抗生素相關(guān)性腹瀉的診斷及治療.doc

抗生素相關(guān)性腹瀉的診斷及治療抗生素相關(guān)性腹瀉（AAD）是指伴隨抗生素使用而發(fā)生的無(wú)法用其他原因解釋的腹瀉，是抗生素相關(guān)的一種常見(jiàn)不良反應(yīng)。AAD臨床表現(xiàn)輕重不一，可表現(xiàn)為輕癥腹瀉、重癥腸炎、假膜性結(jié)腸炎甚至可引起死亡1。有效的AAD治療包括及時(shí)停用相關(guān)抗生素，應(yīng)用針對(duì)CD感染的藥物以及其他有效措施。本文就AAD的診斷及治療做一介紹，為臨床醫(yī)生及時(shí)識(shí)別抗生素相關(guān)性腹瀉，采取相應(yīng)的處理措施做參考。1.ADD發(fā)病機(jī)制人體正常情況下每克糞便含有1011個(gè)細(xì)菌，種類達(dá)500種之多，稱為正常菌群。 腸道的正常功能依賴于這些微生物的生態(tài)平衡，由于抗生素的大量或不適當(dāng)?shù)氖褂?，擾亂了腸道的生態(tài)平衡而導(dǎo)致腹瀉2。當(dāng)前認(rèn)為抗生素相關(guān)性腹瀉的機(jī)制主要包括大腸糖類代謝的異常3：廣譜抗生素使用后不僅可以使腸道內(nèi)正常菌群減少，而且還導(dǎo)致細(xì)菌對(duì)糖類代謝降低致使吸收不良，腸腔中的有機(jī)酸、陽(yáng)離子和糖類的聚集而導(dǎo)致滲透性腹瀉和大腸功能的紊亂。輕癥僅有腹瀉，稱AAD；重癥腹瀉伴有全身癥狀，甚至可出現(xiàn)抗生素相關(guān)性假膜性結(jié)腸炎（PMC）；膽汁酸代謝的異常4：在小腸中未被吸收完全的初級(jí)膽酸可以在大腸內(nèi)被細(xì)菌分解去羥基后變成次級(jí)膽酸。 雙羥基膽酸如初級(jí)膽酸的鵝氧膽酸及次級(jí)膽酸的脫氧膽酸為強(qiáng)烈的大腸分泌刺激物。 由于大量抗生素的應(yīng)用， 使具有去羥基作用的細(xì)菌數(shù)量減少，特別是具有7-去羥基功能的細(xì)菌數(shù)量很低時(shí)103-105CFU/克濕便），致使鵝脫氧膽酸的濃度增加，常繼發(fā)分泌性腹瀉3,4；抗生素的直接作用：某些抗生素如紅霉素是胃動(dòng)素受體的激動(dòng)劑，而胃動(dòng)素為胃腸肽，可以刺激胃竇和十二指腸收縮，引起腸蠕動(dòng)改變，導(dǎo)致腹瀉、腸痙攣和嘔吐。2.AAD診斷因AAD診斷標(biāo)準(zhǔn)目前尚無(wú)統(tǒng)一的AAD診斷標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)2001年衛(wèi)生部發(fā)布的醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn)（試行）中的AAD診斷標(biāo)準(zhǔn)以及大量國(guó)內(nèi)外臨床研究，總結(jié)AAD的診斷標(biāo)準(zhǔn)為【5】：近期有抗生素應(yīng)用史；腹瀉癥狀：大便頻次3次/d，連續(xù)2d以上，伴隨大便形狀改變；大便涂片鏡檢示腸道菌群失調(diào)，或發(fā)現(xiàn)有意義的優(yōu)勢(shì)菌群（陽(yáng)性球菌、梭狀桿菌或真菌），可伴便血、腹脹或發(fā)熱等臨床表現(xiàn)；擬診AAD的患者須排除以下情況：a.各種類型的感染性腹瀉，如細(xì)菌性痢疾、食物中毒等；b.引起腹瀉的消化道疾病，如結(jié)直腸癌、炎癥性腸病等；c.胃腸道術(shù)后1年以內(nèi)；d.其他除抗生素以外有明確病因的腹瀉。2.1臨床表現(xiàn)按照病情的嚴(yán)重程度AAD可分為單純性腹瀉、結(jié)腸炎和PMC。單純性腹瀉最多見(jiàn)，其臨床表現(xiàn)較輕，一般在抗生素應(yīng)用410d后出現(xiàn)，表現(xiàn)為頻繁解不成形便或水樣便，腹瀉次數(shù)35次/d，部分嚴(yán)重者超過(guò)10次/d，無(wú)其他并發(fā)癥，病程呈自限性，停用抗生素后癥狀多緩解;結(jié)腸炎癥狀則較嚴(yán)重。PMC最為嚴(yán)重， 與PMC發(fā)病有關(guān)的主要是難辨產(chǎn)氣莢膜芽胞桿菌(Clostridium difficile，簡(jiǎn)稱CD)，它產(chǎn)生的2種毒素，毒素A為腸毒素，毒素B為細(xì)胞毒素，2種毒素均可引起腸道粘膜損傷和炎癥。常見(jiàn)表現(xiàn)為水樣瀉(90% 95%)，糞水中可見(jiàn)漂浮的假膜，腹部絞痛(80% 90%)，發(fā)熱(80%)，白細(xì)胞增高(80%)，偶伴嘔吐，可導(dǎo)致低蛋白血癥、水腫、循環(huán)容量不足和電解質(zhì)紊亂，嚴(yán)重者可并發(fā)中毒性巨結(jié)腸、穿孔甚至死亡。2.2內(nèi)鏡檢查部分AAD患者結(jié)腸鏡下可見(jiàn)紅斑、水腫、結(jié)腸潰瘍或出血等黏膜病損。典型PMC結(jié)腸鏡下可見(jiàn)結(jié)腸多片微隆起的斑片狀或地圖狀黃色斑塊覆蓋于中度炎癥的黏膜表面，形成厚25mm，直徑210mm的黃白色或黃綠色假膜，可相互融合成不規(guī)則片狀、帶狀或沿皺襞分布的線狀。近年來(lái)由于早期識(shí)別及治療，PMC內(nèi)鏡表現(xiàn)多不典型，相當(dāng)部分患者不能發(fā)現(xiàn)假膜，呈“非特異性結(jié)腸炎”表現(xiàn)。臨床上大多數(shù)病例無(wú)需進(jìn)行結(jié)腸鏡檢查，不過(guò)對(duì)于PMC行結(jié)腸鏡檢查對(duì)確診很有意義，但應(yīng)謹(jǐn)慎進(jìn)行，對(duì)于重癥及暴發(fā)型病例，要視病情而定，以免引發(fā)穿孔。2.3實(shí)驗(yàn)室檢查組織細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)因其高敏感性被認(rèn)為是CDAD診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但培養(yǎng)要求高且時(shí)間長(zhǎng)(48h以上)，如果第一次檢查結(jié)果為陰性，應(yīng)復(fù)查。此外，也可對(duì)糞便培養(yǎng)進(jìn)行菌群分析，如當(dāng)糞便中念珠菌數(shù)量 105CFU/mL，且患者有嚴(yán)重腹瀉及念珠菌感染存在時(shí)可診斷為念珠菌相關(guān)性腹；CD試驗(yàn)陰性且無(wú)念珠菌感染時(shí)，可考慮金黃色葡萄球菌、沙門(mén)菌和克雷伯菌等其他細(xì)菌引起的相關(guān)性腹瀉，但單純的糞便培養(yǎng)特異性低且容易出現(xiàn)假陽(yáng)性。其他實(shí)驗(yàn)室檢查可能出現(xiàn)的異常還包括外周血白細(xì)胞增多，多數(shù)為(1020)109/L;糞便常規(guī)可見(jiàn)白細(xì)胞，多數(shù)無(wú)肉眼血便或黏液便，有時(shí)便潛血可呈陽(yáng)性。2.4其他輔助檢查PMC腹部X線平片可見(jiàn)結(jié)腸擴(kuò)張，結(jié)腸袋肥大，腸腔積液及指壓痕。CT掃描可見(jiàn)結(jié)腸壁增厚、成線和水腫，近半數(shù)患者的CT所見(jiàn)正常。3. AAD治療3.1停止原有抗生素治療輕癥AAD患者可中斷或換用其他抗生素。如因原發(fā)病感染不能停用者，應(yīng)盡量選用對(duì)腸道菌群影響較小的抗生素。禁用麻醉劑和抗蠕動(dòng)藥物如阿托品、復(fù)方地芬諾酯或洛哌丁胺等，以免毒素滯留腸腔。重癥AAD患者及CDAD患者需采取更加積極的治療措施。3.2針對(duì)性抗生素治療在病原學(xué)明確的AAD病例中應(yīng)當(dāng)使用針對(duì)性抗生素。對(duì)于CDAD患者，推薦口服甲硝唑和萬(wàn)古霉素。甲硝唑250500mg，每日3次，萬(wàn)古霉素125mg每日4次，平均35d癥狀好轉(zhuǎn)(多數(shù)病例不超過(guò)7d)，應(yīng)答率可達(dá)到90%97%6。美國(guó)感染學(xué)會(huì)、美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)和美國(guó)醫(yī)院流行病學(xué)會(huì)推薦首選甲硝唑治療。萬(wàn)古霉素可減少患者腹瀉次數(shù)( 3次/d)，縮短腹瀉時(shí)間，但存在價(jià)格偏高及發(fā)生耐萬(wàn)古霉素性腸球菌等問(wèn)題。萬(wàn)古霉素的適應(yīng)證包括對(duì)甲硝唑過(guò)敏或耐藥、甲硝唑治療失敗、孕婦、重型難辨梭狀桿菌感染或中毒性巨結(jié)腸及金黃色葡萄球菌所致AAD患者。如癥狀仍持續(xù)或出現(xiàn)腸梗阻，應(yīng)停用口服改為鼻導(dǎo)管注入或灌腸。靜脈治療經(jīng)驗(yàn)不一，但若需要，推薦使用甲硝唑，因其可在結(jié)腸內(nèi)達(dá)到治療濃度;而靜脈用萬(wàn)古霉素則無(wú)效。一些研究表明，靜脈滴注免疫球蛋白也可加強(qiáng)萬(wàn)古霉素治療效果，但缺乏隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。另外研究發(fā)現(xiàn)，BI/NAP1/027強(qiáng)毒素型CD的出現(xiàn)與甲硝唑治療的高失敗率有關(guān)，提示這兩種抗生素在將來(lái)的治療中有效性可能會(huì)減低。其他針對(duì)難辨梭狀桿菌AAD的藥物還包括桿菌肽、替考拉寧、夫西地酸及利福平等。目前還在研究中的治療CDAD藥物還有雷莫拉寧(ramoplanin)、OPT-80、rafalazil、毒素A、B單克隆抗體等。3.3支持治療維持基本生命體征平穩(wěn)，補(bǔ)充體液和電解質(zhì)，尤其鉀鹽，必要時(shí)應(yīng)用免疫球蛋白以提高機(jī)體免疫力，重癥患者應(yīng)補(bǔ)充血漿白蛋白等。3.4調(diào)整腸道菌群口服微生態(tài)制劑對(duì)AAD有預(yù)防和治療作用。微生態(tài)制劑黏附于腸道上皮細(xì)胞后，定植形成穩(wěn)定菌群，對(duì)宿主發(fā)揮生物屏障、營(yíng)養(yǎng)、免疫、控制內(nèi)毒素血癥等作用，包括益生菌、益生元和合生素。常用的有乳桿菌、雙歧桿菌制劑、衣地芽孢桿菌制劑等。研究表明，無(wú)論在抗生素治療初期還是中期給予益生菌制劑，均能顯著減少抗生素相關(guān)性腹瀉發(fā)生率，并縮短腹瀉持續(xù)時(shí)間和腹瀉次數(shù)。對(duì)于已經(jīng)出現(xiàn)PMC的患者，用益生菌制劑配合適當(dāng)抗生素治療，不僅療效增強(qiáng)、且有益于防止復(fù)發(fā)。益生元是直接口服雙歧桿菌生長(zhǎng)所需底物，可刺激腸道中益生菌生長(zhǎng)，現(xiàn)已用于臨床的有果寡糖、大豆寡糖和乳醇等。4.小結(jié)總之，AAD是潛在的能夠威脅患者生命的疾病，但可以通過(guò)預(yù)防措施有效避免或降低其發(fā)病率。最有效的AAD治療在于一級(jí)預(yù)防，慎用及合理使用廣譜抗生素，盡量縮短患者住院時(shí)間，早期發(fā)現(xiàn)并診斷AAD，從而降低患者病死率和醫(yī)療成本。參考文獻(xiàn)：1 楊云生, 閔敏. 抗生素相關(guān)性腹瀉診斷與治療J. 中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志, 2011(6):478-480.2 周雪艷. 抗生素相關(guān)性腹瀉的發(fā)病機(jī)制J. 中國(guó)微生態(tài)學(xué)雜志, 2004, 16(6):376-377.3 Hogenauer C, Hammer HF, Krajs GJ, Reisinger EC. 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