DPP-4抑制劑比較篇.ppt

DPP-4抑制劑比較篇,CV-1209-ON-0330,在中國已經(jīng)上市的DPP-4抑制劑,西格列汀化學(xué)名：7-（3R）-3-氨基-1-氧-4-（2，4，5-三氟苯基）丁基-5，6，7，8-四氫-3-（三氟甲基）-1，2，4-三唑酮4，3-a吡嗪磷酸鹽（1：1）一水合物,維格列汀化學(xué)名：(S)-1-2-(3-羥基金剛烷-1-氨基)乙酰基吡咯烷-2-腈,沙格列汀化學(xué)名：(1S,3S,5S)-2-(2S)-2-氨基-2-(3-羥基-1-金剛烷基)-1-羰基乙基-2-氮雜雙環(huán)3.1.0己烷-3-腈，一水合物,ScheenAJ.Diabetes,ObesityandMetabolism12:648658,2010.,DPP-4抑制劑的相似點(diǎn)和不同點(diǎn),DeaconCF.Diabetes,ObesityandMetabolism.2011;13:718.,目錄,PK/PDDPP-4選擇性藥物間相互作用療效安全性(低血糖，體重增加和心血管安全性)特殊人群治療的有效性與安全性全球獲批情況及中國適應(yīng)癥比較,DPP-4抑制劑的吸收和分布,2.GolightlyLK,etal.ClinPharmacokinet.2012;51(8):501-514,1.ScheenAJ.Diabetes,ObesityandMetabolism.2010;12:648658.,沙格列汀與DPP-4酶親和力高,1.沙格列汀說明書2.GolightlyLK,etal.ClinPharmacokinet.2012;51(8):501-5143.Wangetal.BMCPharmacology2012,12:2,IC50:半數(shù)抑制濃度，Ki是EI復(fù)合物的解離常數(shù)，1/Ki反映I與酶的親和力，Ki越小，親和力越大，根據(jù)Ki值，沙格列汀與DPP-4酶親和力最大T1/2：半數(shù)解離時間，反映與DPP-4酶的結(jié)合時間,DPP-4抑制劑的代謝、生物轉(zhuǎn)化和清除,2.GolightlyLK,etal.ClinPharmacokinet.2012;51(8):501-514.,1.ScheenAJ.Diabetes,ObesityandMetabolism.2010;12:648658.,DeaconCF.Diabetes,ObesityandMetabolism.2011;13:718.,沙格列汀一天一次給藥，有效維持全天24小時對DPP-4活性的抑制作用,西格列汀半衰期長(12.4h)，一天一次給藥，保持24小時對DPP-4活性抑制作用沙格列汀雖然半衰期短(2.5h)，但其和DPP-4為共價鍵結(jié)合，解離緩慢，并且代謝產(chǎn)物有活性，因此一天一次給藥，能夠保持24小時對DPP-4活性的抑制作用維格列汀半衰期短(2-3h)，產(chǎn)物無活性，不能保持對DPP-4酶24小時的抑制作用,血漿DPP-4抑制百分比(%),血漿DPP-4抑制百分比(%),血漿DPP-4抑制百分比(%),安慰劑,維格列汀(50mg),維格列汀(100mg),安慰劑,西格列汀(100mgqd),安慰劑,沙格列汀5mgqd,第1天,第10天,第14天,時間(h),0,4,8,12,16,20,24,0,4,8,12,16,20,24,0,4,8,12,16,20,24,時間(h),時間(h),目錄,PK/PDDPP-4選擇性藥物間相互作用療效安全性(低血糖，體重增加和心血管安全性)特殊人群治療的有效性與安全性全球獲批情況及中國適應(yīng)癥比較,DPP-4家族簡介,DPP-4屬于蛋白酶家族的成員之一另外兩個具有催化活性的DPP-4家族成員為DPP-8和DPP-9DPP-8和DPP-9蛋白序列中分別有26%和21%的氨基酸與DPP-4相同部分臨床前實(shí)驗(yàn)顯示，DPP-8和DPP-9與T-細(xì)胞活化和增殖的抑制作用相關(guān),DeaconCF.Diabetes,ObesityandMetabolism.2011;13:718KirbyM,etal.ClinSci(Lond).2009;118(1):31-41.,DPP-4和DPP-8、9在細(xì)胞定位不同,KirbyM,etal.ClinSci(Lond).2009;118(1):31-41.,細(xì)胞核,細(xì)胞膜,FAP：成纖維細(xì)胞激活蛋白，也是DPP-4超家族成員之一,DPP-4酶定位于細(xì)胞外，而DPP-8、9均定位于胞漿DPP-8、9的生理底物或酶活性作用尚待體內(nèi)研究驗(yàn)證,體外研究顯示，DPP-4抑制劑對DPP-8、9的親和性遠(yuǎn)低于DPP-4,FAP：成纖維細(xì)胞激活蛋白,DeaconCF.Diabetes,ObesityandMetabolism.2011;13:718.KirbyM,etal.ClinSci(Lond).2009;118(1):31-41.,與DPP-4相反，DPP-4抑制劑對DPP-8和DPP-9的親和力是很低的2盡管在體外，維格列汀和沙格列汀在抑制DPP8/9方面的選擇性稍弱，然而，由于DPP8/9定位于細(xì)胞內(nèi)，在體內(nèi)這種抑制作用是否有顯著差別尚待驗(yàn)證1,不同DPP-4抑制劑的DPP-4選擇性受多種因素影響，可比性較差,KirbyM,etal.ClinSci(Lond).2009;118(1):31-41.,在體內(nèi)，治療劑量的DPP-4抑制劑是否能夠抑制DPP-8和DPP-9的活性仍不清楚值得注意的是，由于未使用標(biāo)準(zhǔn)化的DPP-4酶測定方法，不同DPP-4抑制劑之間選擇性的比較可能是存在差異的由于Ki隨著溫度而升高，環(huán)境溫度和生理溫度可能會產(chǎn)生不同的數(shù)據(jù),臨床實(shí)踐中，并未發(fā)現(xiàn)DPP-4抑制劑治療與DPP-8和DPP-9活性抑制相關(guān)的不良反應(yīng),KirbyM,etal.ClinSci(Lond).2009;118(1):31-41.,既往動物研究引發(fā)對DPP-8、9活性抑制的關(guān)注,既往大鼠和狗的動物研究，DPP-8、9活性受到抑制后報告的不良反應(yīng)：脫毛血小板減少脾大胃腸道毒性T-淋巴細(xì)胞活化減弱多器官組織學(xué)改變死亡,LankasGR,etal.Diabetes.2005;54:29882994.KaniaDS,etal.ClinTher.2011Aug;33(8):1005-22.,近期動物研究，抑制DPP-8和DPP-9未發(fā)現(xiàn)相關(guān)的不良反應(yīng),在高劑量組，一次劑量給藥后24小時血藥濃度為5729nM，分別比DPP-8和DPP-9抑制系數(shù)高7倍和60倍，然而：毒性研究期間，無動物死亡未發(fā)現(xiàn)脾大和血小板減少，血紅蛋白濃度與對照組相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異未發(fā)現(xiàn)脫毛和胃腸道炎癥侵潤,*P0.05vs.對照組；*P0.01vs。對照組,BurkeyBF,etal.Diabetes,ObesityandMetabolism.2008;10:10571061,CD-1小鼠(每組每性別各20只)或Wistar大鼠(每組每性別各10只)強(qiáng)制給予維格列汀，小鼠劑量(50、250、750、1500mg/kg/d)，大鼠劑量(50、250、900mg/kg/d)，干預(yù)13周第12周檢測血藥濃度，第13周評估藥物毒性作用,DPP-4選擇性結(jié)論,體外研究顯示，DPP-4抑制劑對DPP-8、9的親和性遠(yuǎn)低于DPP-4，不同DPP-4抑制劑之間可比性較差DPP-4和DPP-8、9的細(xì)胞定位不同治療劑量的DPP-4抑制劑是否抑制DPP-8、9活性尚不清楚臨床實(shí)踐中，未發(fā)現(xiàn)DPP-4抑制劑治療與DPP-8、9活性抑制相關(guān)的不良反應(yīng)近期的動物研究表明，抑制DPP-8和DPP-9活性不會導(dǎo)致相關(guān)不良反應(yīng),目錄,PK/PDDPP-4選擇性藥物間相互作用療效安全性(低血糖，體重增加和心血管安全性)特殊人群治療的有效性與安全性全球獲批情況及中國適應(yīng)癥比較,體外研究顯示，沙格列汀只是P-糖蛋白的底物，既不是P-糖蛋白的抑制劑，也不是其誘導(dǎo)劑。因此，與經(jīng)該酶代謝的藥物聯(lián)合應(yīng)用時，沙格列汀不會改變這些藥物的代謝清除率,沙格列汀不是P450酶的抑制劑和誘導(dǎo)劑，只是P450酶的底物,沙格列汀說明書,SuH,etal.DrugMetabDispos.2012;40(7):1345-56.,沙格列汀不會明顯改變二甲雙胍、地高辛、辛伐他汀、地爾硫卓或酮康唑的藥代動力學(xué),沙格列汀說明書,沙格列汀,在健康志愿者中進(jìn)行的藥代動力學(xué)試驗(yàn)中：,二甲雙胍,地高辛,辛伐他汀,地爾硫卓,酮康唑,沙格列汀未明顯改善上述藥物的藥代動力學(xué),沙格列汀與CYP450酶抑制劑或誘導(dǎo)劑合用的劑量推薦,應(yīng)將沙格列汀劑量限制在2.5mg,沙格列汀說明書,僅與CYP3A4/5強(qiáng)抑制劑(如酮康唑)合用時,與CYP3A4/5酶誘導(dǎo)劑(如利福平)、中度CYP3A4/5酶抑制劑(如地爾硫卓)合用時,不推薦調(diào)整沙格列汀的劑量,目錄,PK/PDDPP-4選擇性藥物間相互作用療效安全性(低血糖，體重增加和心血管安全性)特殊人群治療的有效性與安全性全球獲批情況及中國適應(yīng)癥比較,DPP-4抑制劑和其他OAD療效相當(dāng),薈萃分析：二甲雙胍控制不佳的2型糖尿病患者加用DPP-4抑制劑與加用其他降糖藥物療效相當(dāng),在二甲雙胍控制不佳的2型糖尿病患者加用其他降糖藥物降低HbA1c效果的Meta分析,二甲雙胍控制不佳的患者加用沙格列汀與其他OAD療效相當(dāng),Shomalietal.ExpertOpin.Pharmacother.2011;12(1):47-62.,一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲研究，納入二甲雙胍(穩(wěn)定劑量1500mg/d)控制不佳的T2DM患者，隨機(jī)加用沙格列汀5mg/d或格列吡嗪5-20mg/d治療52周+52周延長期。本試驗(yàn)設(shè)計(jì)為非劣效性試驗(yàn)，評估兩組降糖療效,沙格列汀聯(lián)合二甲雙胍降糖療效不劣于格列吡嗪聯(lián)合二甲雙胍，且療效更持久,若組間差異的95%CI兩端的上限0.35%，則結(jié)論為非劣效,組間差異為0.06%(95%Cl-0.05,0.16),沙格列汀和其他DPP-4抑制劑療效相當(dāng),一項(xiàng)三期臨床、多中心、隨機(jī)雙盲、非劣效性研究，入選801例T2DM(HbA1c:6.510%)的成年患者，接受沙格列汀5mg(N=403)或西格列汀100mg(N=389)治療18周，比較這兩種藥物的有效性,沙格列汀聯(lián)合二甲雙胍降低HbA1C的療效不劣于西格列汀,AndrJ.Scheen,etal.DiabetesMetabResRev2010;26:540549.,校正后HbA1c自基線的平均變化(%),HbA1c自基線的平均變化(%),沙格列汀或西格列汀聯(lián)合二甲雙胍治療前8周出現(xiàn)HbA1C降低，并一直保持到研究結(jié)束,時間(周),組間差異0.09%95%Cl(-0.01%,0.20%),沙格列汀聯(lián)合二甲雙胍療效不劣于西格列汀聯(lián)合二甲雙胍,若組間差異的95%CI兩端的上限0.3%，則結(jié)論為非劣效,沙格列汀與其他DPP-4抑制劑的降糖療效相當(dāng),*校正后HbA1c自基線的平均變化數(shù)據(jù)有限,od：每天一次；bid：每天兩次,RobertaBaetta,etal.Drugs.2011;71(11):1441-1467.,數(shù)據(jù)來源于至少17個臨床對照試驗(yàn)，納入超過10000名成年患者，試驗(yàn)周期為12-104周。數(shù)據(jù)來源于超過20個隨機(jī)臨床試驗(yàn)，納入超過20000名患者，試驗(yàn)周期為12-104周。數(shù)據(jù)來源于10個臨床試驗(yàn)，納入超過7000名患者，試驗(yàn)周期為12-76周。數(shù)據(jù)來源于6個26周的臨床試驗(yàn)，納入2894名患者。數(shù)據(jù)來源于4個三期臨床試驗(yàn)，納入患者數(shù)及試驗(yàn)周期未提及。,MichaelANauck,etal.JournalofDiabetesInvestigation.2010;1:24-36.,二甲雙胍控制不佳的患者加用沙格列汀與其他DPP-4抑制劑降低HbA1c療效相當(dāng),DPP-4抑制劑降低HbA1c約為0.5-1.0%,二甲雙胍控制不佳的患者加用沙格列汀與其他DPP-4抑制劑降低FPG療效相當(dāng),DPP-4抑制劑降低FPG約為15-30mg/dl(0.83-1.67mmol/l),MichaelANauck,etal.JournalofDiabetesInvestigation.2010;1:24-36.,沙格列汀有效降低FPG，療效與其他DPP-4抑制劑相當(dāng),1500mg/天+100mg/天,1500mg/天,1500mg/天+100mg/天,1500mg/天,1500mg/天+100mg/天,1500mg/天+50mg/天,1500mg/天+100mg/天,1847mg/天+12.5mg/天,1847mg/天+25mg/天,1500mg/天+2.5mg/天,1500mg/天+5mg/天,1500mg/天+10mg/天,1500mg/天,1500mg/天,8.07.79.38.47.97.9,基線HbA1c(%),1500mg/天,1500mg/天,二甲雙胍控制不佳的患者加用沙格列汀與其他DPP-4抑制劑療效相當(dāng),Shomalietal.ExpertOpin.Pharmacother.2011;12(1):47-62.,目錄,PK/PDDDP-4選擇性藥物間相互作用療效安全性(低血糖，體重增加和心血管安全性)特殊人群治療的有效性與安全性全球獲批情況及中國適應(yīng)癥比較,DPP-4抑制劑聯(lián)合二甲雙胍不增加低血糖風(fēng)險,0.001,0.01,0.1,1,10,100,中位數(shù)的比值比(95%CI),治療,MTC評估(95%Cl),磺脲類,格列奈類,噻唑烷二酮類,DPP-4抑制劑,-糖苷酶抑制劑,GLP-1類似物,基礎(chǔ)胰島素,雙相胰島素,8.22(4.5,16.63),8.59(3.34,25.20),1.10(0.54,2.27),1.05(0.56,2.21),0.39(0.01,6.67),1.12(0.33,3.90),5.20(1.48,21.46),11.02(3.48,40.43),有益治療,有益安慰劑,SU、格列奈類、胰島素聯(lián)合二甲雙胍低血糖風(fēng)險顯著增加,沙格列汀長期治療，低血糖風(fēng)險顯著低于格列吡嗪,沙格列汀+二甲雙胍N=428,格列吡嗪+二甲雙胍N=430,沙格列汀+二甲雙胍N=428,格列吡嗪+二甲雙胍N=430,低血糖發(fā)生率(%),低血糖發(fā)生率(%),治療52周,治療104周,p0.0001,DPP-4抑制劑聯(lián)合二甲雙胍對患者體重?zé)o明顯影響,McIntoshB,etal.OpenMed.2011;5(1):e35-48.,-5.0,-2.5,0,2.5,5.0,體重(kg)自基線變化(95%CI),治療,MTC評估(95%Cl),磺脲類,格列奈類,噻唑烷二酮類,DPP-4抑制劑,-糖苷酶抑制劑,GLP-1類似物,基礎(chǔ)胰島素,雙相胰島素,2.01(1.09,2.94),1.80(0.35,3.29),2.59(1.66,3.51),0.57(-0.45,1.60),-0.92(-2.35,0.51),-1.79(-3.43,-0.14),1.56(-0.46,3.63),2.96(0.96,5.00),有益治療,有益安慰劑,SU、格列奈類、TZDs、胰島素聯(lián)合二甲雙胍患者體重顯著增加,與格列吡嗪相比，沙格列汀聯(lián)合二甲雙胍長期治療不增加患者體重,沙格列汀+二甲雙胍N=428,格列吡嗪+二甲雙胍N=430,沙格列汀+二甲雙胍N=428,格列吡嗪+二甲雙胍N=430,體重變化(kg),體重變化(kg),治療52周,治療104周,ScheenAJ.etal.ExpertOpinPharmacother.2012Jan;13(1):139-46.,Frederich等人對臨床IIb和III期數(shù)據(jù)系分析指出安立澤組急性心血管事件發(fā)生率1.1%（38/3356），對照組為1.8%（23/1251）心功能I、II級患者，安立澤使用經(jīng)驗(yàn)有限，暫沒有用于III、IV級心衰患者的報道安立澤對心血管的長期風(fēng)險與獲益將待SAVOR研究結(jié)果進(jìn)一步揭示,FrederichR,etalPostgradMed2010;122(3):16-27.,安立澤是第一個接受并通過FDA心血管審查的藥物,安立澤安心降糖，不增加主要心血管事件,安立澤不增加心血管事件發(fā)生風(fēng)險,正在進(jìn)行的DPP-4抑制劑心血管終點(diǎn)研究SAVOR結(jié)果即將公布,目錄,PK/PDDPP-4選擇性藥物間相互作用療效安全性(低血糖，體重增加和心血管安全性)特殊人群治療的有效性與安全性全球獲批情況及中國適應(yīng)癥比較,肝腎功能不全患者不同DPP-4抑制劑的適用情況,1.沙格列汀產(chǎn)品中文說明書2.西格列汀產(chǎn)品中文說明書3.維格列汀產(chǎn)品中文說明書,目錄,PK/PDDPP-4選擇性藥物間相互作用療效安全性(低血糖，體重增加和心血管安全性)特殊人群治療的有效性與安全性全球獲批情況及中國適應(yīng)癥比較,DPP-4抑制劑全球