惡性腫瘤高凝狀態(tài)的發(fā)生機制及治療策略

1、惡性腫瘤高凝狀態(tài)的發(fā)生機制及治療策略【摘要】 血栓栓塞癥是惡性腫瘤患者常見的并 發(fā)癥，是腫瘤的第二大致死原因。血栓形成是癌癥始 發(fā)或者復發(fā)的表現。腫瘤本身和多種因素的刺激導致 凝血系統(tǒng)被激活，這對于腫瘤轉移的影響大于對腫瘤 本身。靜脈血栓栓塞（VTE）及深靜脈血栓形成（DVT ） 是腫瘤患者常見的并發(fā)癥，本文討論腫瘤與凝血系統(tǒng) 之間病理生理學的新進展，高凝狀態(tài)對腫瘤預后的影 響，低分子肝素（ LMWH ）等抗凝藥物的抗腫瘤作用 機制以及臨床應用前景。【關鍵詞】 惡性腫瘤； 高凝狀態(tài)； 血栓； 低 分子肝素【中圖分類號】 R73 【文獻標識碼】 A 【文章編 號】 1005-0019（ 2014

2、） 03-0101-01大量的證據表明，血栓栓塞癥是惡性腫瘤患者常 見的并發(fā)癥，是腫瘤的第二大致死原因。尸解發(fā)現， 50%的惡性腫瘤患者體內有血栓形成。腫瘤患者發(fā)生 血栓的危險性與多種因素相關， 包括原發(fā)腫瘤的部位、 病理類型、患者年齡、活動減少以及治療措施等。本 文討論腫瘤與凝血系統(tǒng)之間病理生理學的新進展，高凝狀態(tài)對腫瘤預后的影響，低分子肝素（ LMWH ）等 抗凝藥物的抗腫瘤作用機制以及臨床應用前景。1 高凝狀態(tài)的發(fā)生機制腫瘤患者中 50%發(fā)生凝血系統(tǒng)的改變，其中轉移 瘤占 90%。腫瘤患者高凝狀態(tài)發(fā)生機制復雜，許多因 素如急性期反應，蛋白質代謝異常，壞死，血液動力 學改變能夠促使癌癥患者

3、凝血系統(tǒng)的激活。然而，腫 瘤細胞特殊的促凝機制 （釋放一系列的腫瘤細胞產物） 起主導作用，其通過多種各種方式和止血系統(tǒng)相互作 用，基本上可分為 2 類：1、腫瘤細胞本身產生促凝物 質、纖維蛋白溶解活性物質以及炎性因子 2、直接與 其他血細胞相互作用。1.1 腫瘤細胞的促凝活性：腫瘤細胞的促凝活性 多種多樣，最有代表性的是織因子（TF）、癌促凝物 質（CP）。TF是一個47KD的跨膜糖蛋白，它與凝血 因子叫形成復合物。復合物TF-VDa通過蛋白水解激活 凝血因子區(qū)和X，啟動外源性凝血途徑，這是凝血過 程啟動的第一步。 TF 是正常的血管內皮細胞和單核巨 噬細胞分泌的促凝物質，但是在正常的靜息狀態(tài)

4、下這 些細胞不表達TF，只有當細胞因子IL-1 p，TNF-a， 和細菌內毒素等的刺激下單核細胞和內皮細胞上才表 達TF。而腫瘤細胞是持續(xù)性表達和釋放。 TF刺激血 管內皮生長因子表達， 使血小板反應素減少， 促進 TF 自身分泌，這些機制共同作用于機體，促使新生血管 生成、腫瘤黏附、遷徙、轉移。1.2 抗凝、纖溶系統(tǒng)活性的抑制：腫瘤細胞在其 表面可以表達纖溶系統(tǒng)相關的所有蛋白：組織型(t-PA)和尿激酶型纖溶酶原激活物(u-PA),纖溶酶 原激活物抑制劑1和2 (PAI-1, PAI-2)。在這些激活 物中, u-PA 在腫瘤器官損害中表達最廣泛。據報道在 腫瘤細胞的細胞膜上有特殊的 PA受

5、體(u-PAR),他 們使纖溶系統(tǒng)的激活更方便。這些受體可能在白血病 患者發(fā)生出血癥狀中起到了重要的作用。1.3 細胞因子的作用：腫瘤細胞可產生和分泌許 多不同的炎性細胞因子，其中有些在血管內皮影響正 常的抗凝系統(tǒng)。如細胞因子IL-1 B , TNF-a和細菌毒 素，能使血管內皮細胞表達TF，下調血栓調制蛋白(TM ), TM是凝血酶表面受體。TM-凝血酶水平的 下降將導致蛋白C系統(tǒng)活性下降，蛋白C系統(tǒng)是主要 的抗凝系統(tǒng)。而且 TF 表達的上調能使正常的內皮轉 變成容易發(fā)生血栓的血管內皮。1.4 血小板因素：在進展期的癌癥患者中可以看 到血小板活性的增加，活化的血小板發(fā)生翻轉，血小 板生存時間

6、縮短。腫瘤細胞通過膜之間的糖 -糖識別、 糖-蛋白質識別激活并進一步誘導血小板聚集(TCIPA),引起內皮細胞的收縮，有利于血栓形成和 微血栓形成。已有研究證實，腫瘤細胞腫瘤患者體內 血小板處于被激活狀態(tài)。2 引起高凝狀態(tài)的其他相關因素 抗腫瘤治療，包括手術，激素療法，單純或聯合化療，中心靜脈置管等導致高凝狀態(tài)的發(fā)生，現在這 些成為癌癥患者血栓栓塞的獨立危險因素。3 抗凝藥物臨床應用低分子肝素( LMWH )是癌癥患者抗凝治療的較 佳選擇藥物，其抗凝更持久，藥物間相互作用少，肝 素相關性血小板減少發(fā)生率低。低分子肝素還可以抑 制腫瘤生長和轉移，延長腫瘤患者的生存時間。這主 要是通過抑制腫瘤血管

7、新生實現的。其可能的機制包 括：1)抑制纖維蛋白的形成； 2)降低組織因子水平； 3)肝素可與血管源性生長因子， 例如成纖維細胞生長 因子和血管內皮細胞生長因子結合， 使之活性降低；4) 可能還有其他更重要的調節(jié)機制，例如增加組織因子 途徑抑制物的釋放和對多種基質降解酶的抑制。 總之， 肝素通過作用于機體的免疫系統(tǒng)，調節(jié)腫瘤免疫損傷 以及白細胞遷移中多種細胞因子的活性而達到抗腫瘤 的作用。華法令經肝代謝，在腎功能不全的患者中亦可安 全應用。盡管華法令作為長期抗凝治療藥物在臨床上 廣泛應用于非腫瘤血栓的患者， 但對于腫瘤患者而言， LMWH 優(yōu)于華法令。機械預防（抗凝裝置）：彈力襪、持續(xù)性氣壓裝

8、置 可單獨應用于有抗凝禁忌證的患者。靜脈濾網于以下 情況考慮使用：有抗凝藥物應用禁忌，患者不愿意接 受抗凝治療，肺栓塞的患者基礎肺功能差使得任何新 出現或復發(fā)的PE將威脅生命。多次復發(fā)PE及慢性肺 動脈高壓。4 總結 腫瘤細胞對周圍組織的侵襲、轉移、形成等均可 導致凝血機制的改變，各種臨床治療手段（手術、放 療、化療、中心靜脈置管、長期臥床等）加重血液高 凝狀態(tài)，腫瘤細胞通過直接（TF和CP）和間接（細 胞因子、炎癥反應、黏附素、細胞間相互作用）途徑 激活凝血系統(tǒng)，抑制纖溶系統(tǒng)。同時，惡性腫瘤患者 血液高凝狀態(tài)，直接導致了腫瘤增殖和轉移等多種不 良后果，縮短患者生存時間。因此，進一步研究活血 藥物作為標準抗癌治療輔助用藥，有望使未確診靜脈 血栓的癌癥患者預防血栓發(fā)生、 抑制腫瘤的生長轉移， 從而達到防治腫瘤患者并發(fā)癥及降低腫瘤患者的病死參考文獻1 湯依群，錢明珍，陳建文，等 .惡性腫瘤患者 血流變學的檢測及分析J.淮海醫(yī)學，2001, 19 (2): 139-1402 田斌，田忠 .正常人與腫瘤患者血液流變學微 循環(huán)數字成像半定量分析比較J.中國現代普通外科 進展， 2006， 9( 6): 375-3763 黃敏，譚平 .老年惡性腫瘤血液流變性及血小板的變化J.微循環(huán)學雜志，2006，16( 3)： 51-524 白麗萍.門劍龍惡性轉移