滅菌注射劑的質(zhì)量控制PPT課件

滅菌注射劑的質(zhì)量控制 1 最終滅菌注射劑質(zhì)量控制 滅菌注射劑的質(zhì)量控制 2 污染微生物的來(lái)源 內(nèi)源性的影響因素空氣凈化系統(tǒng)水工藝過(guò)程物料外源性的影響因素人員 滅菌注射劑的質(zhì)量控制 3 芽孢是關(guān)鍵控制點(diǎn) G G 微生物無(wú)處不在氣源性微生物革蘭氏陽(yáng)性菌較多它們可形成芽孢 難以殺滅因此 藥品生產(chǎn)需要HVAC水源性則革蘭氏陰性菌居多不會(huì)生成孢子但會(huì)形成細(xì)菌內(nèi)毒素 滅菌注射劑的質(zhì)量控制 4 一 什么是芽孢 當(dāng)某些細(xì)菌遇到不良生存環(huán)境條件時(shí) 為保護(hù)自身 在細(xì)胞內(nèi)形成一外壁厚而堅(jiān)硬的體眠體 該體眠體即稱(chēng)芽孢 Spore 或孢子 由于其對(duì)不良環(huán)境的耐受性遠(yuǎn)高于生長(zhǎng)態(tài)細(xì)胞 常被用于挑戰(zhàn)滅菌工藝 以確認(rèn)被滅菌物品無(wú)菌的可靠性 滅菌注射劑的質(zhì)量控制 5 芽孢的特性 主要產(chǎn)生于Gram 細(xì)菌的兩個(gè)屬芽孢桿菌屬Bacillus梭菌屬Clostridium能抵御各種惡劣環(huán)境 可存活上百萬(wàn)年 因?yàn)樗泻竦钠咏Y(jié)構(gòu)僅含核酸及少量萌發(fā)必需物含水量極低休眠體 內(nèi)生孢子 不可再生 每個(gè)細(xì)胞只產(chǎn)生一個(gè)芽孢 真菌孢子屬于分生孢子 不具上述特性 滅菌注射劑的質(zhì)量控制 6 細(xì)菌芽胞 孢 的形成及其特性 滅菌注射劑的質(zhì)量控制 7 熱對(duì)活細(xì)胞的作用 有一種可引發(fā)克雅氏綜合癥 Creutzfekldt Jakob 的普里昴 prion 病原體 在132 下加一小時(shí)才可完全殺滅 克雅氏綜合癥 俗稱(chēng)人體瘋牛病 需氧菌中的芽孢桿菌屬 Bacillus 和厭氧菌中的梭狀芽孢桿菌屬 Clostridium 耐熱性較強(qiáng)它們能產(chǎn)生內(nèi)源性孢子 芽孢 或胞間休眠體 對(duì)熱 干燥及化學(xué)消毒劑的耐受性大大增強(qiáng)這類(lèi)芽孢的干熱滅菌溫度一般在100 170 濕熱滅菌的溫度則在80 129 之間 滅菌注射劑的質(zhì)量控制 8 從 欣弗 事件談滅菌工藝 欣弗事件的發(fā)生2006年7月安徽華源克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液不良事件報(bào)告81例 涉及10個(gè)省份 滅菌注射劑的質(zhì)量控制 9 欣弗到底怎么了 滅菌注射劑的質(zhì)量控制 10 克林霉素磷酸酯注射劑產(chǎn)品的調(diào)查 克林霉素磷酸酯氯化鈉注射 100ml 0 6g 采用半無(wú)菌工藝生產(chǎn)滅菌條件100 7分鐘貯存條件陰涼有效期1年有些企業(yè)的處方中含有苯甲醇穩(wěn)定性考察有一批留樣的有關(guān)物質(zhì)為7 9 有關(guān)物質(zhì)總雜不得過(guò)8 0 單雜不得過(guò)5 0 滅菌注射劑的質(zhì)量控制 11 克林霉素磷酸酯注射劑產(chǎn)品的調(diào)查 克林霉素磷酸酯注射液 2ml 0 3g 滅菌條件100 3 10分鐘貯存條件遮光 密閉保存有效期2年處方中含有苯甲醇有關(guān)物質(zhì)總雜不得過(guò)6 0 2004年底改為8 0 單雜不得過(guò)4 0 滅菌注射劑的質(zhì)量控制 12 從上述調(diào)查看國(guó)內(nèi)滅菌注射劑生產(chǎn)的缺陷 對(duì)滅菌的認(rèn)識(shí)不正確產(chǎn)品研發(fā)未考慮滅菌工藝的可行性忽視工藝的可行性 盲目跟風(fēng)報(bào)批注射劑用原料藥的雜質(zhì)控制不嚴(yán)忽視產(chǎn)品的安全性 滅菌注射劑的質(zhì)量控制 13 中國(guó)醫(yī)藥報(bào) 2007年1月4日A6版 滅菌注射劑的質(zhì)量控制 14 無(wú)菌藥品常用滅菌工藝的比較 滅菌注射劑的質(zhì)量控制 15 影響濕熱滅菌效果的因素 待滅菌產(chǎn)品中含有微生物的種類(lèi)和數(shù)量待滅菌產(chǎn)品的包裝形式待滅菌產(chǎn)品的裝載方式和裝載數(shù)量濕熱滅菌工藝條件濕熱滅菌設(shè)備 滅菌注射劑的質(zhì)量控制 16 無(wú)菌保證水平SAL 無(wú)菌保證水平 SterilityAssuranceLevel 表示物品被滅菌后的無(wú)菌狀態(tài)按國(guó)際標(biāo)準(zhǔn) 濕熱滅菌法的無(wú)菌保證值不得低于10 6 即滅菌后微生物存活的概率不得大于百萬(wàn)分之一 滅菌注射劑的質(zhì)量控制 17 滅菌工藝驗(yàn)證的必要性 滅菌產(chǎn)品的無(wú)菌保證不能依賴(lài)于最終產(chǎn)品的無(wú)菌檢驗(yàn) 而是取決于生產(chǎn)過(guò)程中采用合格的滅菌工藝 嚴(yán)格的GMP管理和良好的無(wú)菌保證體系滅菌工藝的驗(yàn)證是無(wú)菌保證的必要條件滅菌工藝經(jīng)過(guò)驗(yàn)證后 方可正式用于生產(chǎn) 滅菌注射劑的質(zhì)量控制 18 國(guó)內(nèi)企業(yè)滅菌工藝驗(yàn)證常見(jiàn)缺陷 無(wú)包裝規(guī)格無(wú)裝載方式未對(duì)每一種產(chǎn)品每一種包裝規(guī)格的每一種裝載方式進(jìn)行驗(yàn)證采用留點(diǎn)溫度計(jì)監(jiān)測(cè)溫度無(wú)溫度探頭校準(zhǔn)記錄驗(yàn)證的滅菌工藝與實(shí)際工藝不一致未驗(yàn)證最差滅菌條件設(shè)定的驗(yàn)證合格標(biāo)準(zhǔn)達(dá)不到無(wú)菌保證水平 SAL 10 6生物指示劑使用不規(guī)范 滅菌注射劑的質(zhì)量控制 19 滅菌工藝檢查要點(diǎn) 生產(chǎn)環(huán)境和待滅菌產(chǎn)品中含有微生物的種類(lèi)和數(shù)量研究和監(jiān)控待滅菌產(chǎn)品的包裝形式 裝載方式和裝載數(shù)量滅菌工藝條件滅菌設(shè)備關(guān)鍵控制參數(shù)的控制和記錄儀表的校準(zhǔn)設(shè)備維護(hù)和維修滅菌的記錄滅菌工藝的驗(yàn)證選用的生物指示劑熱分布試驗(yàn) 找出最冷點(diǎn)位置無(wú)菌檢驗(yàn)樣品的取樣 滅菌注射劑的質(zhì)量控制 20 無(wú)菌檢查 滅菌注射劑的質(zhì)量控制 21 無(wú)菌檢查的局限性 無(wú)菌的定義理論上 無(wú)菌 沒(méi)有任何活的微生物實(shí)際上 我們無(wú)法證明產(chǎn)品中沒(méi)有活微生物存在無(wú)法對(duì)整批產(chǎn)品進(jìn)行100 檢驗(yàn)無(wú)菌檢驗(yàn)的結(jié)果只是一個(gè)基于 可能性 的判斷無(wú)菌檢驗(yàn)用培養(yǎng)基有其局限性只進(jìn)行細(xì)菌和真菌的檢驗(yàn)對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的判定是基于 是否在培養(yǎng)基中生長(zhǎng) 培養(yǎng)條件 如溫度和時(shí)間 是有限的我們的工作環(huán)境及操作是在相對(duì)無(wú)菌的狀態(tài) 滅菌注射劑的質(zhì)量控制 22 美國(guó)非腸道藥物學(xué)會(huì)注射劑無(wú)菌測(cè)試結(jié)果 試驗(yàn)?zāi)康?不合格的可能性 試驗(yàn)批量 60 000支試驗(yàn)方法 按美國(guó)藥典無(wú)菌測(cè)試方法 滅菌注射劑的質(zhì)量控制 23 上述無(wú)菌測(cè)試結(jié)果的啟示 含有少量微生物污染產(chǎn)品的批次也有可能 通過(guò) 無(wú)菌檢驗(yàn)一批產(chǎn)品的染菌率越低 根據(jù)無(wú)菌檢驗(yàn)的結(jié)果來(lái)判定整批產(chǎn)品的無(wú)菌 其風(fēng)險(xiǎn)就越大 滅菌注射劑的質(zhì)量控制 24 如何用無(wú)菌檢驗(yàn)來(lái)證明整批產(chǎn)品無(wú)菌 要求有一個(gè)取樣計(jì)劃來(lái)涵蓋整個(gè)批號(hào)有足夠的取樣量和檢驗(yàn)量選擇適用的培養(yǎng)基采用經(jīng)驗(yàn)證的無(wú)菌檢驗(yàn)方法良好的環(huán)境監(jiān)控 滅菌注射劑的質(zhì)量控制 25 檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù) 2003驗(yàn)證指南QC 751E注射劑藥液過(guò)濾前含菌量測(cè)定M 00061A注射劑滅菌前藥液污染水平及耐熱性檢查 滅菌注射劑的質(zhì)量控制 26 大容量注射劑舉例 滅菌前藥液的含微生物的計(jì)算過(guò)程 根據(jù) 2003版藥品上產(chǎn)驗(yàn)證指南 lgP lgN F0 D121 P 滅菌后產(chǎn)品內(nèi)微生物存活概率N 滅菌前藥液的含耐熱孢子的量D121 微生物耐熱參數(shù) 系指一定溫度下將微生物殺滅90 或使之下降一個(gè)對(duì)數(shù)單位所需的時(shí)間 分 lgN lgP F0 D121 lgP FT DT N值與FT成正比 與DT成反比 該產(chǎn)品 葡萄糖 采用115 滅菌32min 產(chǎn)品滅菌的F0 8 為更嚴(yán)格的控制滅菌前產(chǎn)品的生物負(fù)載 F0取8計(jì)算 滅菌注射劑的質(zhì)量控制 27 大容量注射劑舉例 DT與生產(chǎn)環(huán)境 以及過(guò)濾截留得到的微生物有關(guān) 需要確認(rèn)污染微生物的耐熱性 在未檢測(cè)到耐熱微生物時(shí) DT通常按 1計(jì)算 為更嚴(yán)格的控制滅菌前產(chǎn)品的生物負(fù)載 取DT為1計(jì)算 lgN lg10 6 8 1N 100CFU 袋 產(chǎn)品規(guī)格為250ml N 40CFU 100ml 滅菌注射劑的質(zhì)量控制 28 檢測(cè)重點(diǎn) 污染水平微生物耐熱性 滅菌注射劑的質(zhì)量控制 29 取樣 滅菌前藥液直接取樣 每個(gè)樣品取樣大容量注射劑 兩個(gè)最小包裝 最少各100mL 小容量注射劑兩份 最少各100mL 滅菌后取樣大容量注射劑各約50mL 滅菌注射劑的質(zhì)量控制 30 檢測(cè)方法 污染水平檢查先用滅菌的含5 吐溫80的pH7 0氯化鈉蛋白胨潤(rùn)濕0 45 m濾膜 然后過(guò)濾100mL滅菌前藥液 有抑菌性的藥液需用已驗(yàn)證量的緩沖液沖洗濾膜 以消除藥液的抑菌性 再以無(wú)菌方式將濾膜菌面朝上貼于準(zhǔn)備好的胰酪胨大豆瓊脂培養(yǎng)基 TSA 上 同時(shí)做1個(gè)陰性對(duì)照 胰酪胨大豆瓊脂培養(yǎng)基在30 35 培養(yǎng)