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益賽普臨床研究及進(jìn)展,上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院鮑春德教授,1858年由英國(guó)醫(yī)生Garrod首先提出RA這一名稱(chēng)其慢性炎癥不僅在關(guān)節(jié)的各組織，還有關(guān)節(jié)外的多種表現(xiàn)是一種原因不明的全身性疾病。,類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎,細(xì)胞因子在RA發(fā)病機(jī)理中的作用,刺激物,TNF,IL1,炎癥,抑制基質(zhì)合成,軟骨破壞,促進(jìn)蛋白酶釋放,滑膜血管翳,軟骨下骨破壞,骨實(shí)質(zhì)破壞,影響軟骨代謝的細(xì)胞因子,破壞性細(xì)胞因子,生長(zhǎng)因子,TNFIL1IL17LIFOncostatins,軟骨細(xì)胞,調(diào)節(jié)性細(xì)胞因子,IL-4,IL-10,IL-13IL-6,TGF,IGF-1TGF,類(lèi)風(fēng)關(guān)的藥物治療,NSAIDs傳統(tǒng)DMARD生物制劑,傳統(tǒng)DMARD,非特異性抗炎及免疫抑制,生物制劑,VS,靶向治療,粘附因子T、B淋巴細(xì)胞細(xì)胞因子抗原提呈細(xì)胞(APC),生物制劑-靶向治療（TargetTherapy),單克隆抗體類(lèi)藥物的發(fā)展階段,第一代：1975年開(kāi)始問(wèn)世，為鼠源性單克隆抗體第二代：1984年問(wèn)世人-鼠嵌合性抗體第三代：人源性單抗產(chǎn)品也相繼誕生第四代：1988年轉(zhuǎn)基因技術(shù)生產(chǎn)的全人化單克隆抗體,特征比較,逐步增加，不易產(chǎn)生過(guò)敏反應(yīng)和免疫復(fù)合性疾病,逐步增高,FDA批準(zhǔn)的抗體藥物,FDA批準(zhǔn)的抗體藥物（續(xù)）,抗體藥物研發(fā)趨向,研究與應(yīng)用新的靶點(diǎn)抗體的人源化抗體藥物的高效化抗體藥物分子的小型化具有抗體功能的融合蛋白,美國(guó)ACR類(lèi)風(fēng)關(guān)治療指南,生物制劑被確認(rèn)用于類(lèi)風(fēng)關(guān)的治療,全人腫瘤壞死因子拮抗劑,益賽普,益賽普,通用名：注射用重組人型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白英文：rhTNFR:Fc，或者rhTNFR-Ig結(jié)構(gòu)：型TNF受體P75的細(xì)胞外部分和人IgG1的Fc段形成的融合蛋白,競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合腫瘤壞死因子（TNF），阻斷免疫細(xì)胞的信號(hào)傳遞，從而抑制腫瘤壞死因子活性，調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)過(guò)程。,益賽普,作用機(jī)理,Etanercept適應(yīng)癥（美國(guó)FDA批準(zhǔn)）,1998類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（2005中國(guó)）1999幼年型類(lèi)風(fēng)關(guān)2002銀屑病關(guān)節(jié)炎2003強(qiáng)直性脊柱炎(已報(bào)批）2004銀屑病(已報(bào)批）,美國(guó)類(lèi)風(fēng)關(guān)治療指南（2002年修訂）,常用的DMARD羥氯喹(HCQ)柳氮磺吡啶(SSZ)甲氨蝶呤(MTX)來(lái)氟米特Etanercept(益賽普）infliximab。,較少使用DMARD硫唑嘌呤(AZA)D青霉胺金鹽米諾環(huán)素環(huán)孢素,美國(guó)ACR類(lèi)風(fēng)關(guān)治療指南（2002年修訂）,DMARDs比較-起效時(shí)間,誘導(dǎo)緩解,美國(guó)ACR類(lèi)風(fēng)關(guān)治療指南（2002年修訂）,DMARDs比較-藥物毒性,關(guān)節(jié)SHARP評(píng)分變化,Dvanderheijdeetal.theTEMPOtrial.Lancet.2004Feb28;363(9410):675-81,TNF拮抗劑比較,循證醫(yī)學(xué)證據(jù)分級(jí),Micromedex.Vol127,2006.3,“Etanercept”循證醫(yī)學(xué)證據(jù),Micromedex.vol127,2006.3,比較益賽普和甲氨喋呤單獨(dú)治療活動(dòng)性類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的隨機(jī)、雙盲、多中心臨床試驗(yàn),上海交通大學(xué)附屬仁濟(jì)醫(yī)院中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院北京大學(xué)人民醫(yī)院南京市鼓樓醫(yī)院第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)海醫(yī)院上海市光華醫(yī)院,024812162024,益賽普25mgSC+安慰劑PO(n=120),周數(shù),試驗(yàn)設(shè)計(jì),Total:240例,隨機(jī)分配,7.5mg/wk,10mg/wk,15mg/wk,MTXPO+安慰劑SC(n=120),試驗(yàn)組,對(duì)照組,益賽普起效迅速,第2周ACR20療效對(duì)比（*P0.05）,病人百分比（%）,療效優(yōu)于甲氨蝶呤,來(lái)源：胡大偉，鮑春德，陳順樂(lè)等.中華風(fēng)濕病學(xué)雜志,2005,11:664-668,MTX,益賽普,周數(shù),*P0.05,ACR20,ACR70,0,20,40,60,80,2,8,16,24,*,*,*,*,*,*,病人百分比%,4,12,20,*,益賽普治療后臨床指標(biāo)變化的百分率,益賽普治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)變化的百分率,指標(biāo)變化程度（%）,安全性,*P0.05,來(lái)源：胡大偉，鮑春德，陳順樂(lè)等.中華風(fēng)濕病學(xué)雜志,2005,11:664-668,嚴(yán)重不良事件,死亡和嚴(yán)重不良事件：沒(méi)有發(fā)生任何死亡病例和嚴(yán)重不良事件。結(jié)核病和惡性腫瘤：沒(méi)有發(fā)生任何結(jié)核病和惡性腫瘤。,腎功能檢查,24周治療中，腎功能檢查指標(biāo)均正常提示使用益賽普對(duì)腎功能沒(méi)有明顯影響和國(guó)外研究結(jié)果一致,結(jié)論,益賽普用于治療中重度RA，具有良好的安全性和顯著的療效在前12周治療期間益賽普較MTX起效快,效果更明顯,益賽普治療強(qiáng)直性脊柱炎的有效性和安全性多中心臨床試驗(yàn),試驗(yàn)設(shè)計(jì),6,試驗(yàn)結(jié)束,隨機(jī)入組,12,10,8,4,2,0,周,益賽普（25mg/次，每周2次，皮下注射）,益賽普,安慰劑,對(duì)照期,開(kāi)放期,TotalN=144例,試驗(yàn)組72例,對(duì)照組72例,主要療效指標(biāo),第6周時(shí)達(dá)到ASAS20改善程度的受試者比例ASAS20的定義：患者在以下方面中至少有3項(xiàng)有20%的改善，或者改善幅度至少有10個(gè)單位（VAS評(píng)分）：1)病人的總體VAS評(píng)分；2)病人評(píng)估的夜間背痛和總體背痛VAS評(píng)分；3)BASFI（BathAnkylosingSpondylitisFunctionalIndex）：4)炎癥反應(yīng)：BASDAI中最后2項(xiàng)和晨僵有關(guān)的VAS平均得分。,次要療效指標(biāo),治療第12周時(shí)達(dá)到ASAS臨床顯效標(biāo)準(zhǔn)的受試者比例與基線相比BASDAI改善分別達(dá)到20%、40%和70%的患者比例與基線相比BASFI夜間痛VAS評(píng)分血沉（ESR）C反應(yīng)蛋白（CRP）,結(jié)果,ASAS20,*P0.001,晨僵時(shí)間,治療6周后BASDAI評(píng)分改善程度,BASDAI評(píng)分,益賽普改善病情,脊柱活動(dòng)程度夜間和總體背痛關(guān)節(jié)壓痛、腫脹數(shù)和程度肌腱末端指數(shù)下降血沉和CRP下降程度,不良反應(yīng)發(fā)生率,安慰劑益賽普注射部位反應(yīng)1.39%24.29%皮膚及其附件異常4.17%8.57%呼吸系統(tǒng)異常13.89%7.14%淋巴細(xì)胞增多2.78%7.14%頭暈2.78%1.43%手震顫0.00%1.43%面神經(jīng)炎1.39%0.00%眼干0.00%1.43%胃腸系統(tǒng)異常6.94%0.00%乳房腫塊0.00%1.43%發(fā)熱2.78%1.43%,全部不良反應(yīng)的發(fā)生率,結(jié)論,益賽普用于治療強(qiáng)直性脊柱炎具有良好的安全性和顯著的療效益賽普能迅速減輕患者的癥狀和體征，提高患者的功能、活動(dòng)范圍和生活質(zhì)量具有起效時(shí)間更迅速、治療效果明顯，安全并且毒性反應(yīng)小的特點(diǎn),遠(yuǎn)期療效與安全性,不使用其他DMARDs情況下類(lèi)風(fēng)關(guān)病人長(zhǎng)期應(yīng)用Etanercept的療效與安全性,AnnRheumDispublishedonline15Mar2006,3年報(bào)告,方法,瑞典、德國(guó)、法國(guó)、西班牙、比利時(shí)、美國(guó)多中心研究549例其他DMARDs療效不佳的病人為期5年的開(kāi)放性試驗(yàn)etanercept25mg2次/周,AnnRheumDispublishedonline15Mar2006,3年后ACR20,50,和70分別為78%,51%,27%,ACR療效,AnnRheumDispublishedonline15Mar2006,疾病活動(dòng)分?jǐn)?shù)（DAS）,AnnRheumDispublishedonline15Mar2006,血沉和C-反應(yīng)蛋白,AnnRheumDispublishedonline15Mar2006,安全性,無(wú)中樞脫髓鞘病變和嚴(yán)重血液病的報(bào)道,AnnRheumDispublishedonline15Mar2006,嚴(yán)重感染和腫瘤發(fā)生率保持不變,AnnRheumDispublishedonline15Mar2006,結(jié)論,3年的治療結(jié)果顯示：Etanercept（益賽普）治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎持續(xù)有效，且安全性好。,益賽普治療難治性慢性關(guān)節(jié)炎疾病的療效觀察,上市后觀察,上市后觀察,關(guān)節(jié)腫痛數(shù),血沉,TNF拮抗劑誘導(dǎo)緩解治療RA的探討,RA治療階段誘導(dǎo)緩解指標(biāo)時(shí)間社會(huì)經(jīng)濟(jì)效應(yīng),謝謝！,你了解各項(xiàng)檢查的意義嗎？,我們的風(fēng)濕患者每次復(fù)診時(shí)，醫(yī)生會(huì)讓您定期做一些化驗(yàn)，我們自己也要多多了解這些檢查數(shù)據(jù)的意義，以求準(zhǔn)確了解自己的疾病控制情況。,類(lèi)風(fēng)濕因子（RF）,RF是診斷類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的指標(biāo)之一。只有80%的類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎R(shí)F陽(yáng)性。其他疾病及部分健康人RF也有可能陽(yáng)性。其滴度的高低可以作為評(píng)價(jià)RA活動(dòng)性的指標(biāo)之一。,紅細(xì)胞沉降率（ESR）,簡(jiǎn)稱(chēng)血沉，不具有診斷特異性，但有助于反映組織損傷和炎癥的存在和程度正常值：成年男性0-15mm/h女性0-20mm/h（魏氏法）定期反復(fù)檢查血沉，有助于推測(cè)疾病的發(fā)展。,C反應(yīng)蛋白（CRP),CRP升高見(jiàn)于各種感染、創(chuàng)傷、炎癥狀態(tài)。在風(fēng)濕性疾病中提示疾病活動(dòng)正常值8mg/L,其他,血常規(guī)：可判斷有無(wú)慢性病理性貧血定期拍關(guān)節(jié)片：對(duì)類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的診斷、關(guān)節(jié)破壞的速度、對(duì)治療反應(yīng)及預(yù)后的判斷都有幫助。肝腎功能檢查：可判斷有無(wú)藥物的毒副作用關(guān)節(jié)液檢查：可區(qū)別感染性關(guān)節(jié)炎、結(jié)晶性關(guān)節(jié)炎,風(fēng)濕性疾病的分類(lèi),一、彌漫性結(jié)締組織疾病1.類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎2.少年類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（系統(tǒng)性發(fā)病-Still??；多關(guān)節(jié)型；少關(guān)節(jié)型）3.系統(tǒng)性紅斑狼瘡4.系統(tǒng)性硬化癥5.多發(fā)性肌炎與皮肌炎6.壞死性血管炎及其他血管炎（大、中、?。?.干躁綜合征8.重疊綜合征9.其他包括：風(fēng)濕性多肌痛；脂膜炎；結(jié)節(jié)紅斑；復(fù)