長(zhǎng)期試驗(yàn)考察結(jié)果與0月比較無(wú)明顯變化，且指標(biāo)成分的含量改變小于20%，可根據(jù)實(shí)際考察時(shí)間確定有效期。一般情況下，有效期的確定以長(zhǎng)期試驗(yàn)的結(jié)