他汀類藥物導(dǎo)致的肌病及其致病機制研究進(jìn)展

他汀類藥物導(dǎo)致的肌病及其致病機制研究進(jìn)展,他汀類藥物,他汀類藥物是一類具有萘酯環(huán)骨架結(jié)構(gòu)的羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，他汀類藥物具有良好的降血脂及心血管保護(hù)作用，自1987年洛伐他汀應(yīng)用于臨床始，他汀類藥物迅速成為臨床上的首選降血脂藥，至今仍是使用最廣泛的治療和預(yù)防高血脂的藥物。,他汀類作用,調(diào)節(jié)血脂抗炎作用斑塊穩(wěn)定改善內(nèi)皮功能抗氧化作用提高胰島素敏感性降低血小板凝聚改善血液動力學(xué),雖然他汀類藥物對心臟病及高血脂患者有良好的療效，但在20多年的臨床應(yīng)用中，他汀類藥物也表現(xiàn)出多種毒副作用，其肌毒性尤其突出。本文對他汀類藥物引起的肌病及其致病機制進(jìn)行了綜述，希望引起人們對他汀類藥物安全性的重視，更加審慎地用藥。,他汀類藥物的主要副作用,他汀類藥物的毒副作用主要包括肝毒性、肌毒性及神經(jīng)毒性等，其發(fā)生率分別為1%3%、1.5%3%、0.045%。在他汀類藥物的毒副作用中，肌毒性在臨床上表現(xiàn)得尤為嚴(yán)重。自2001年德國拜耳制藥公司因拜斯亭(西立伐他汀，cerivastatin)致橫紋肌溶解癥等不良反應(yīng)，停止銷售且收回拜斯亭起，他汀類藥物的肌毒性引起了廣泛的關(guān)注。,他汀類藥物所致肌病包括：,肌痛(Myalgias)：肌組織疼痛或者無力，但肌酸激酶(Creatine kinase，CK)水平無明顯升高；肌炎(Myositis)：肌組織有疼痛癥狀，并且肌酸激酶(CK)水平明顯上升；橫紋肌溶解癥(Rhabdomyolysis)：肌組織有明顯疼痛癥狀，肌酸激酶(CK)水平大幅上升(往往高于正常值10倍以上)，并且可能伴有肌肉組織內(nèi)其他酶類含量水平的升高。,皮肌炎與肌炎,皮肌炎(dermatomyositis，DM)和多發(fā)性肌炎(polymyositis，PM)目前認(rèn)為屬于自身免疫病范疇。DM表現(xiàn)為皮膚和肌肉的彌漫性炎癥，皮膚出現(xiàn)紅斑、水腫，肌肉表現(xiàn)為無力、疼痛及腫脹，可伴有關(guān)節(jié)痛和肺、心肌等多臟器損害；PM無皮膚損害。,他汀類藥物導(dǎo)致肌病的可能作用機制,2.1 影響輔酶Q10及線粒體功能輔酶Q10在細(xì)胞呼吸鏈中起轉(zhuǎn)移質(zhì)子及傳遞電子的作用，結(jié)合于線粒體內(nèi)膜上，是細(xì)胞能量供應(yīng)的重要組成部分。長期服用較高劑量的他汀類藥物會抑制線粒體中輔酶Q10的合成，損害線粒體的功能，由此便產(chǎn)生了各種肌病。目前多數(shù)學(xué)者支持輔酶Q10在他汀類藥物致肌病機理中具有重要作用的觀點。,2.2 影響細(xì)胞膜,Nishimoto研究了多種他汀類藥物對橫紋肌瘤細(xì)胞和骨骼肌細(xì)胞的作用，發(fā)現(xiàn)它們都在不同程度上阻斷了膽固醇的合成，導(dǎo)致細(xì)胞膜膽固醇與磷脂比例下降，細(xì)胞膜性質(zhì)發(fā)生改變，特別是細(xì)胞膜的流動性改變，從而影響細(xì)胞膜上的離子通道，進(jìn)而影響細(xì)胞的極化和復(fù)極化，骨骼肌細(xì)胞發(fā)生損害。,2.3 影響酶的異戊烯化和糖基化,Mullen等采用肝癌細(xì)胞HepG2和C2C12肌細(xì)胞進(jìn)行體外試驗，發(fā)現(xiàn)辛伐他汀并不引起這兩種細(xì)胞株的總膽固醇和輔酶Q10水平的明顯變化，但顯著影響C2C12肌細(xì)胞內(nèi)蛋白的異戊烯化和N-糖基化，尤其是蛋白的N-糖基化大大降低。故Mullen等認(rèn)為，他汀類藥物致肌病的主要原因不是改變總膽固醇和輔酶Q10的水平，而是影響肌細(xì)胞內(nèi)蛋白的修飾，如蛋白的異戊烯化和N-糖基化。,2.4 影響離子通道信號,Sirvent等研究了辛伐他汀對人骨骼肌細(xì)胞Ca2+信號的影響，發(fā)現(xiàn)他汀類藥物進(jìn)入到肌肉纖維的線粒體后，改變了線粒體膜電位，引起Ca2+的釋放，雖然其大部分可為肌肉細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)吸收，但是當(dāng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中Ca2+過載后，Ca2+會突然釋放出來，從而導(dǎo)致了肌肉細(xì)胞中Ca2+濃度過高，肌肉細(xì)胞功能受到影響，進(jìn)而引起各種相關(guān)的肌病。,2.5 基因的影響,Vladutiu等16對110位因服用他汀類藥物導(dǎo)致肌病的患者進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)某些疾病導(dǎo)致的基因突變會大大增加其患肌病的風(fēng)險，如麥卡德爾病使患病率增加了20倍。遂提出，基因也是他汀類藥物導(dǎo)致肌病的關(guān)鍵因素。,2.6 其他作用機制,Nol對多例患者進(jìn)行了研究，認(rèn)為他汀類藥物致病機制與自身免疫疾病相關(guān)。他汀類藥物可作用于T細(xì)胞上特定位點，使1型輔助性T細(xì)胞(T helper1)轉(zhuǎn)變成2型輔助性T細(xì)胞(T helper 2)，促使B細(xì)胞產(chǎn)生致病性抗體。,3 他汀類藥物所致肌病的防治,有資料表明對癥狀較輕的患者，停藥后癥狀會減輕，可逐漸恢復(fù)。1.固醇激素為肌病之首選藥物。2.抑制劑當(dāng)激素治療不滿意時加用。首選甲氨蝶呤，其次為硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素A,3 他汀類藥物所致肌病的防治,Sinzinger報道了一例洛伐他汀引起的肌病患者，在給予維生素E后，減輕了肌肉的疼痛。Galli等提出他汀類藥物可能通過降低體內(nèi)維生素E水平導(dǎo)致相關(guān)肌病的產(chǎn)生，故補充維生素E有利于緩解病情。,3 他汀類藥物所致肌病的防治,Caso等對比了輔酶Q10與維生素E對他汀類藥物引起的肌病患者的作用，發(fā)現(xiàn)輔酶Q10較維生素E能更顯著地減輕肌肉癥狀。體外HepG2細(xì)胞試驗也表明給予輔酶Q10可減少細(xì)胞的凋亡。大鼠試驗表明EPA-E(ethyl eicosapentanoate，二十碳五烯酸乙酯)對他汀類藥物所致肌病有緩解作用，有可能成為治療的一種方法。,4 總結(jié),他汀類藥物導(dǎo)致肌病的機制還在進(jìn)一步研究之中，其作用機制可能不是單一的，而是多種途徑共同作用的結(jié)果。,他汀類藥物應(yīng)用的注意點,1.各種他汀毒副作用各不相同。Kobayashi等用橫紋肌瘤細(xì)胞和肝癌細(xì)胞比較了多種他汀類藥物的毒性，得出它們的毒性大小順序為：西立伐他汀辛伐他汀酸氟伐他汀阿托伐他汀洛伐他汀酸匹伐他汀羅蘇伐他汀和普伐他汀。而Sochman等和Skottheim等則發(fā)現(xiàn)脂溶性他汀較水溶性他汀致病性更強。故應(yīng)盡量選擇毒副作用小的他汀。,他汀類藥物應(yīng)用的注意點,2.他汀類藥物所致肌病多是長期服用較高劑量引起的，與某些藥物(貝特類、環(huán)孢霉素、紅霉素、克拉霉素等)作用會加重其致病性，故在使用他汀類藥物前，應(yīng)充分了解其毒副作用以及和其他藥物的相互作用，并隨時關(guān)注有無不良反應(yīng)出現(xiàn)。將他汀類藥物用作高血脂及其他心腦血管病的預(yù)防手段，更應(yīng)慎重。,使藥物相互作用的發(fā)生率及不良后果降到最低限度的幾種方式,醫(yī)生應(yīng)了解病人全部用藥情況,包括處方和非處方用藥。盡可能少用幾種藥物,并且劑量要低,用藥時間盡可能短.了解所使用藥物的作用,包括治療作用與不良反應(yīng),因為藥物相互作用引起的反應(yīng)也都包括在這些效應(yīng)之中.監(jiān)測病人用藥后的作用,特別是治療方案改變后,某些相互作用(例如依賴于酶誘導(dǎo)的代謝效應(yīng)改變)可以在服藥1周或