糖皮質(zhì)激素臨床應(yīng)用及注意事項(xiàng)

糖皮質(zhì)激素臨床應(yīng)用及注意事項(xiàng),一、概況,1.腎上腺皮質(zhì)激素（adrenalcorticalhormone）包括：糖皮質(zhì)激素（glucocorticoids，GCs）鹽皮質(zhì)激素（mineralocorticoid）雄激素（androgen）2.腎上腺皮質(zhì)激素的活性與結(jié)構(gòu)密切相關(guān),基本結(jié)構(gòu)為甾核,糖皮質(zhì)激素,鹽皮質(zhì)激素,二、GCs的生理作用,糖代謝：抑制外周組織對(duì)葡萄糖的攝取和利用，促進(jìn)糖異生血糖、糖耐量、肝糖原蛋白質(zhì)代謝：促進(jìn)蛋白質(zhì)分解代謝血漿氨基酸濃度、尿氮負(fù)氮平衡脂肪代謝：兩面作用脂肪分解和脂肪組織特殊分布水和電介質(zhì)代謝：弱的鹽皮質(zhì)激素作用（排Ca2+、P3+、Ca2+的重吸收）,三、GCs的藥理作用,1.抗炎作用,感染或非感染因素,激活趨化因子刺激,PMN炎癥介質(zhì)（急性）,血管通透性增強(qiáng)局部組織充血水腫炎細(xì)胞侵潤(rùn),單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)（慢性）,炎癥介質(zhì),膠原物質(zhì)增多纖維組織增生,組胺、TXs、LTs、PGs、PAF、TNF-、IL-1、4、13,NCFLCFECF,TNF-、IL-16IL-8、生長(zhǎng)因子,阻斷趨化因子、阻斷刺激,降低黏附、穩(wěn)定溶酶體膜、阻斷釋放,阻斷合成抑制釋放降低活性,抑制擴(kuò)張、降低通透性、抑制成纖維細(xì)胞、減少膠原成分,GCs的藥理作用（續(xù)-1）,2.免疫抑制作用抑制吞噬細(xì)胞的吞噬活動(dòng)，降低巨噬細(xì)胞對(duì)抗原或異物的處理能力抑制T淋巴細(xì)胞的激活、增殖、分化及其淋巴因子（MIF、MAF、NCF、ECF、IL-1、IL-2）的釋放抑制各種介質(zhì)（LTS、PGS）、溶酶體酶及纖維蛋白溶酶原激活物的釋放，從而抑制炎癥反應(yīng)，減輕免疫-變態(tài)反應(yīng)所致的損傷可抑制抗體（主要為IgG）的合成或促進(jìn)抗體的溶解可抑制補(bǔ)體生成，降低其粘附性，從而抑制抗體和補(bǔ)體介導(dǎo)的免疫反應(yīng),3.抗毒素和抗休克作用高濃度時(shí)有顯著的抗毒素作用，可保護(hù)機(jī)體受細(xì)菌內(nèi)毒素的攻擊，但它不能中和內(nèi)毒素，對(duì)外毒素?zé)o保護(hù)作用能穩(wěn)定溶酶體膜、抑制釋放多種溶酶體水解酶，后者特別是組織溶酶對(duì)心肌抑制因子（MDF）的形成有關(guān)，可防止由MDF所引起的心肌收縮減弱，防止心輸出量減少和內(nèi)臟血循環(huán)障礙減少內(nèi)源性致熱原的釋放，降低下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞對(duì)致熱原的敏感性有人認(rèn)為它對(duì)痙攣的血管有解痙作用，改善微循環(huán)，且對(duì)心臟有直接增加收縮力的作用4.對(duì)某些細(xì)胞的凋亡作用,GCs的藥理作用（續(xù)-2）,1.嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥在使用皮質(zhì)激素前首先必須衡量激素治療的利弊，包括治前病情的嚴(yán)重性，疾病進(jìn)展的速度，功能受損的程度，其它療法的效果，以及治后疾病被控制的可能性、時(shí)間和副作用的危害性等一般來(lái)說(shuō)，皮質(zhì)激素的應(yīng)用僅限于對(duì)常規(guī)療法無(wú)效的迅速進(jìn)展或嚴(yán)重致殘的疾病2.避免產(chǎn)生副作用皮質(zhì)激素的副作用與劑量和療程密切相關(guān)成人強(qiáng)的松每日7.5mmg很少引起副作用，如15mmg其發(fā)生率則增多一般用藥2周產(chǎn)生副作用的機(jī)會(huì)則很少，除非患者具有使用激素的危險(xiǎn)因子，如精神病、潰瘍病、高血壓、結(jié)核病等,四、GCs應(yīng)用的一般原則,-7-,常用GCs藥理學(xué)和藥動(dòng)學(xué)比較,GCs應(yīng)用的一般原則（續(xù)-1）,短效,中效,長(zhǎng)效,外用,4.個(gè)體化用藥個(gè)體對(duì)GCs代謝率的不同，其藥效亦存在著個(gè)體差異，如甲狀腺功能亢進(jìn)癥患者對(duì)皮質(zhì)激素代謝率高，半衰期短，所需的劑量亦增大；反之，肝腎功能不全者對(duì)激素代謝率低，半衰期長(zhǎng)，所需的劑量則相對(duì)較小抵抗GCs效應(yīng)的二種機(jī)制,GCs應(yīng)用的一般原則（續(xù)-2）,GR減少或缺乏脂皮質(zhì)素自身抗體產(chǎn)生,GCs應(yīng)用的一般原則（續(xù)-3）,5.正確評(píng)價(jià)糖皮質(zhì)激素的療效GCs的抗炎、退熱、改善食欲和振奮精神等作用，往往給病人和醫(yī)生造成假象，因此不能僅依據(jù)患者的主觀感覺(jué)作為判斷療效的標(biāo)準(zhǔn)，必須結(jié)合臨床、必要檢查給予正確評(píng)價(jià)。6.合理選藥有鈉水潴留：強(qiáng)的松龍、甲強(qiáng)龍有肝?。簭?qiáng)的松龍、氫化可的松（可的松和強(qiáng)的松在肝內(nèi)分別轉(zhuǎn)化為氫化可的松和潑尼松龍而生效，故嚴(yán)重肝功能不全患者只宜使用氫化可的松或潑尼松龍）合并腦水腫：DXM間日療法：強(qiáng)的松、強(qiáng)的松龍、甲強(qiáng)龍,1.每日投藥法一般炎癥和變態(tài)反應(yīng)性疾病，當(dāng)病情明顯活躍時(shí)，一旦決定使用GCs，首先使用強(qiáng)的松12mg/kgd-1，分3次投藥病情一旦緩解，即應(yīng)盡快逐漸減少劑量，如每日總量30mg，即可改為每日一次頓服如病情仍屬穩(wěn)定，便可逐漸減少每日頓服的量當(dāng)劑量減至（接近）能夠維持緩解狀態(tài)的最低劑量時(shí)，可加用些輔助性藥物（非類固醇抗炎藥物用于結(jié)締組織性疾病，色甘酸鈉用于支氣管哮喘和雷公藤用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等），往往可使激素的減量更為順利地塞米松因其血漿半衰期長(zhǎng)，即使每日投藥一次，也可對(duì)HPA產(chǎn)生抑制作用，故不宜用于每日晨間口服療法,五、GCs的給藥劑量和方法,2.隔日投藥法隔日投藥法是指每48小時(shí)給予一劑中效GCs，使既能達(dá)到抑制疾病的活動(dòng)性，又能避免毒副作用的目的隔日投藥的時(shí)間為早晨，因此時(shí)內(nèi)源性皮質(zhì)激素的水平正處于高峰，并通過(guò)負(fù)反饋機(jī)制抑制ACTH分泌，故此時(shí)給予外源性激素不至于對(duì)ACTH的正常分泌產(chǎn)生明顯的影響。傍晚內(nèi)源性激素減少，同時(shí)患者血中外源性激素亦處于低值，從而保證了體內(nèi)ACTH的正常分泌和次晨?jī)?nèi)源性皮質(zhì)激素的產(chǎn)生，使患者在不服藥當(dāng)日仍保持正常的內(nèi)分泌功能隔日療法在投藥日患者所能耐受的最大劑量為120mg，在實(shí)際臨床應(yīng)用中，一般掌握在80100mg增加投藥日劑量的同時(shí)開(kāi)始撤減不服藥日的劑量，最初每次減少510mg，當(dāng)減至每日20mg時(shí)應(yīng)每次減少2.5mg，直至不服藥日完全停用為止,GCs的給藥劑量和方法（續(xù)-1）,3.每周五日投藥法為了避免大劑量長(zhǎng)療程皮質(zhì)激素治療所引起的嚴(yán)重副作用，并能使病情迅速和長(zhǎng)期得到緩解，近年來(lái)對(duì)許多變態(tài)反應(yīng)性疾病多采用每周5日投藥法強(qiáng)的松的周劑量一般為100200mg左右，日劑量2040mg，周1，2，3，5，6服藥；周4、日停藥6周為一療程，每6周調(diào)整劑量一次，直至達(dá)到控制病的最低維持劑量如病情十分活躍，或療效不滿意，可在上述方案的基礎(chǔ)上，每周1再加用地塞米松1020mg靜脈推注一次加強(qiáng)治療，可使癥狀迅速得到緩解；然后根據(jù)病情緩解的情況，逐漸減去并停用地塞米松,GCs的給藥劑量和方法（續(xù)-2）,4.給藥劑量小劑量小劑量替代療法：5mg小劑量維持療法：10mg中劑量短療程或中程療法：2060mg的治療階段減量階段停藥長(zhǎng)程療法：2060mg的治療階段減量階段維持階段停藥例強(qiáng)的松20mgtid60mgqd30mgqd60mgqod20mgqod10mgqod,GCs的給藥劑量和方法（續(xù)-3）,2w,每周減5mg,12w,每周減5mg,每周減2.5mg,長(zhǎng)期維持每周減1mg停藥,5.沖擊療法系指短時(shí)間內(nèi)靜脈注射大劑量皮質(zhì)激素進(jìn)行治療一般用甲基強(qiáng)的松龍1000mg（或氫化可的松1000mg/d）溶于5葡萄糖液250ml中靜脈滴注，連用35天，隨之改為強(qiáng)的松每日60100mg口服，然后再根據(jù)病情逐步減量（強(qiáng)的松60mg每天減少10mg停藥）用于重癥變態(tài)反應(yīng)性疾?。ㄟM(jìn)行性風(fēng)濕性疾病、急進(jìn)型腎小球腎炎、Goodpaster綜合征等）或器官移植急性排斥反應(yīng)的患者6.局部應(yīng)用吸入療法：多用于呼吸系統(tǒng)疾病皮膚、眼腔隙,GCs的給藥劑量和方法（續(xù)-4）,六、GCs不良反應(yīng)及其并發(fā)癥的防治,1.醫(yī)源性類腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)綜合征長(zhǎng)期大劑量應(yīng)用皮質(zhì)激素引起代謝紊亂表現(xiàn)為高血壓、低血鉀、肌無(wú)力、高血糖、糖尿、滿月臉、水牛背、向心性肥胖、多毛、痤瘡、瘀斑等定期檢測(cè)血和尿中糖含量，當(dāng)發(fā)現(xiàn)尿糖時(shí)應(yīng)盡可能減低皮質(zhì)激素用量，進(jìn)行低碳水化合物飲食控制，一般只須停藥或逐漸停藥，經(jīng)數(shù)月后可以恢復(fù)正常，如無(wú)效可加用胰島素予以治療2.誘發(fā)和加重感染目前多不主張?jiān)趹?yīng)用皮質(zhì)激素治療過(guò)程中，并用抗生素來(lái)預(yù)防感染，而應(yīng)在使用過(guò)程中密切觀察并警惕感染的發(fā)生較難發(fā)現(xiàn)，提高警惕一旦出現(xiàn)感染，需即查清感染的性質(zhì)，選擇敏感的藥物進(jìn)行治療，達(dá)到迅速控制，并盡可撤減皮質(zhì)激素的用量,GCs不良反應(yīng)及其并發(fā)癥的防治（續(xù)-1）,3.消化道癥狀及潰瘍病可出現(xiàn)惡心、上腹痛、腹脹、腹瀉、便秘和便血等偶爾可誘發(fā)胃或十二指腸潰瘍，可引起消化道出血或穿孔（往往不易被發(fā)現(xiàn)）尚應(yīng)注意皮質(zhì)激素性胰腺炎的發(fā)生，如強(qiáng)的松20mg/d并超過(guò)3個(gè)月以上時(shí)，此并發(fā)癥的機(jī)會(huì)明顯增多及時(shí)給予相應(yīng)的處理，如口服胃粘膜保護(hù)劑、抗酸劑或解痙劑等4.心血管系統(tǒng)癥狀主要由水鈉潴留、水腫、高血壓、低鉀引起定期檢測(cè)血鈉、血鉀，限制鈉鹽攝入，并補(bǔ)充鉀鹽還可引起高脂血癥，加速動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展，并誘發(fā)冠狀動(dòng)脈疾病，出現(xiàn)心絞痛等，故應(yīng)限制高脂飲食，警惕冠心病的發(fā)生，并及時(shí)給予相應(yīng)的處理,GCs不良反應(yīng)及其并發(fā)癥的防治（續(xù)-2）,5.骨關(guān)節(jié)并發(fā)癥因GCs能促進(jìn)骨基質(zhì)蛋白質(zhì)分解，增加鈣磷的排泄和吸收障礙，抑制成骨細(xì)胞的活動(dòng)，減少蛋白質(zhì)粘多糖的合成，使骨質(zhì)形成障礙，造成骨質(zhì)疏松，極易引起病理性骨折骨質(zhì)疏松多見(jiàn)于絕經(jīng)婦女和老人應(yīng)給予高蛋白飲食，補(bǔ)充鈣磷，應(yīng)用同化激素如苯丙酸諾龍、康力龍或丙酸睪丸素等進(jìn)行預(yù)防因使脂質(zhì)易沉積于骨營(yíng)養(yǎng)血管的管壁上，造成管腔狹窄、供血不足或發(fā)生血管內(nèi)脂肪栓塞，可導(dǎo)致股骨頭無(wú)菌性壞死，故應(yīng)警惕其初期癥狀的發(fā)生，核磁共振可早期作出診斷，并給予及時(shí)處理,GCs不良反應(yīng)及其并發(fā)癥的防治（續(xù)-3）,6.精神神經(jīng)癥狀可使精神狀態(tài)發(fā)生變化，如興奮、多語(yǔ)、激動(dòng)、失眠、甚至精神失常等亦可引起癲癇發(fā)作和良性顱內(nèi)壓增高偶見(jiàn)硬膜外脂肪沉積引起脊柱壓迫病變故除盡量減少激素用量外，可服鎮(zhèn)靜劑，癲痛發(fā)作時(shí)宜用抗癲癇藥物，如苯妥英鈉等予以治療7.延遲傷口愈合8.抑制生長(zhǎng)發(fā)育骨骺、軟骨的增殖受抑制成骨細(xì)胞和新骨形成受抑制,9.對(duì)胎兒的影響1%的胎兒發(fā)生腭裂畸形是弱的致畸藥10.吸入療法的副作用常見(jiàn)為誘發(fā)口咽和食道的霉菌感染偶可發(fā)生聲嘶使用儲(chǔ)霧器（spacer）囑患者每次吸入治療后充分漱口，可以防止口咽部霉菌感染,GCs不良反應(yīng)及其并發(fā)癥的防治（續(xù)-4）,七、GCs的撤藥癥候群及防治,撤藥癥候群包括與撤減GCs有關(guān)的主觀和客觀的所有表現(xiàn)停藥反應(yīng)：長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素產(chǎn)生醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能減退，在撤停藥過(guò)程中（特別是突然停藥）或停藥12年內(nèi)遇緊急情況出現(xiàn)發(fā)熱、肌痛、關(guān)節(jié)痛、全身無(wú)力等；甚至發(fā)生急性腎上腺皮質(zhì)機(jī)能不全，臨床以頭暈、嘔吐、休克、低血糖性昏迷等類似腎上腺危象的表現(xiàn)，一旦發(fā)生應(yīng)即按腎上腺危象搶救，以GCs治療為主，輔以補(bǔ)液、抗休克及對(duì)癥治療反跳現(xiàn)象：指突然停藥而引起疾病復(fù)發(fā)或加重，常需加大劑量治療,戒斷綜合征：精神上或癥狀上的激素依賴性，臨床上既無(wú)原發(fā)病的復(fù)發(fā)表現(xiàn)，也無(wú)HPA軸的抑制依據(jù)有些HPA軸功能正常的患者仍具有撤藥癥候群的表現(xiàn)，系由于機(jī)體組織已習(xí)慣于高水平的皮質(zhì)激素，即使有正常水平的皮質(zhì)激素，患者仍處于相對(duì)的腎上腺皮質(zhì)功能不全的狀態(tài),GCs撤藥癥候群及防治（續(xù)-1）,防治正確判斷原發(fā)病的活動(dòng)抑或HPA軸的功能抑制非常重要停藥需緩慢地減量，不可驟然停藥予適當(dāng)?shù)墓膭?lì)和消除顧慮必要情況下需補(bǔ)充生理劑量的激素或停藥后1年內(nèi)應(yīng)激情況下投予足量的GCs停用GCs后連續(xù)應(yīng)用ACTH7天,GCs撤藥癥候群及防治（續(xù)-2）,作用機(jī)制最佳治療方案劑量時(shí)間,副作用最小時(shí)限藥物選擇,糖皮質(zhì)激素臨床應(yīng)用總體基本原則,八.GCs的臨床應(yīng)用,GCs在風(fēng)濕性疾病的應(yīng)用,局部注射：1.可緩解疼痛、減輕炎癥、改善活動(dòng)度及有助于臨床診斷與鑒別診斷，2.局部注射激素時(shí)加用局麻藥，多用于小關(guān)節(jié)、腱鞘和關(guān)節(jié)周?chē)Y(jié)構(gòu)的注射治療。3.常見(jiàn)的注射部位包括關(guān)節(jié)腔、關(guān)節(jié)周?chē)败浗M織。然而具體選擇哪一種目前尚無(wú)嚴(yán)格的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。在美國(guó)，關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射最常用醋酸甲潑尼龍，其次是己曲安奈德和曲安奈德4.關(guān)節(jié)腔注射激素的副作用有皮膚萎縮(1)、脂肪萎縮(1)、面潮紅(1一12)、肌腱斷裂(100mgd潑尼松等效劑茸5.沖擊療法：250mgd潑尼松等效劑量，通常靜脈給藥，連續(xù)1d或數(shù)天(5d)。沖擊療法是一種特殊的激素療法，突出強(qiáng)調(diào)的是其非常高的劑量，常用于風(fēng)濕病危重、危及生命時(shí)的搶救治療,GCs的其它臨床應(yīng)用,1.內(nèi)分泌疾病的替代療法（絕對(duì)適應(yīng)癥）急、慢性腎上腺皮質(zhì)機(jī)能減退癥（包括腎上腺危象）繼發(fā)于腦垂體前葉機(jī)能減退引起的腎上腺皮質(zhì)機(jī)能減退腎上腺次全切除術(shù)后作替代療法2.嚴(yán)重感染或炎癥中毒性菌痢、暴發(fā)型流行性腦膜炎、中毒性肺炎、重癥傷寒、急性粟粒性肺結(jié)核、猩紅熱及敗血癥等對(duì)嚴(yán)重傳染性肝炎、流行性腮腺炎、麻疹和乙型腦炎等，也有緩解癥狀的作用病毒性感染一般不應(yīng)用糖皮質(zhì)激素為防止某些炎癥的后遺癥，如結(jié)核性腦（胸、腹）膜炎、腦炎、心包炎、風(fēng)濕性心瓣膜炎、損傷性關(guān)節(jié)炎、早期應(yīng)用皮質(zhì)激素可防止后遺癥的發(fā)生,GCs的其它臨床應(yīng)用（續(xù)-1）,3.自身免疫性疾病自身免疫性疾?。蝗顼L(fēng)濕性心肌炎、重癥肌無(wú)力及自身免疫性貧血等，應(yīng)用皮質(zhì)激素能緩解癥狀，但停藥后易復(fù)發(fā)過(guò)敏性疾?。喝缈莶轃帷⑦^(guò)敏性鼻炎、支氣管哮喘、血清病、尊麻疹、接觸性皮炎、藥物過(guò)敏、嚴(yán)重輸血反應(yīng)、血管神經(jīng)性水腫等，應(yīng)用皮質(zhì)激素可緩解癥狀而達(dá)到治療效果防止器官移植的排斥反應(yīng)，糖皮質(zhì)激素與其他免疫抑制藥合用,GCs的其它臨床應(yīng)用（續(xù)-2）,4.抗休克糖皮質(zhì)激素廣泛應(yīng)用于各種類型的休克，包括感染性、出血性、心源性、過(guò)敏性休克等糖皮質(zhì)激素作為抗休克的輔助藥物為了發(fā)揮其作用需早期大劑量短時(shí)間內(nèi)應(yīng)用，并充分補(bǔ)充血容量若為感染性休克，須與抗菌藥物合用5.血液病皮質(zhì)激素可用于急性白血病，