β內(nèi)酰胺酶抑制劑的臨床應(yīng)用ppt課件

內(nèi)酰胺酶抑制劑的臨床應(yīng)用,1,內(nèi)酰胺酶抑制劑的臨床應(yīng)用,內(nèi)酰胺酶抑制劑的臨床應(yīng)用,2,-內(nèi)酰胺酶抑制劑,病原菌質(zhì)粒傳遞產(chǎn)生-內(nèi)酰胺酶，致使一些藥物-內(nèi)酰胺環(huán)水解而失活，是病原菌對一些常見的-內(nèi)酰胺類抗生素（青霉素類、頭孢菌素類）耐藥的主要方式。-內(nèi)酰胺酶抑制劑是一類-內(nèi)酰胺類藥物，可與-內(nèi)酰胺酶發(fā)生牢固的結(jié)合而使酶失活，和其他抗生素聯(lián)用可增強其抗菌活性，減少其用量。,內(nèi)酰胺酶抑制劑的臨床應(yīng)用,3,發(fā)展歷史及進程,克拉維酸是從鏈霉菌的培養(yǎng)液中分離得到，并于1977年完成了全合成,哌拉西林他唑巴坦上市,1980,-內(nèi)酰胺酶抑制劑于1969年開始研制,80年代日本大鵬公司合成了他唑巴坦,內(nèi)酰胺酶抑制劑的臨床應(yīng)用,4,內(nèi)酰胺酶抑制劑的臨床應(yīng)用,5,型,主要底物是頭孢菌素類由染色體突變介導(dǎo)目前分離合成的-內(nèi)酰胺酶抑制劑對它無效腸桿菌屬、不動桿菌屬、假單孢菌屬、流感嗜血桿菌屬、枸櫞酸桿菌及脆弱擬桿菌產(chǎn)等。,內(nèi)酰胺酶抑制劑的臨床應(yīng)用,6,型,由染色體突變介導(dǎo)主要水解底物是青霉素類-內(nèi)酰胺酶抑制劑（如：克拉維酸、他唑巴坦等）對其有效，產(chǎn)酶菌為葡萄球菌屬、變形桿菌屬及假單孢菌屬等。,內(nèi)酰胺酶抑制劑的臨床應(yīng)用,7,型,由腸桿菌屬產(chǎn)生，屬質(zhì)粒介導(dǎo)。對-內(nèi)酰胺酶抑制劑敏感。水解底物是青霉素類，部分頭孢菌素。,內(nèi)酰胺酶抑制劑的臨床應(yīng)用,8,型,型由腸桿菌屬產(chǎn)生為染色體介導(dǎo)對-內(nèi)酰胺酶抑制劑敏感，主要水解底物是青霉素類，部分頭孢菌素。,內(nèi)酰胺酶抑制劑的臨床應(yīng)用,9,型,由腸桿菌屬產(chǎn)生，為質(zhì)粒介導(dǎo)的-內(nèi)酰胺酶抑制劑對其有效，主要水解底物是異惡吐青霉素類。注：超廣譜酶是質(zhì)粒介導(dǎo)的-內(nèi)酰胺酶。,內(nèi)酰胺酶抑制劑的臨床應(yīng)用,10,按作用分為三類,（1）可逆的競爭性抑制劑，如鄰氯西林、雙氯西林等；（2）不可逆的競爭性抑制劑，既與-內(nèi)酰胺競爭酶的活性部位，又與酶發(fā)生不可逆的化學(xué)反應(yīng)，使酶失去活性，如克拉維酸、舒巴坦、他唑巴坦等；（3）非競爭性抑制劑，不與-內(nèi)酰胺競爭酶的催化活性部位，而在遠離此部位的適當(dāng)部位與酶結(jié)合，使酶變態(tài)而喪失作用，如甲氧西林等。,內(nèi)酰胺酶抑制劑的臨床應(yīng)用,11,克拉維酸,內(nèi)酰胺酶抑制劑的臨床應(yīng)用,12,克拉維酸,克拉維酸是從鏈霉素的代謝產(chǎn)物中分離出的一種抗生素。抗菌譜廣，但活性很弱，其特點是能抑制革蘭氏陰性菌和葡萄球菌產(chǎn)生的許多內(nèi)酰胺酶，是第一個應(yīng)用于臨床的內(nèi)酰胺酶抑制劑。當(dāng)每一個酶分子被不可逆的鈍化，約有115個克拉維酸分子作為底物被破壞，所以其抑制酶活性較低.,內(nèi)酰胺酶抑制劑的臨床應(yīng)用,13,抑制金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌和奇異變形桿菌所產(chǎn)生的酶。3其特點是能抑制革蘭氏陰性菌和葡萄球菌產(chǎn)生的許多-內(nèi)酰胺酶。本身僅有微弱的抗菌活性，能增強青霉素類及頭孢菌素類對許多產(chǎn)-內(nèi)酰胺酶微生物的抗菌活性，減少這些藥物的劑量。對摩根桿菌、腸桿菌和銅綠假單胞菌作用差。,內(nèi)酰胺酶抑制劑的臨床應(yīng)用,14,主要品種,替卡西林克拉維酸（3:1）用于產(chǎn)酶腸桿科細菌、銅綠假單胞菌及厭氧菌等感染；阿莫西林克拉維酸鉀（2:1,4:1,5:1,7:1,10:1,14:1）在胃酸中穩(wěn)定，主要分布在細胞外液，在尿中的藥物濃度較高，對耐氨芐西林和阿莫西林的產(chǎn)-內(nèi)酰胺酶菌株作用較強，主要用于產(chǎn)酶耐藥菌引起的輕中度感染。,內(nèi)酰胺酶抑制劑的臨床應(yīng)用,15,舒巴坦,內(nèi)酰胺酶抑制劑的臨床應(yīng)用,16,舒巴坦屬于青霉烷砜類的內(nèi)酰胺酶抑制劑，也是第一個人工合成的此類抑制劑。能與多種內(nèi)酰胺類抗生素聯(lián)合使用，在較低濃度就可產(chǎn)生明顯的協(xié)同作用。不可逆的、競爭性-內(nèi)酰胺酶抑制劑，通過競爭-內(nèi)酰胺酶的活性部位而發(fā)揮抑酶作用。,內(nèi)酰胺酶抑制劑的臨床應(yīng)用,17,由于舒巴坦抑酶作用隨時間延長而增強，所以也被稱為進行性抑制劑。舒巴坦自身具有一定的抗菌活性，?？蓡为氂糜诹芮蚓湍X膜炎球菌的周圍感染。舒巴坦與克拉維酸的抑酶譜相似，但抑酶作用稍弱，抗菌活性略強。是金葡菌和多數(shù)革蘭氏陰性桿菌的強抑制劑。,內(nèi)酰胺酶抑制劑的臨床應(yīng)用,18,主要品種,氨芐西林+舒巴坦（1:1,2:1）兩者協(xié)同作用使-內(nèi)酰胺酶鈍化，抗菌效力增強，常用于產(chǎn)酶金葡菌，流感桿菌、卡他莫拉菌、產(chǎn)酶腸桿菌、厭氧菌所致各種感染。阿莫西林+舒巴坦（2:1）抑制細菌轉(zhuǎn)肽酶，阻止細菌細胞壁合成過程中粘肽的交聯(lián)反應(yīng)，破壞細胞壁的完整性，同時促發(fā)細菌自溶系統(tǒng)，使菌體崩解,內(nèi)酰胺酶抑制劑的臨床應(yīng)用,19,主要品種,哌拉西林+舒巴坦（4:1）血、尿及組織濃度高，適用于同時患有多發(fā)疾病預(yù)后不良的耐藥菌感染。美洛西林+舒巴坦（4:1）對嚴(yán)重耐藥菌感染的臨床療效與頭孢吡肟相當(dāng)，在治療胸腹腔感染、腦膜炎及泌尿生殖系統(tǒng)感染中顯示明顯優(yōu)勢。,內(nèi)酰胺酶抑制劑的臨床應(yīng)用,20,主要品種,頭孢哌酮+舒巴坦（1:1,4:1)能有效分解致病菌-內(nèi)酰胺酶，從而增強頭孢哌酮對葡萄球菌、假單胞菌、脆弱擬桿菌的活性。對呼吸道、皮膚軟組織及泌尿系統(tǒng)的中重度感染療效較好。,內(nèi)酰胺酶抑制劑的臨床應(yīng)用,21,他唑巴坦,內(nèi)酰胺酶抑制劑的臨床應(yīng)用,22,他唑巴坦是從舒巴坦的衍生物中篩選出來的高效內(nèi)酰胺酶抑制劑。是目前臨床效果最佳的內(nèi)酰胺酶抑制劑。弱的抗菌活性，具有毒性低、抑酶活性強、穩(wěn)定性好、抑酶譜廣等優(yōu)點。能抑制革蘭陰性菌產(chǎn)生的各種質(zhì)粒介導(dǎo)的-內(nèi)酰胺酶，對染色體介導(dǎo)的型酶也有效。能增強對一般革蘭氏陰性桿菌的活性，但不能提高對綠膿桿菌的活性。,內(nèi)酰胺酶抑制劑的臨床應(yīng)用,23,主要品種,哌拉西林+他唑巴坦（4:1,8:1）他唑巴坦與哌拉西林有很好的藥動學(xué)同步性，對產(chǎn)酶菌和厭氧菌其抗菌活性是哌拉西林的48倍，比第三代頭孢菌素活性更強。5下呼吸道、泌尿道、腹腔內(nèi)、皮膚軟組織感染,內(nèi)酰胺酶抑制劑的臨床應(yīng)用,24,主要品種,阿莫西林+他唑巴坦（2:1）改善抗生素產(chǎn)酶耐藥的情況，主要用于治療呼吸道感染、尿路感染、皮膚及軟組織感染、淋巴組織感染及關(guān)節(jié)感染。,內(nèi)酰胺酶抑制劑的臨床應(yīng)用,25,最新進展阿維巴坦,與酶可逆性共價結(jié)合新型的-內(nèi)酰胺酶抑制劑，目前處于期臨床試驗。對C類酶作用顯著，且不會誘導(dǎo)-內(nèi)酰胺酶產(chǎn)生。阿維巴坦能滲透到微生物體內(nèi)是聯(lián)用抗生素活性增強的關(guān)鍵因素。藥代動力學(xué)穩(wěn)定、無嚴(yán)重毒副作用、耐受性強。最常見不良反應(yīng)為頭痛、口干、發(fā)熱等。,The-lactamaseinhibitorNXL104doesnotinduceampC-lactamaseexpressioninenterobactercloacae,內(nèi)酰胺酶抑制劑的臨床應(yīng)用,26,小結(jié)三種酶抑制劑的抑酶作用比較,舒巴坦與克拉維酸的抑酶譜相似（均能有效抑制細菌產(chǎn)生的、和型酶），但抑酶作用稍弱，抗菌活性略強。他唑巴坦，對染色體介導(dǎo)的型酶也有效，抑酶譜比克拉維酸和舒巴坦都要廣。,注：他唑巴坦的抑酶強度、抑酶譜、對酶的穩(wěn)定性都強于克拉維酸和舒巴坦，因此是目前最好的-內(nèi)酰胺酶抑制劑。,內(nèi)酰胺酶抑制劑的臨床應(yīng)用,27,克拉維酸、舒巴坦和他唑巴坦抑酶作用的比較（IC50）,內(nèi)酰胺酶抑制劑的臨床應(yīng)用,28,小結(jié),舒巴坦腎功能正常者每6小時給藥一次，0.5g；腎小球濾過率為每分鐘1530ml、514ml和5ml時，給藥次數(shù)分別為每日2次、每日1次及隔日1次。舒巴坦除了可以抑制鮑曼不動桿菌所產(chǎn)的-內(nèi)酰胺酶的活性外，還可以與鮑曼不動桿菌的PBPs2a結(jié)合，從而體現(xiàn)其對鮑曼不動桿菌的獨特殺菌作用?？死S酸在腦脊液和腦組織中濃度甚微細菌性腦膜炎患者靜脈給舒巴坦1g，l4小時后腦脊液中舒巴坦為0.512g/ml。,內(nèi)酰胺酶抑制劑的臨床應(yīng)用,29,參考文獻,1戴亦暉，王小虹，趙丹.-內(nèi)酰胺酶抑制劑的應(yīng)用，遼寧藥物與臨床，2003,6（4），200-2012白國義，馬桂秋，侯曼玲等，-內(nèi)酰胺酶抑制劑的研究進展。3AsadaK,InabaY,ActaBiochimPol,EvolutionandresistanceexpressionofMRSA.Evaluationofbeta-lactamantibioticsagainstasetofisogenicstrainswithdifferenttypesofphenotypicexpression.1995;42(4):517-24,內(nèi)酰胺酶抑制劑的臨床應(yīng)用,30,參考文獻,4張春輝，張曉根，-內(nèi)酰胺酶抑制劑他唑巴坦的研究進展，中醫(yī)醫(yī)藥雜志，2008（4）5JonesRN,PfallerMA,DoerGV,etal.Antimicrobialactivityandspectruminvestigationofeightbroad-spectrum-lactamdrugs:a1997surveillancetrialin102medicalcentersintheUnitedStates.DiagnMicobiolInfectDis,1998,30:215.6沈婉瓊，他唑巴坦與舒巴坦的區(qū)別，中國血液凈化，2003,2（9），517-518,內(nèi)酰胺酶抑制劑的臨床應(yīng)用,31,7MiossecC,ClaudonM,PlatelD,etal.The-l