抗病毒藥分析教學(xué)課件

1、,抗病毒藥物,一、 概 述,危害性：病毒性疾病嚴(yán)重危害人類(lèi)健康。臨床上病毒引起的疾病占傳染性疾病的60-65%； 早期病毒性傳染病如天花、脊髓灰質(zhì)炎、麻疹和乙型腦炎等疾病的發(fā)病率已日趨減少 。1980年WHO宣布全球消滅天花。 但是新的病毒不斷被發(fā)現(xiàn)，有的甚至暴發(fā)流行；而老的病毒性疾病又時(shí)有起伏，潛在威脅嚴(yán)重?，F(xiàn)對(duì)人有致病性的病毒達(dá)1200多種。,病毒是能感染所有生物細(xì)胞的微小有機(jī)體，它利用宿主細(xì)胞的代謝系統(tǒng)進(jìn)行寄生和繁殖。 結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：沒(méi)有細(xì)胞結(jié)構(gòu)、最?。?0-450nm） 組成：核心部分 核酸（DNA或RNA）+被膜（糖蛋白） 特點(diǎn)：缺乏完整的生存體系，其增殖方式是在宿主體內(nèi)利用宿主的核酸、

2、蛋白質(zhì)、酶等進(jìn)行復(fù)制。,理想的抗病毒藥物,具有高度選擇性， 有效地干擾病毒的復(fù)制/能有效地阻止病毒與宿主細(xì)胞的結(jié)合 不影響正常細(xì)胞代謝,研究抗病毒藥物的困難,因?yàn)椴《緵](méi)有自己的代謝系統(tǒng) 必須依靠宿主細(xì)胞進(jìn)行復(fù)制 許多抗病毒藥物在達(dá)到治療劑量時(shí) 對(duì)人體亦產(chǎn)生毒性 某些病毒又極易變異,分類(lèi)（化學(xué)結(jié)構(gòu)）,一、三環(huán)胺類(lèi),作用特點(diǎn)： 預(yù)防和治療A型流感病毒（亞洲A2型流感病毒）。 抗病毒譜較窄 中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用。,1987年首次在法國(guó)上市,開(kāi)始復(fù)制,正常細(xì)胞,病毒,吸附 胞飲 進(jìn)入,作用機(jī)制,可抑制病毒顆粒穿入宿主細(xì)胞 也可以抑制病毒早期復(fù)制 阻斷病毒的脫殼及核酸宿主細(xì)胞的侵入,抑制病毒復(fù)制初始時(shí)期的

3、藥物,核苷的基本結(jié)構(gòu),堿基,核糖或去氧核糖,嘧啶、嘌呤,代謝拮抗原理,二、核苷類(lèi),嘧啶核苷,1959年合成 作用機(jī)制 特點(diǎn)：本身無(wú)活性，經(jīng)體內(nèi)代謝，生成活性的三磷酸碘苷而起效 對(duì)單純皰疹病毒有效 毒性大，少用,抗腫瘤藥，同時(shí)作為治療帶狀皰疹引起的感染,又名：疊氮胸苷。 FDA第一個(gè)批準(zhǔn)上市的抗艾滋病毒藥物。,艾滋病（AIDS）是由人免疫缺陷病毒型（HIV-）感染導(dǎo)致人體防御機(jī)能缺陷，而易于發(fā)生機(jī)會(huì)性感染和腫瘤的臨床綜合征。 HIV-屬逆轉(zhuǎn)錄病毒。 HIV繁殖過(guò)程大致分吸附、穿入、脫殼、早期蛋白質(zhì)合成、病毒基因組核酸的復(fù)制、晚期蛋白質(zhì)合成、核殼體裝配、病毒體成熟和釋放等九個(gè)步驟。 從HIV的生活

4、史來(lái)看，其胞內(nèi)步驟大致分為逆轉(zhuǎn)錄、整合和裝配等3個(gè)環(huán)節(jié)，分別由逆轉(zhuǎn)錄酶、整合酶和蛋白酶催化完成，這些酶在宿主細(xì)胞中沒(méi)有，最適合作為藥物對(duì)HIV的作用靶點(diǎn)。,雙脫氧核苷衍生物，需在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性三磷酸衍生物（ AZTTP ），才能發(fā)揮抑制HIV逆轉(zhuǎn)錄酶作用。 AZTTP可競(jìng)爭(zhēng)性抑制逆轉(zhuǎn)錄酶對(duì)三磷酸胸苷的利用，使DNA鏈中止增長(zhǎng)而阻礙病毒繁殖。 高選擇性 毒性：骨髓抑制,構(gòu)效關(guān)系,AZT的發(fā)現(xiàn)促使人們重新評(píng)價(jià)一些核苷類(lèi)藥物,第三個(gè)核苷酸類(lèi)抑制劑 2,3-雙脫氧胞苷，1992年上市，作用機(jī)制同齊多夫定。 是治療AIDS的一線用藥。,硫代脫氧核糖,特點(diǎn)： 除抑制逆轉(zhuǎn)錄酶，還有抗乙肝作用； 有D和L兩

5、種異構(gòu)體，抗病毒活性L型比D型強(qiáng)，作用持久且能提高機(jī)體免疫力； 口服生物利用度72-95%，毒性較小。,胞嘧啶,2、嘌呤核苷類(lèi),抗單純皰疹病毒作用 單磷酸酯有抑制乙肝病毒復(fù)制的作用，我國(guó)用其治療病毒性乙型肝炎。,開(kāi)環(huán)核苷（非糖苷的核苷類(lèi)似物）,是第一個(gè)上市的非糖苷類(lèi)核苷類(lèi)似物。 廣譜抗病毒藥，對(duì)皰疹病毒的毒性比對(duì)宿主細(xì)胞的毒性強(qiáng)300-3000倍，其抗病毒活性比阿糖腺苷強(qiáng)160倍。 缺點(diǎn)：水溶性差，口服吸收少，耐藥性,腺苷類(lèi)在體內(nèi)易被脫氨酶轉(zhuǎn)化成脫氨化合物而失活，發(fā)現(xiàn)核糖的2和3羥基并非必需，進(jìn)而合成了一系列開(kāi)環(huán)核苷衍生物,作用機(jī)制,抑制胸苷激酶和DNA聚合酶,強(qiáng)效，毒性大 電子等排體，穩(wěn)定性

6、更高，長(zhǎng)效 前藥，生物利用度提高,其它核苷,廣譜抗病毒藥，對(duì)流感病毒、單純皰疹病毒、呼吸道合胞病毒、肝炎病毒等均有抑制作用。 口服吸收快，生物利用度為45%。 有致畸和胚胎毒性，故妊娠期婦女禁用。 進(jìn)入病毒感染的細(xì)胞后迅速被磷酸化，產(chǎn)物作為病毒合成酶的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，最終引起細(xì)胞內(nèi)鳥(niǎo)苷三磷酸的減少，損害病毒RNA和蛋白的合成，使病毒復(fù)制與傳播受抑制。,鳥(niǎo)嘌呤核苷,相似的空間結(jié)構(gòu),利巴韋林的構(gòu)效關(guān)系,三、其他類(lèi),選擇性地抑制病毒的DNA聚合酶和逆轉(zhuǎn)錄酶，不經(jīng)病毒宿主細(xì)胞磷酸化而直接成活性物。 因此無(wú)需活化直接進(jìn)攻病毒酶系。 用于治療巨細(xì)胞病毒感染，另外對(duì)包括HIV在內(nèi)的多種病毒具有抑制作用,習(xí)題,

7、1.利福平的臨床用途是_。 2.氟康唑的臨床用途為_(kāi)。 3.磺胺類(lèi)藥物的必需結(jié)構(gòu)為 ，且氨基與 基必須成對(duì)位。 4.在磺胺類(lèi)藥物分子中芳伯氨基與磺酰胺基在苯環(huán)上必須處于_位，在喹諾酮類(lèi)藥物分子中的_位引入氟原子可大大增加抗菌活性。,1. TMP的化學(xué)名是（）。 A.6-氯-3，3-二氫苯并噻二嗪 B.4-氨基-N-（5-甲基-3-噻唑基）-苯磺酰胺 C.2-氨基-N-（5-甲基-3-乙基）-苯磺酰胺 D.5-（3，4，5-三甲氧苯基）-甲基-2，4-嘧啶二胺 2.在磺胺嘧啶的結(jié)構(gòu)中不含有下列哪個(gè)基團(tuán)?（） A.羥基B.氨基 C.嘧啶基D.磺酰胺基 11.磺胺類(lèi)藥物的作用機(jī)制是（ ） A.二氫葉酸合成酶抑制劑B.干擾DNA的復(fù)制與轉(zhuǎn)錄 C.二氫葉酸還原酶抑制劑D.二氫葉酸合成酶激活劑 思考題SMZ與TMP聯(lián)合使用后，抗菌作用是否增強(qiáng)，試從作用