合理使用抗菌藥物

合理使用抗菌藥物 韓旭東南通市第三人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科 目錄 1 合理用藥概述 2 如何選擇抗菌藥物 抗菌藥物特點(diǎn) 3 重視病原學(xué)檢查 4 藥敏與臨床 如何選擇 5 藥代學(xué)與藥動(dòng)學(xué) 如何使用 WHO合理用藥定義 合理用藥要求患者接受的藥物適合他們的臨床需要 藥物的劑量符合他們個(gè)體需要 療程足夠 藥價(jià)對(duì)患者及其社區(qū)最為低廉 合理處方必須符合下列標(biāo)準(zhǔn) 1 適當(dāng)?shù)倪m應(yīng)證 處方藥物的決定完全符合醫(yī)學(xué)原理 且該藥物治療是安全有效的 2 適當(dāng)?shù)乃幬?藥物的選擇是基于有效性 安全性 經(jīng)濟(jì)性考慮 3 適當(dāng)?shù)幕颊?患者無用藥禁忌證 發(fā)生不良反應(yīng)的可能性最小 患者能接受該藥 4 適當(dāng)?shù)男畔?給患者提供與其疾病和藥物相關(guān)的 準(zhǔn)確 重要和清楚的信息 5 適當(dāng)?shù)挠^察 應(yīng)該恰當(dāng)?shù)赜^察預(yù)料中的意外和藥物作用 抗菌藥物合理使用 有指針安全有效 有效控制感染 達(dá)到最佳療效預(yù)防和減少抗菌藥物毒副反應(yīng)劑量和療程合理 防止耐藥株產(chǎn)生避免菌群失調(diào)給藥方式合理 工欲善其事 必先利其器 常用抗菌藥物 特點(diǎn) 常用抗菌藥物 青霉素類頭孢菌素類碳青霉烯類氨基糖苷類氟喹諾酮類大環(huán)內(nèi)酯類其他 常用抗菌藥物特點(diǎn) 青霉素類 繁殖期殺菌劑水溶性好 組織分布廣毒低對(duì)敏感菌感染療效肯定價(jià)廉誘導(dǎo)耐藥低 青霉素類臨床常用藥物 天然青霉素 高效 主要針對(duì)球菌 耐酶青霉素 苯唑西林 氯唑西林氨基青霉素 氨芐西林 阿莫西林 膽汁排泄率高 腦脊液濃度能達(dá)治療濃度對(duì)銅綠假單胞菌有效 美洛西林 哌拉西林 替卡西林 膽汁排泄率高 腦脊液濃度對(duì)銅綠無效 頭孢菌素特點(diǎn) 具有青霉素類優(yōu)良屬性廣譜 覆蓋常見致病菌耐酶 耐酸過敏少 輕缺點(diǎn) 對(duì)腸球菌 脆弱類桿菌差 頭孢菌素類抗G 球菌抗G 桿菌酶穩(wěn)定性第一代頭孢菌素 頭孢唑啉 第二代頭孢菌素頭孢呋辛 西力欣 第三代頭孢菌素頭孢噻肟 凱福隆 頭孢哌酮 先鋒必 頭孢三嗪 羅氏芬 頭孢他啶 復(fù)達(dá)欣 第四代頭孢菌素頭孢吡肟 馬斯平 頭孢菌素類臨床常用藥物特點(diǎn) 一代 頭孢唑林 耐酶 腎毒性低 不入腦 二代 頭孢夫辛 低毒 耐酶 入腦但療效不著 頭孢替安難入腦 頭孢孟多有出血傾向 三代 誘導(dǎo)酶產(chǎn)生頭孢哌酮 不耐酶 不入腦 肝膽排 抗綠膿 頭孢他定 抗綠膿 耐酶 入腦 頭孢曲松 肝膽排 半衰長 入腦 頭孢噻肟 腸桿菌科最強(qiáng) 入腦 四代 對(duì)陽性菌作用加強(qiáng) 對(duì)廣譜內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定 其他 內(nèi)酰胺類藥效學(xué)特點(diǎn)頭霉素類頭孢西丁抗厭氧菌 對(duì)脆弱類桿菌效差氧頭孢烯類拉氧頭孢抗厭氧菌 對(duì)脆弱類桿菌有效單環(huán)類氨曲南 君刻單 抗銅綠假單胞菌等G 桿菌 窄譜 膽汁排泄率高 耐酶碳青霉素烯類亞胺培南 西司他丁超廣譜抗菌 對(duì)MRSA 不典型病原體 泰能 嗜麥芽窄食單胞菌效差 氨基糖苷類 靜止期殺菌劑濃度依賴性抗生素PAE金葡菌 肺炎桿菌 綠膿桿菌4 8h不需作過敏試驗(yàn)不同程度的耳 腎毒性不作為一線藥物使用作為需氧革蘭陰性桿菌嚴(yán)重感染的選用藥物 氨基糖甙類常用抗菌藥物 異帕米星穩(wěn)定性優(yōu)于阿米卡星 對(duì)銅綠以外的陰性菌作用更強(qiáng) 妥布霉素對(duì)銅綠的作用較強(qiáng) 但對(duì)鈍化酶不穩(wěn)定 林可霉素類 抗G 抗厭氧菌 克林優(yōu)于林可 抗菌作用強(qiáng) 用于金葡菌和厭氧菌感染 血 骨 骨髓 關(guān)節(jié)中濃度高 偽膜性腸炎發(fā)生率低 氟喹諾酮類 廣譜 G 為主 耐藥菌 不典型病原體殺菌劑 抗生素后續(xù)作用 PAE 長 半衰期長口服生物利用度較高 分布廣胞內(nèi)穿透力強(qiáng)作用于DNA旋轉(zhuǎn)酶 小兒 孕婦不宜應(yīng)用細(xì)菌耐藥快 交叉耐藥 喹諾酮類常用抗菌藥物 盡管近年上市不少新型喹諾酮類藥物 但對(duì)陰性菌的作用均未超過環(huán)丙沙星 對(duì)除艱難梭菌以為的厭氧菌有效耐藥率已有顯著升高 新型喹諾酮對(duì)肺炎球菌和厭氧菌的抗菌活性顯著增加 對(duì)糖代謝紊亂和QT延長者應(yīng)慎用 MPC 防耐藥變異濃度 理論研究表明 莫西沙星優(yōu)于其它 濃度依賴性殺菌劑 大環(huán)內(nèi)酯類 革蘭陽性菌和常見社區(qū)感染病原體 青霉素過敏者的替代用藥亞太區(qū)肺炎球菌的耐藥率快速上升 可能導(dǎo)致臨床治療失敗不典型病原體具有良好抗菌活性 半衰期長組織內(nèi)濃度高 體內(nèi)活性超過體外不良反應(yīng)少 常用抗MRSA藥物特點(diǎn) 去甲萬古霉素與萬古霉素療效相同 宜監(jiān)測(cè)血藥濃度 替考拉寧對(duì)溶血性葡萄球菌無效 對(duì)其他陽性菌的療效與萬古霉素相似 半衰期長 難以透過血腦屏障 夫西地酸 對(duì)MRSA有良好抗菌活性 但對(duì)腐生葡萄球菌以及其他陽性菌作用差 易耐藥 經(jīng)膽汁排泄 利奈唑胺 對(duì)MRSA等陽性菌具有較強(qiáng)抗菌活性 長期使用可導(dǎo)致骨髓抑制 達(dá)托霉素 限用于右心血流感染 分布容積小 體外對(duì)鏈球菌有效 但體內(nèi)無效 被肺表面活性物質(zhì)滅活 不用于肺部感染替加環(huán)素 抗菌譜廣 半衰期長 除銅綠假單胞菌以為基本敏感 不入腦 磷霉素 化學(xué)合成類藥物 分子小與其他抗生素協(xié)同作用組織分布好 蛋白結(jié)合率低 入CSF譜廣 對(duì)常見致病菌具良好作用毒性低肝腎功能不全者安全使用價(jià)廉 磺胺藥 肺孢子蟲感染的首選用藥用于敏感菌所致尿路感染 腸道感染皮疹 黃疸和肝臟毒性 硝唑咪唑類 對(duì)厭氧菌具有較強(qiáng)抗菌活性口服可用于治療幽門螺桿菌艱難梭菌感染 重視病原學(xué) 病原學(xué)觀念 如何選用抗菌藥物 病原學(xué)考量 病情嚴(yán)重度 可能致病菌 類型 部位 感染 如何確定病原體 再評(píng)價(jià) 重視病原體檢查 每種感染性疾病均有其特異性病原微生物 病原的檢測(cè)是確診感染性疾病的主要依據(jù) 準(zhǔn)確的檢測(cè)是確定治療方案的基礎(chǔ) 標(biāo)本取材不佳 檢驗(yàn)結(jié)果幾乎無意義 區(qū)分致病菌和定植菌 抗菌藥物的臨床療效除了與體外藥敏試驗(yàn)有關(guān) 還與體內(nèi)藥物動(dòng)力學(xué)有關(guān) Makeempiricaltherapymoreeffective Patient Etiology Resistance 標(biāo)本采集的注意點(diǎn) 盡量在抗菌藥物使用前采集 準(zhǔn)確從感染部位采集 避免污染 注意采集時(shí)間 標(biāo)本足量 采用合適的器具運(yùn)送標(biāo)本 臨床標(biāo)本的正確采集 1 部位準(zhǔn)確 痰 清潔口腔 咳深部痰 2 時(shí)間恰當(dāng) 痰 尿 清晨 敗血癥 寒戰(zhàn)前 3 標(biāo)本足量 血培養(yǎng) 成人 10ml 嬰幼兒1 3ml 4 即采即送 提高病原菌分離陽性率 革蘭陽性球菌 血平板革蘭陰性桿菌 伊紅亞甲藍(lán)嗜血桿菌 添加X V因子耐甲氧西林葡萄球菌 添加4 氯化鈉厭氧菌 硫乙醇酸鈉 根據(jù)感染部位根據(jù)感染的臨床表現(xiàn)根據(jù)發(fā)生感染的時(shí)間根據(jù)當(dāng)?shù)丶?xì)菌學(xué)資料 判斷可能致病菌 經(jīng)驗(yàn)性用藥的基礎(chǔ) 判斷可能致病菌 經(jīng)驗(yàn)性用藥的基礎(chǔ) 根據(jù)臨床表現(xiàn) 判斷可能的致病菌遷徙性膿腫 金葡菌 消化鏈球菌 類桿菌感染部位組織壞死 惡臭 厭氧菌膿液呈帶熒光的黃綠色 銅綠假單胞菌感染組織壞死 有黑緣 產(chǎn)黑類桿菌組織壞死伴黃疸 產(chǎn)氣莢膜桿菌 院內(nèi)肺炎病原菌 早期 中期 晚期 135101520 肺炎鏈球菌 流感嗜血桿菌 金黃色葡萄球菌MRSA 腸桿菌 肺克 大腸桿菌 銅綠假單胞菌 不動(dòng)桿菌 嗜麥芽窄食單胞菌 入院天數(shù) 經(jīng)驗(yàn)性治療 治療成功 盡早靶向治療 真正致病菌 根據(jù)藥敏 靶向治療 判斷的可能致病菌 針對(duì)可能致病菌的藥物 抗菌藥物臨床藥理學(xué) 血漿藥物濃度時(shí)間曲線 藥理或毒理效應(yīng) 抗菌藥物給藥后 組織或其他體液藥物濃度 時(shí)間曲線 感染部位藥物濃度 時(shí)間曲線 吸收分布消除 抗菌效應(yīng) 時(shí)間曲線 藥代動(dòng)力學(xué) 藥效學(xué) 治療感染時(shí)應(yīng)根據(jù)藥物吸收程度和速率的不同合理選用 輕 中度感染和重度感染時(shí)宜采取不同的給藥途徑 吸收 包括吸收程度和吸收速率 一般 血液豐富的組織 肝 腎 肺 中抗菌藥物濃度較高 在血供相對(duì)較差的部位 腦 骨 前列腺 濃度較低 生理屏障 血腦屏障 胎盤屏障骨組織中以克林霉素 林可霉素 磷霉素 注射 和氟喹諾酮的濃度較高 前列腺中以堿性脂溶性藥物較易進(jìn)入 大環(huán)內(nèi)酯類 磺胺類 喹諾酮類 四環(huán)素類 漿膜腔和關(guān)節(jié)腔 約為同期血藥濃度的50 100 易通過胎盤屏障 氨基糖苷類 氯霉素 四環(huán)素 磺胺類 分布 原形代謝 氨基糖苷類 頭孢菌素類 大部分 代謝 多經(jīng)肝內(nèi)代謝 排泄 大部分經(jīng)腎排泄 尿藥濃度高的抗菌藥物 青霉素 多數(shù)頭孢菌素類 氨基糖苷類膽汁中藥物濃度高的抗菌藥物 大環(huán)內(nèi)酯類 林可霉素 克林霉素 利福平 四環(huán)素 氨芐西林等透析后需要加量的抗生素 氨基糖苷類 大部分青霉素類和頭孢菌素類 磺胺藥 藥代學(xué)對(duì)臨床用藥的指導(dǎo)意義 藥物選擇 需根據(jù)病原菌對(duì)抗菌藥物的敏感情況 選用在相應(yīng)組織或體液中分布良好的抗菌藥物 尤其是特殊部位感染 如腦組織 骨 前列腺等 用藥途徑 口服吸收良好的藥物可用于治療敏感菌所致的輕 中度感染時(shí) 不必用注射劑 但處理嚴(yán)重感染時(shí) 靜脈給藥保證療效 盡量避免局部用藥 腎功能減退患者抗菌藥物的應(yīng)用 常用量或略減量的 經(jīng)膽汁排泄如紅霉素 氨芐西林 克林霉素 甲硝唑等可使用但劑量需減少 經(jīng)腎臟排泄 但毒性反應(yīng)低的 如青霉素 頭孢菌素 SMZ等避免使用 尤其是經(jīng)腎代謝的如氨基糖苷類 萬古霉素不宜使用如四環(huán)素 呋喃妥因 對(duì)氨基水楊酸 長效磺胺類 肝功能減退患者抗菌藥物的應(yīng)用 主要由肝臟清除但毒性低 仍可應(yīng)用 必要時(shí)減量 如林可霉素 紅霉素等主要經(jīng)肝臟代謝 可導(dǎo)致毒性反應(yīng)的 應(yīng)避免使用 如利福平 四環(huán)素 磺胺類等由肝腎雙重途徑代謝的 減量使用 如頭孢哌酮 哌拉西林等主要經(jīng)腎排泄的 不需調(diào)整 如頭孢他啶 萬古霉素等 抗菌藥物在孕婦中的應(yīng)用 FDA分為5類A 在妊娠婦女中進(jìn)行過研究 無危險(xiǎn)B 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物無危險(xiǎn)或有毒性 人類研究無危險(xiǎn)性如青霉素頭孢菌素類C 動(dòng)物研究有毒性 利大于弊 如喹諾酮 克拉霉素 抗真菌藥物等D 已證實(shí)有危險(xiǎn) 但可能獲益 如氨基糖苷類 伏立康唑 四環(huán)素X 致畸 危險(xiǎn)大于收益 如奎寧 利巴韋林 抗菌藥物在乳婦中的應(yīng)用 乳汁中含量高 且具有明顯毒副作用的 如磺胺藥 異煙肼 氯霉素 紅霉素 四環(huán)素 氨基糖苷類 喹諾酮 藥敏與臨床 藥物的選擇 如何根據(jù)藥敏進(jìn)行藥物選擇 藥物敏感試驗(yàn)方法 紙片瓊脂擴(kuò)散法經(jīng)濟(jì)有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)常規(guī)使用 紙片瓊脂擴(kuò)散法原理 敏感直徑這是由藥物的最低抑菌濃度和紙片含量決定的 所以不同的藥物敏感直徑不一樣 藥敏試驗(yàn)的含義 體外試驗(yàn)抑菌試驗(yàn)解釋報(bào)告R耐藥I中介S敏感 藥敏試驗(yàn)體外 體內(nèi)試驗(yàn)可能出現(xiàn)的狀況 藥物敏感試驗(yàn)方法 稀釋法 肉湯稀釋法缺點(diǎn) 操作復(fù)雜微量稀釋法瓊脂稀釋法自動(dòng)化儀器法 藥物敏感試驗(yàn)方法 E test法價(jià)格昂貴 體外藥敏試驗(yàn)的抗菌藥物選擇原則 藥敏試驗(yàn)用抗生素應(yīng)根據(jù)不同種類的病原菌及其所在部位和給藥途徑選擇有代表的藥物 選擇一些治療并不需要但可作為檢測(cè)耐藥性 標(biāo)志 的抗生素 用于檢出重要的耐藥機(jī)制 青霉素和苯唑西林 青霉素敏感的葡萄球菌對(duì)青霉素類 頭孢類和碳青霉烯類也是敏感的 青霉素耐藥而苯唑西林敏感的菌株對(duì) 內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定的青霉素類是耐藥的 但對(duì)其他 內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定的青霉素 內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合藥 相關(guān)的頭孢類和亞胺培南類是敏感的 苯唑西林耐藥的葡萄球菌對(duì)現(xiàn)在可用的所有 內(nèi)酰胺類抗生素是耐藥的 因此 僅測(cè)試青霉素和苯唑西林就可以推知一大批 內(nèi)酰胺類抗生素的敏感性和耐藥性 不必常規(guī)測(cè)試其青霉類 標(biāo)志 性抗生素 紅色表示推測(cè)出的結(jié)果 表示對(duì)所有 內(nèi)酰胺類抗生素耐藥 抗生素與細(xì)菌的對(duì)戰(zhàn) 體內(nèi)與體外的差別 體外藥敏與體內(nèi)用藥的區(qū)別在它們的環(huán)境不同 體內(nèi)用藥有生物膜 藥效學(xué) 藥動(dòng)學(xué)的差異 同類中不同抗生素多是在通過生物膜等方面不同 但在體外的藥敏試驗(yàn)結(jié)果基本相似 體外藥敏試驗(yàn)的肉搏之戰(zhàn) 結(jié)論 體外試驗(yàn)中 所測(cè)的藥物基本可以代替同類中其它藥物的試驗(yàn)結(jié)果 所以一般情況下不用測(cè)試最新的藥物 超廣譜 內(nèi)酰胺酶 ESBL ESBL可水解 內(nèi)酰胺環(huán) 尤其是頭孢他啶和氨曲南等新型廣譜頭孢菌素 ESBL最常見于肺炎克雷伯桿菌和大腸桿菌 非常重要的是 ESBL的質(zhì)粒上常常攜帶著對(duì)其他抗生素耐藥的基因 ESBL 陽性耐所有青霉素類 頭孢菌素類及氨曲南類抗生素 體外活性但臨床無效的藥物 產(chǎn)ESBL肺炎克雷伯 大腸埃希菌和奇異變形桿菌青霉素類 頭孢菌素類和氨曲南沙門菌和志賀菌III代頭孢 頭霉素和氨基糖苷類對(duì)于沙門菌屬萘啶酸耐藥而氟喹諾酮類敏感菌株 氟喹諾酮治療可能無效或延遲反應(yīng)陰溝腸桿菌 產(chǎn)氣腸桿菌和費(fèi)勞地枸櫞桿菌對(duì)頭孢西丁天然耐藥 常見病原體藥敏知識(shí) 腸桿菌 枸櫞酸菌和沙雷菌屬敏感株在用第 代頭孢的治療3 4天后可能發(fā)展為耐藥 流感嗜血桿菌對(duì)青霉素G 紅霉素 克林霉素天然耐藥嗜血桿菌屬首選抗生素為氨芐青 復(fù)方磺胺 次選氨芐西林 舒巴坦 頭孢噻肟 醫(yī)院感染常見病原體藥敏知識(shí) 銅綠假單胞菌 氨基青霉素及其酶抑制劑 I II代頭孢菌素天然耐藥對(duì)頭霉素 四環(huán)素 林可霉素 氯霉素 一代喹諾酮及復(fù)方新諾明天然耐藥感染治療過程中極易發(fā)展為耐藥 在3 4天后 應(yīng)反復(fù)監(jiān)控測(cè)試該菌株阿米卡星耐藥的銅綠假單胞菌常常對(duì)慶大霉素和奈替米星耐藥 醫(yī)院感染常見病原體藥敏知識(shí) 銅綠假單胞菌 對(duì)頭孢他啶耐藥的銅綠假單胞菌應(yīng)對(duì)所有的青霉素出現(xiàn)交叉耐藥首選抗生素為頭孢他啶 哌拉西林 替卡西林 次選丁卡 泰能 環(huán)丙沙星感染嚴(yán)重者 應(yīng)用大劑量 內(nèi)酰胺類和氨基糖苷類或氟喹諾酮聯(lián)合治療 醫(yī)院感染常見病原體藥敏知識(shí) 不動(dòng)桿菌 對(duì)氨基青霉素 I II代頭孢菌素 一代喹諾酮及氯霉素抗生素天然耐藥首選抗生素為頭孢他啶 哌拉西林 替卡西林 次選丁卡 泰能 環(huán)丙沙星泛耐藥菌株可選用舒巴坦 多粘菌素 四環(huán)素類 醫(yī)院感染常見病原體藥敏知識(shí) 嗜麥芽窄食單胞菌 嗜麥芽窄食單胞菌對(duì)泰能及幾乎所有 內(nèi)酰胺類 氨基糖甙類天然耐藥復(fù)方替卡西林和頭孢哌酮舒巴坦具有一定療效可以選用藥敏試驗(yàn)選擇SMZco 左氧氟沙星和米諾環(huán)素 醫(yī)院感染常見病原體藥敏知識(shí) 葡萄球菌 MRS菌株對(duì)所有 內(nèi)酰胺類抗生素 氨基糖苷類 氟喹諾酮類在體外可能有活性但臨床治療無效 臨床治療只能選擇糖肽類或利奈唑胺 替考拉寧耐藥的凝固酶陰性葡萄球菌較少 但對(duì)表葡或溶血葡萄球菌效果不佳 葡萄球菌在用喹諾酮類抗生素治療3 4天后可能發(fā)展為耐藥 應(yīng)注意重新監(jiān)測(cè)該菌株 利福平不能單獨(dú)用于抗菌治療 醫(yī)院感染常見病原體藥敏知識(shí) 腸球菌 腸球菌對(duì)頭孢類 氨基糖苷類 高水平外 克林霉素和磺胺類可在體外顯示活性 但臨床無效 腸球菌屬 首選抗生素為青霉素 氨芐青 次選為萬古霉素 環(huán)丙沙星 呋喃妥因 嚴(yán)重的腸球菌感染 如心內(nèi)膜炎 常需要萬古霉素與一種氨基糖苷類抗生素聯(lián)合治療 腸球菌對(duì)氨芐西林耐藥提示對(duì)所有青霉素類及亞胺培南耐藥 腸球菌對(duì)替卡西林耐藥常提示對(duì)萬古霉素也耐藥 醫(yī)院感染常見病原體藥敏知識(shí) 從尿中分離的腐生葡萄球菌常規(guī)不做藥敏 呋喃妥因 SMZ和氟喹諾酮藥物治療有效 克柔假絲酵母菌對(duì)唑類抗真菌藥物天然耐藥 5 氟胞嘧啶使用過程中極易發(fā)生耐藥 需聯(lián)合用藥 如何使用藥物 用法 PK PD參數(shù) g mL Cmax MIC TimeaboveMIC Cmax MIC AUC MIC AUC BC MIC MBC參數(shù)的不足 MIC和MBC反映的是抗菌藥的抗菌活性或抗菌潛能 只表明抗菌藥物在某一濃度點(diǎn)的活性 不能體現(xiàn)抗菌藥物殺菌的動(dòng)態(tài)過程以及不同濃度抗菌藥物的抗菌過程 例如MBC不能提供抗菌藥的殺菌速度 不能預(yù)言增加藥物濃度是否可以提高殺菌速度MIC也不能反映細(xì)菌在接觸抗菌藥物后 被抑制的狀態(tài)能持續(xù)多少時(shí)間 將受試菌與一定濃度的抗菌藥物一起孵育 不同時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行菌落計(jì)數(shù) 以時(shí)間為橫坐標(biāo) 以菌落對(duì)數(shù)為縱坐標(biāo) 所繪制的曲線 通?？捎? 4 1 2 1 2 4倍MIC濃度來繪制多條殺菌曲線 藥效學(xué) 殺菌曲線 藥效學(xué) 殺菌曲線 妥布霉素 環(huán)丙沙星 替卡西林 在藥物濃度低于MIC時(shí) 殺菌曲線斜率為正值 隨著濃度增加斜率逐漸減小 當(dāng)濃度接近MIC時(shí) 有的曲線為負(fù)值 有的近似平行 為負(fù)值表明具有殺菌效應(yīng) 隨著濃度的增加 曲線斜率也有所增加 但當(dāng)濃度達(dá)到一定程度后 有的曲線斜率隨之增加 有的不再增加 殺菌效應(yīng)與濃度密切相關(guān)的為 濃度依賴性殺菌效應(yīng)不依賴于濃度為 非濃度依賴性 濃度依賴性抗菌藥物 30 125 ForG ForG 藥效動(dòng)力學(xué) 抗生素后效應(yīng) 是指細(xì)菌暴露于抗菌藥后 在洗去抗菌藥的情況下 數(shù)量增加十倍 1log10單位 所需的時(shí)間 與對(duì)照組的差 PAE的大小反映抗生素作用后細(xì)菌再生長延遲相的長短 亦反映抗菌藥作用于細(xì)菌后的持續(xù)抑制作用 故而又稱持續(xù)效應(yīng) Persistenteffects 對(duì)于G 球菌 所有抗生素都有PAE 對(duì)于G 菌 干擾蛋白和核酸合成的抗菌藥都有較長的PAE短PAE或無PAE見于 內(nèi)酰胺類對(duì)G 菌 例外的是碳青霉烯類 有1 2小時(shí)PAE 兩性霉素 氟胞嘧啶對(duì)真菌也有PAE 但三唑類抗真菌藥物沒有PAE 抗生素后效應(yīng) PAE在體內(nèi)是變化的 動(dòng)物感染模型的研究發(fā)現(xiàn) 體外PAE不能預(yù)見體內(nèi)的PAE 多數(shù)情況下 體內(nèi)的PAE長于體外PAE 在白細(xì)胞存在時(shí) 氨基甙類和喹諾酮類的PAE將更長 體外鏈球菌對(duì) 內(nèi)酰胺的PAE延長 而體內(nèi)未見延長 體外在長給藥間隔或重復(fù)給藥后氨基甙類的PAE降低或消失 但體內(nèi)實(shí)驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)此結(jié)果 抗菌藥藥效動(dòng)力學(xué)參數(shù) 亞抑菌濃度下的抗生素后效應(yīng) PASME 是指細(xì)菌暴露于高濃度 10 MIC 抗菌藥后 在低于MIC的藥物濃度下 數(shù)量增加十倍 1log10單位 所需的時(shí)間 與對(duì)照組的差 PASME的意義與PAE相似 不同的是將細(xì)菌暴露于高濃度抗菌藥物后 繼續(xù)置于低藥物濃度 MIC 下 觀察其再生長的延遲相 PASME較之PAE更符合體內(nèi)情況亞抑濃度下可導(dǎo)致細(xì)菌慢生長并有形態(tài)改變Sub MIC的后效應(yīng)在體內(nèi)長于體外 抗菌藥物的PK PD分類 時(shí)間依賴性 在藥物濃度超過MIC4 5倍以上時(shí)殺菌活力不再增加濃度依賴性 藥物的殺菌活力在很大范圍內(nèi)隨藥物濃度的增高而增加 Required T MICforcidal 40 forcarbapenems 50 forpenicillins 70 forcephalosporins Required T MICforstatic 20 forcarbapenems 30 forpenicillins 40 forcephalosporins 內(nèi)酰胺類藥效學(xué)與合理給藥 T MIC 血藥濃度超過MIC的維持時(shí)間T MIC 血藥濃度超過MIC的維持時(shí)間與給藥間隔時(shí)間的比值 即 T MIC 給藥間隔 MIC90 時(shí)間 濃度 PK PD原則 時(shí)間依賴型的抗生素PK PD重要參數(shù) 4 g ml 4 g ml 6hr24小時(shí)內(nèi) 6X3 18小時(shí)18 24 75 4 g ml3 2hr40 24小時(shí)內(nèi)3 2 3 9 6小時(shí)9 6 24 100 40 如何提高內(nèi)酰胺類藥物T MIC 血中濃度 時(shí)間 g mL 1 0q8h 2 0q8h 提高給藥劑量 為了保持重癥且高危病人在治療感染的全過程血藥濃度T MIC時(shí)間達(dá)80 100 還可以在給藥方法上想辦法 如將點(diǎn)滴時(shí)間由通常的30分延長到1小時(shí) 2小時(shí)或3小時(shí) 在特別嚴(yán)重情況下 甚至可以24小時(shí)持續(xù)點(diǎn)滴 內(nèi)酰胺類藥物1 0g 2 日TimeaboveMIC 點(diǎn)滴時(shí)間從 hr逐漸延長 內(nèi)酰胺類與酶抑制劑復(fù)合制劑 復(fù)方制劑中酶抑制劑所維持的T MIC時(shí)間較短 但療效確切 可能與抑酶后效應(yīng)有關(guān) 氨基糖苷類 濃度依賴性主要PK PD參數(shù) Cmax MICCmax MIC 8 12 可獲得90 以上臨床有效率 每日一次給藥提供了使血清峰濃度與MIC比值達(dá)到最大的機(jī)會(huì) 從而獲得最佳的殺菌效果和臨床療效 亞致死劑量的應(yīng)用可對(duì)病原菌施加篩選壓力 使得耐藥突變株優(yōu)勢(shì)生長 Cmax MIC在10 1以上可防止耐藥菌的出現(xiàn) 氨基糖苷類 給藥后細(xì)菌可發(fā)生適應(yīng)性耐藥 6 16小時(shí)耐藥性最高 不應(yīng)12小時(shí)給藥一次 氨基糖苷類的毒性關(guān)鍵是藥物進(jìn)入耳腎細(xì)胞內(nèi) 產(chǎn)生細(xì)胞毒作用 耳腎細(xì)胞攝取氨基糖苷類是一個(gè)飽和過程 每日一次有利于藥物從耳腎細(xì)胞內(nèi)排除 喹諾酮類 濃度依賴性PK PD指標(biāo) Cmax MIC AUC MIC 環(huán)丙沙星治療院內(nèi)肺炎 革蘭陰性菌 研究發(fā)現(xiàn) AUC MIC100 細(xì)菌產(chǎn)生耐藥的機(jī)會(huì)30 才能獲得療效 耐藥菌可能由于抗生素使用后敏感菌被抑制而出現(xiàn) 既然敏感菌 能被某濃度 MIC 抑制 而該濃度低于抑制耐藥菌 所必需的濃度 那么我們是否能定義一個(gè)既能抑制敏感菌也能抑制耐藥菌的濃度 MPC 防突變濃度 既能抑制耐藥菌也能抑制敏感菌的濃度能防止突變發(fā)生的濃度耐藥菌的MIC 游離AUC MIC AdaptedfromDoernGV CID 2001 33 Supp3 S187 92andBallP TheQuinolonesThirdEdition Ed AcademicPress 2000 1 31 35 氟喹諾酮對(duì)肺炎鏈球菌的AUIC 莫西沙星的AUIC值最高 抗肺炎鏈球菌活性較強(qiáng) 并預(yù)防耐藥產(chǎn)生 MPC新概念 現(xiàn)行以MIC為根據(jù)的抗菌治療立足于 消除感染 為防止突變株出現(xiàn)和進(jìn)而被選擇形成耐藥菌群 在新氟喹諾酮類藥物以及在金葡菌 肺炎鏈球菌和分枝桿菌的研究中提出 防突變濃度 MutantPreventionConcentration MPC 的新概念 Baquero67 27 33Cant netal InterJAntimicrobChemother2006 inpress 突變選擇窗 MSW 的概念 MSW是以MPC為上界 MIC為下界的濃度范圍MSW越窄 產(chǎn)生耐藥菌株的可能性越小 細(xì)菌的防突變濃度 selectionindex SI MPC與MIC的比率稱為抗菌藥的選擇指數(shù) selectionindex SI SI值越大 說明抗菌藥防突變能力越低 反之 MPC與MIC值越接近 即SI越小 抗菌藥的防突變能力越強(qiáng) 根據(jù)MPC和MSW的理論 通過選擇更理想的藥物 SI值小 調(diào)整劑