重型肝炎并發(fā)癥的處理

重型肝炎并發(fā)癥的處理及人工肝技術,解放軍第三零二醫(yī)院 辛紹杰,一、重型肝炎和肝衰竭概念,1.重癥肝炎-Lucke 于 1944年提出2.暴發(fā)性肝衰竭-Trey等于1970年提出 -起病8周內(nèi)出現(xiàn)肝性腦病3.急性肝衰竭的概念-英國Gimson 等于1986年提出-起病8周內(nèi)出現(xiàn)肝性腦病 緩發(fā)性肝衰竭-起病8-24周內(nèi)出現(xiàn)肝性腦病4.法國Bernuau等 1986年 血漿凝血因子II和凝血因子V降至50%以下 無肝性腦病者-AHF 起病2周內(nèi)發(fā)生肝性腦病-稱為FHF 起病2-12周發(fā)生肝性腦病-亞暴發(fā)性肝衰竭,是多種原因引起的廣范圍的肝細胞壞死、急遽嚴重的肝功能破壞所致的兇險的臨床綜合征 以凝血因子血漿含量降低、低于50%（凝血酶原活動度低于40%）為標準 肝性腦病是AHF的重要特征由病毒性肝炎及其發(fā)展的慢性肝病所引起的肝衰竭，在我國命名為重型肝炎,急性肝衰竭（廣義） 暴發(fā)性肝衰竭 2周內(nèi) 亞急性肝衰竭 2-8周 遲發(fā)性肝衰竭 2-6月終末期肝衰竭 主要是肝硬化,急性重型肝炎 2周內(nèi)亞急性重型肝炎 15天-24周慢性重型肝炎,二、我國重型病毒性肝炎的特點,病原學,我國重肝的病因以HBV為主，占89.7%（507/565）丙型肝炎病毒1.2%戊型肝炎病毒1.6%甲及庚型肝炎病毒各占0.2%病毒不明及重疊感染各3.5%,其中乙丙重疊6例，1.1%； 乙戊4例，0.7%； 乙甲3例，0.5%； 乙庚3例，0.5%； 乙+CMV、乙甲戊、乙甲丙、乙丙庚各1例 雖然各型肝炎病毒均可引起重肝，但乙肝占絕大多數(shù)。,各型重肝的發(fā)生率,565例中：急性重型9例，1.6% 亞急性重型36例，6.4% 慢性重型520例，92%我國的重型肝炎中以慢性重型為主，也就是慢性肝衰竭。 國際上只有急性肝衰竭和亞急性肝衰竭，沒有慢性肝衰竭。 急性與亞急重肝主要是沒有肝病史的患者,重型肝炎變重的誘因,急性、亞急性重型往往與感染病毒后，機體的強烈免疫反應有關。慢性重型（包括無癥狀帶毒者）往往有以下原因： 重疊感染或病毒變異 極度疲勞、緊張、生氣、吵架后 癥狀已明顯，但未引起重視，未休息 飲酒一次較大量 感染，尤其是不佳飲食后的胃腸炎，大量內(nèi)、外毒素侵入肝臟 情緒不好免疫功能降低 重感冒 機體免疫反應性改變,慢性重肝的發(fā)病基礎,1.有慢性肝炎史或肝硬化病史2.慢性無癥狀乙肝病毒攜帶史3.無肝炎病史及乙肝病毒攜帶史，但具有慢性肝病體征、影象學改變及生化檢測改變,4.肝活組織檢查支持重肝5.慢性乙肝或丙肝重疊其他肝炎或其他病毒感染時要具體分析，排除甲、戊、庚等肝炎病毒引起的急性或亞急性重肝,三、重型肝炎并發(fā)癥與預后,重型肝炎肝外臟器主要病理改變 大腦,重型肝炎肝外臟器主要病理改變 肺部,重型肝炎肝外臟器主要病理改變 心臟,重型肝炎肝外臟器主要病理改變 腎臟及腎上腺,重型肝炎肝外臟器主要病理改變 消化系統(tǒng),夾雜癥與合并癥,重型肝炎的死亡原因,與預后密切相關的因素,負相關因素： PA 白蛋白 CHE 直/總膽紅素 膽固醇 血小板,正相關因素： 總膽紅素 白細胞 球蛋白 年齡 r-G,各型重肝發(fā)生合并癥的百分比,82例急、亞急性重型肝炎生存分析 回歸系數(shù) 標準誤 P值 相對危險度R自發(fā)性細菌性腹膜炎 1.741 0.744 0.019 5.704肝性腦病 1.671 0.584 0.004 5.318肝腎綜合征 2.693 1.189 0.024 14.776電解質(zhì)紊亂 0.199 0.965 0.837 1.220其他 0.724 1.025 0.480 2.063,慢重肝并發(fā)癥與預后,慢重肝患者并發(fā)癥發(fā)生及病死率情況(520例)并發(fā)癥 發(fā)生例數(shù) 發(fā)生率（） 病死率（） 腹水 454 87.3 74.9 胸水 83 16.0 74.7 自發(fā)性腹膜炎 265 51.0 74.3 其他感染 129 24.8 76.7 電解質(zhì)紊亂 396 76.2 80.1 肝性腦病 221 42.5 90.5 腦水腫 92 17.6 100.0 腦疝 31 5.9 100.0 上消化道出血 109 20.8 92.7 肝腎綜合征 84 16.2 97.6,并發(fā)癥的多少與預后,并發(fā)癥的多少與病死率的關系 并發(fā)癥的種數(shù) 病死率（%） 無 0.0 13種 10.7 4 6種 69.2 7種 100.0 差異非常顯著（P=0.000）,重型肝炎的預后與并發(fā)癥有密切關系對并發(fā)癥的處理,直接影響到整體的治療效果,四、重型肝炎主要并發(fā)癥,（一）肝性腦病 與腦水腫,肝性腦病和腦水腫,肝性腦病發(fā)病機制1.毒性代謝產(chǎn)物堆積 氨 酚 中分子物質(zhì) 脂肪酸2腦屏障通透性改變3.負氮平衡 4.酸堿平衡紊亂 5.神經(jīng)膠質(zhì)細胞病變 腦組織對損害因素過分敏感,肝性腦病,肝性腦病發(fā)病機制1.氨中毒假說 氨+谷氨酸谷氨酰胺a-酮戊二酰胺干擾腦三羧循環(huán)2.假性神經(jīng)遞質(zhì)假說 多巴胺 去甲腎上腺素3.血漿氨基酸失衡假說 芳香族支鏈支/芳比值芳香族入腦4. r-氨基丁酸/苯并二氮卓假說,肝性腦病時腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)變化興奮性遞質(zhì) 乙酰膽堿 正?；蛏?去甲腎上腺素 下降 多巴胺 不定 谷氨酸鹽 下降 門冬氨酸鹽 下降抑制性遞質(zhì) 5羥色胺 升高 氨基丁酸 升高 谷氨酰胺 升高 甘氨酸 升高,肝性腦病發(fā)病機制,肝性腦病發(fā)病機制肝性腦病是在肝功能減退或門-體側(cè)支循環(huán)時毒性物質(zhì)，包括腸源性含氮產(chǎn)物作用于異常敏感的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的綜合效應氨中毒仍處于HE發(fā)病機制的中心地位主要表現(xiàn)為意識和行為異常,肝性腦病的最新定義及分型,傳統(tǒng)觀點： HE系嚴重肝病所致，以代謝紊亂為主要特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)的綜合征 主要臨床表現(xiàn)：意識障礙、行為異常及昏迷 門-體腦 病 急性腦病 慢性腦病,肝性腦病的最新定義及分型,有關HE的最新共識（2001年）第11屆消化病學大會(WCOG)工作小組:HE的定義、命名、診斷及定量；美國胃腸病學學院實踐資料委員會（The Practice Parameters Committee of American College of Gastroenterology）:HE實踐指導將 “嚴重肝病”修正為“嚴重的肝功能失調(diào)或障礙”將HE分為三種主要類型 A型為急性肝衰竭相關（ALFA-HE），不包括慢性肝病伴發(fā)的急性HE B型為不伴有內(nèi)在肝病的嚴重門體分流，需肝活檢提示肝組織學正常 C型指在慢性肝病/肝硬化基礎上發(fā)生的HE，不論其臨床表現(xiàn)是否急性,類型 定 義 亞 型 亞 型 分 型A 急性肝衰竭相關HE B 門-體分流相關HE， 且無內(nèi)在肝細胞疾病C 與肝硬化及門脈高壓 和/或門-體分流相關HE 發(fā)作性HE 誘因型 自發(fā)型 (無明顯誘因) 復發(fā)型（1年內(nèi)2次以上HE） 持續(xù)性HE 輕型 I級HE 重型 II-IV級HE 治療依賴型 輕微HE （亞臨床HE）,肝性腦病的新分類法,A：acute liver failure; B: bypass; C: cirrhosis,Ferenci P, et al. Hepatology, 2002, 35:716-721,輕微HE的診斷,診斷前提是除外癥狀性HE，它可分為語義性（semantic）和事實性(factual)兩類語義性測試：精神測量試驗異常而臨床神經(jīng)精神學檢查正常事實性測試 輕微HE可能系與發(fā)作性或持續(xù)性HE發(fā)病機制不同的診斷實體 臨床和亞臨床類型的神經(jīng)精神學障礙可按癥狀譜進行定量及定性評估電活動分析方法：臨界閃爍頻率(CFF)在診斷輕微HE方面具有敏感、簡便及可靠的優(yōu)點,鑒別診斷重度肝性腦?。墸c其它引起昏迷的疾病鑒別：重癥乙腦、流腦、毒痢、流行性出血熱等感染性疾病尿毒癥昏迷、低血糖昏迷、水電解紊亂、精神分裂癥等,肝性腦病分度亞臨床腦病： 無癥狀，智力、個性、意識改變 EEG（-） 視覺誘發(fā)電位（VEP）（+）度：性格改變，行為異常，無欲，遲鈍，焦慮，EEG（-）VEP（+） 度：睡眠倒錯，精神錯亂，定向力障礙（時間、地點、人物） 計算能力減退，撲翼震顫（+） EEG（+） VEP（+）度：昏睡，尿便失禁 EEG（+） VEP（+）度：淺昏迷，深昏迷 EEG（+） VEP（+） 撲翼震顫是腦病的特征性體征 還可有肌張力增高，腱反射增強，踝陣攣，臏陣攣等神經(jīng)體征,肝性腦病與預后,肝性腦病與病死率（520例） 肝性腦病 病死率（%） 無 57.4 I度 60.0 II度 83.3 III度 96.2 IV度 100.0 差異非常顯著（P=0.000）,肝性腦病的防治,減少氨及其他毒性物質(zhì):禁食或限制蛋白質(zhì)攝入半乳糖苷果糖（乳果糖）保持大便通暢谷氨酸鹽、精氨酸、乙酰谷酰胺應用調(diào)整血漿氨基酸譜脫水降顱內(nèi)壓：甘露醇等,肝性腦病的治療,去除誘因 鎮(zhèn)靜劑 肝毒性藥 出血 飲食蛋白超過耐受量 氮質(zhì)血癥 低鉀 感染 便秘 缺氧 利尿,肝性腦病的治療,減少含氮毒素的產(chǎn)生和吸收： 蛋白 每日0.5g/kg，逐漸增至每日40g 植物蛋白質(zhì)每日4080g 液量15002000ml（不包括脫水藥） 乳果糖（lactoluse） 每日30-90ml 乳梨醇（lactitol）每天口服30-50g 食醋灌腸 30-50ml加入100-200ml鹽水中 保留灌腸 1/晚 頭孢唑啉 新霉素 甲硝唑等清潔腸道,肝性腦病的治療,降低血氨 以乳果糖為主的綜合性治療 精氨酸鹽促進氨進入尿素循環(huán)，可用于慢性分流 乳果糖引起腹瀉，減少腸道菌群從而減少氨的產(chǎn)生在結(jié)腸被細菌分解為乳酸，酸化腸內(nèi)環(huán)境，減少氨的吸收與內(nèi)毒素結(jié)合排出抑制巨噬細胞產(chǎn)生腫瘤壞死因子,肝性腦病的治療,減少含氮毒素的產(chǎn)生和吸收： 各種來源進入腸道的氮素，經(jīng)細菌分解為氨彌散入血 非吸收抗生素抑制腸道菌群繁殖，清潔腸道，降低氨的形成 頭孢唑啉、甲硝唑 新霉素 急性肝衰竭：3-6g/次，3次/d，1-2周 慢性肝衰竭：1-2g/次，3次/d，長期服用， 定期查腎功能、聽力,鳥氨酸-門冬氨酸雅博思,鳥氨酸可為尿素循環(huán)提供底物，門冬氨酸可通過轉(zhuǎn)氨作用，生成谷氨酸鹽 靜脈滴注 口服急、慢性HE初步應用，療效滿意,谷氨酸鹽,肝衰竭時血腦屏障受損細胞外間隙中谷氨酸含量增高，如輸注谷氨酸鹽則含量更高，堆積的谷氨酸超過重攝取和降解，即持續(xù)刺激其受體而損傷神經(jīng)細胞氨與谷氨酸結(jié)合生成谷氨酰胺，谷氨酰胺在Na-K-ATP酶的作用下隨Na進入細胞內(nèi)，同時帶入一定量的水，參與細胞毒性腦水腫的形成,抑制假性神經(jīng)遞質(zhì)，糾正氨基酸失衡HE時腦內(nèi)許多神經(jīng)遞質(zhì)的代謝異常，去甲腎上腺素減少，5-羥色胺、章胺和其它胺類增加，腦病與多巴胺能神經(jīng)傳遞的抑制有關。左旋多巴多巴胺前體，可通過血腦屏障，使一些腦病患者有短暫清醒，但無長期效果支鏈氨基酸-支鏈/芳香氨基酸比率異常，但多中心大組病例對照試驗未能證明其對腦病的治療價值,維持內(nèi)環(huán)境恒定，糾正負氮平衡，防治水、電解質(zhì)、酸堿失衡,低熱量所致的負氮平衡，不亞于高蛋白飲食的危害性 1200-1600kCal/d 糖、氨基酸補液量1500-2000ml/d或 前一日尿量+500-700ml/d 前一日尿量+300-500ml/d，有稀釋性低血鈉及功能性腎衰者補鉀 3-6g氯化鉀/d尿量700ml/d 6-9g/d有明顯低血癥鎂Na-K-ATP酶激活劑，缺乏時Na內(nèi)流，K外溢 門冬氨酸鉀鎂20-40ml（K10.6-12.2mg/10ml；Mg3.9-4.5mg/10ml）鈣低鎂血癥時，血鈣想骨骼內(nèi)轉(zhuǎn)移,腦水腫,520例中92例 17.6% 病死率100.0% 暴發(fā)性乙肝中腦水腫80%以上發(fā)生機制血管性： 血腦屏障損傷 血漿蛋白漏出，細胞外積蓄了富含蛋白的液體細胞外水腫細胞毒性： 細胞膜滲透調(diào)節(jié)異常，腦細胞腫脹 這兩種病變有不能分開的共同原因：Na-K-ATP酶的抑制，毒性物質(zhì)引起的血腦屏障通透性改變和神經(jīng)細胞的原發(fā)損害,頻頻惡心嘔吐，頭痛逐漸加重 脈緩有力 血壓升高 脈壓差增大 視力模糊 失明 呼吸節(jié)律改變 球結(jié)膜水腫 嗜睡 煩躁 昏迷加深,腦水腫表現(xiàn),防治腦水腫,頭部抬高30度，安靜，減少刺激，避免咳嗽，嘔吐，注意輸液量和血管 擴張劑的應用糾正加重腦水腫的因素：缺氧 高碳酸血癥等監(jiān)測血壓：低血壓降低腦血流量，必須糾正；高血壓是對顱內(nèi)壓增高的 補償性反應，但收縮壓 20Kpa，給予降顱壓直接監(jiān)測顱內(nèi)壓（Intracranial pressure，ICP）：硬膜外導管 維持ICP2.7kPa ICP2.73.3kPa時， 甘露醇250ml 1/4-12h 戊巴比妥100150mg靜注， 1/15分鐘，4次 然后持續(xù)靜滴每小時13mg /kg 腦灌注壓（CPP=平均動脈壓-顱內(nèi)壓）: 維持6.7kPa，過低易致腦缺血性損傷,甘露醇的應用,收縮壓 20Kpa或ICP2.73.3kPa時腎功能正?？煞磸涂焖佥斪⒀獫{滲透壓310，每次輸注可利尿250ml血漿滲透壓低時無利尿效應，應先輸血漿或白蛋白反復輸注導致高滲透性和細胞脫水，在少尿病人用后未能利尿，應在30分鐘后超濾掉3倍的輸入量用此治療的病人半數(shù)可發(fā)生腎功能不全，故宜用較小量0.3-0.4mg/kg已有明顯腎功能不全時血液透析、PDF,（二）出血,原因：凝血功能障礙 1.肝臟凝血因子合成 因子 2.活化的凝血因子清除 3.纖維蛋白溶解 4.凝血抑制因子如抗凝血酶III合成 5.血小板數(shù)量 功能異常 促凝活性異常 6.DIC,1.維生素K依賴性凝血因子合成減少II、VII、IX、X 不能合成正常的維生素K依賴性凝血因子，只能合成一種無r羧基的異常因子，這種因子的分子結(jié)構缺乏Ca的結(jié)合位點2.對凝血酶敏感的凝血因子合成減少V、VIII和纖維蛋白原 嚴重肝病時V因子合成減少、活性降低，降低了凝血酶原酶激活凝血酶原的作用 嚴重肝病時纖維蛋白原合成減少或合成異常纖維蛋白原，使血液凝固發(fā)生障礙 VIII因子使可溶纖維蛋白單體復合物發(fā)生交鏈，生成不溶性纖維蛋白，合成減少，使纖維蛋白生成減少或異常，致使出血癥狀加重,凝血功能障礙-肝臟凝血因子合成減少,血小板數(shù)量 壽命縮短，功能異常，促凝活性異常 造血細胞受損或被抑制 造血原料缺乏葉酸、維生素B12 產(chǎn)生抗血小板抗體和補體被激活 脾腫大或脾功能亢進，破壞血小板增加 并發(fā)DIC，血小板消耗增多,凝血功能障礙,纖維蛋白溶解亢進全身血管內(nèi)皮損害 內(nèi)皮細胞合成分泌組織纖溶酶原活化劑（t-PA）、尿激酶纖溶酶原活化劑活性（u-PA ）增強 PAI活性減低纖溶酶生成增多，水解纖維蛋白原和多種凝血因子 清除t-PA 、u-PA減少 DIC,凝血功能障礙,內(nèi)毒素血癥加重凝血機制的紊亂 內(nèi)毒素損害肝細胞，釋放組織凝血活酶樣物質(zhì)，激活外源凝血系統(tǒng) 損害內(nèi)皮細胞，激活內(nèi)源凝血系統(tǒng)和纖溶系統(tǒng) 誘發(fā)血小板減少，使血小板凝集、破壞 致中性粒細胞增多，釋放多種促凝物質(zhì) 損害肝細胞，加重凝血因子合成減少,凝血功能障礙,肝衰竭DIC發(fā)病機理,肝衰竭,肝細胞壞死-組織凝血活酶入血,凝血因子和抗凝血因子合成減少,活化的凝血因子清除減少,肝素滅活減少,單核巨噬細胞系統(tǒng)功能低下,內(nèi)毒素血癥血管,活性物質(zhì)增加,凝血和抗凝血系統(tǒng)失衡,DIC,DIC,微循環(huán)障礙,出血,消化道出血性糜爛急性潰瘍,腎急性腎小管壞死,肺肺水腫,胰急性出血壞死性胰腺炎,腦腦水腫,肝功能衰竭DIC,引起凝血異常的其他原因,循環(huán)抗凝物質(zhì)增多肥大細胞產(chǎn)生肝素增多，肝臟產(chǎn)生的肝素酶減少，血小板第4因子活性減低肝臟合成異常凝血因子異常凝血酶、異常纖維蛋白原分子結(jié)構的涎酸含量多，聚合功能低微循環(huán)障礙和血管內(nèi)皮細胞損害血管通透性增加,出血的表現(xiàn),皮膚粘膜出血 鼻衄 嘔血、便血消化道出血 顱內(nèi)出血 DICPT延長代表因子II、V、VII、X的凝血活性低于正常人的25%肝促凝血活酶試驗（HPT）-能較精確反映半衰期較短的II、X、VII的變化，不能反映V的變化活化部分凝血活酶時間缺乏內(nèi)源性凝血系統(tǒng)中任何一個因子或血循環(huán)中有抗凝物質(zhì)時延長,出血的診斷處理,確定出血部位,區(qū)別是上消化道出血還是下消化道出血。上消化道出血有嘔血和黑便，而下消化道出血往往沒有嘔血。大便的顏色與出血部位有關，上消化道出血多表現(xiàn)為柏油便或成形黑便，下消化道出血的大便顏色往往是咖啡色、果醬色或鮮紅色。,估計出血量,根據(jù)排出血液的多少來判定，每天出血超過5ml出現(xiàn)大便潛血陽性，每天出血超過50ml出現(xiàn)黑便，胃儲存血量超過400ml即出現(xiàn)嘔血。根據(jù)血紅蛋白下降程度來判斷失血量，每1g（%）血紅蛋白相當于300ml血，在失血早期血液處于濃縮狀態(tài)，用液體補足后的血紅蛋白值計算失血量才準確。,急性大出血根據(jù)血壓、脈壓差、脈搏和休克指數(shù)來判定失血量,一般治療,臥床休息，觀察神志和肢體皮膚冷濕或溫暖情況，記錄血壓、脈搏、出血量和尿量，建立靜脈通路，保持呼吸通暢，避免嘔血引起的窒息，大量出血應禁食至出血停止后三天，少量出血可適當進流食，出血量大煩躁時可用鎮(zhèn)靜劑。,藥物治療,止血藥物：止血藥物如維生素K、安絡血、止血環(huán)酸、止血敏等可以根據(jù)需要靈活應用。立止血是從巴西蝮蛇毒液中提取，具有凝血酶和凝血激酶的作用，1-2ku/24小時，可以肌肉或靜脈注射。凝血酶是從豬血中提取的，可使纖維蛋白原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白，起到止血作用。由于是動物蛋白，只能口服或局部噴灑，不能肌肉或靜脈注射。,新鮮血漿或全血,貯存庫血補充II、VII、VIII、X因子新鮮血可補充V因子、血小板 大量輸血會使循環(huán)負擔和微循環(huán)障礙加重 紅細胞破壞產(chǎn)生的紅細胞素等促凝因子、膽紅素增加新鮮血漿是較好的血小板和凝血因子補充劑濃縮的凝血酶原復合物補充II、VII、IX、X輸入血小板只有短暫效果,DIC的處理,首先處理感染、休克、脫水等新鮮血液輸入有效可用新鮮血漿和紅細胞肝素可改善DIC凝血參數(shù)，但增大出血危險,上消化道大出血的處理,降低門靜脈壓力,垂體后葉素和血管加壓素垂體后葉素三甘氨酰加壓素生長抑素類似物施他寧奧曲肽,垂體后葉素和血管加壓素,作用機理是使內(nèi)臟小動脈和毛細血管前括約肌收縮，增加毛細血管前后阻力比值，從而使匯入內(nèi)臟循環(huán)的血流量減少，門靜脈壓力隨之降低，達到止血目的。,垂體后葉素20U加入5%葡萄糖液200ml，以每分鐘0.2-0.4U速度靜脈滴入，持續(xù)用12-24小時，控制出血后將用量減至半量。36小時后減至1/4量，如再出血或止血療效差時可加大用量至每分鐘0.5-0.6U。 血管加壓素療效快、半衰期短，停輸注后僅能維持降低門靜脈壓力約30分鐘，如需停藥應按上面方法逐漸減量進行，切忌驟然停藥。,輸注速度過快可致腸絞痛。年齡較大病人，有缺血性心臟病者慎用。長期使用可誘發(fā)心衰，與硝酸甘油、酚妥拉明或鈣通道阻滯劑合用可減少此類并發(fā)癥，不影響其降低門靜脈壓力的作用。,可利新 (特利加壓素) 是一種長效血管加壓素類似物。作用機制與垂體后葉素相似，對心臟無明顯影響，不減少反而增加肝動脈血灌注量，并能使平滑肌收縮維持更長時間，從而使降低門靜脈壓力的時間延長。每次2 mg，1/6h，控制出血后改為1mg，1/6h，持續(xù)應用18小時。止血有效率70%，與垂體后葉素無顯著差異，而不良反應發(fā)生率卻有降低，因而是一種安全、有效的新藥。,生長抑素及其人工合成物,生長抑素是1973年分離出來的由14個氨基酸組成的肽類激素。半衰期短，且價格昂貴，無藥用價值，現(xiàn)臨床常用其人工合成物。 能夠選擇性收縮內(nèi)臟血管，減少內(nèi)臟循環(huán)血量，降低門靜脈壓力。對食管下段靜脈血管叢有收縮作用，導致食管曲張靜脈的血流量減少，降低奇靜脈血流量。并且強力抑制各種胃腸激素，減少胃酸和胃蛋白酶分泌，減慢胃腸蠕動。,不良反應有惡心、嘔吐、眩暈、顏面發(fā)紅、高或低血糖反應、腹痛、腹瀉等，上述不良反應多經(jīng)停藥后能自行緩解。孕歸、哺乳期婦女、兒童不宜用。有糖尿病者應在用藥期間監(jiān)測血糖、尿糖。,善寧 人工合成的8肽的生長抑素，保持了14肽主要功能集團，既提高了生物活性，又顯著延長了半衰期（90分鐘），有廣泛的臨床價值。首劑100g靜注，接著以每小時25-50g靜脈連續(xù)滴注，也可以皮下給藥1次/8-12小時。施他寧 由于半衰期只有1-3分鐘，需要持續(xù)靜脈滴入，首劑250g，靜注，之后3mg/24h，持續(xù)靜滴。出血停止后，再繼續(xù)使用24-48小時即可停藥。,抑制胃酸分泌的藥物H2受體阻斷劑西米替丁、雷尼替丁、法莫替丁、等等質(zhì)子泵抑制劑奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑、埃索美拉唑胃粘膜保護劑麗珠得樂、思密達、硫糖鋁、麥滋林,局部用藥,冰鹽水100ml+去甲腎上腺素8mg 間斷口服或胃管注入口服凝血酶500u 間斷口服或胃管注入,雙氣囊三腔管壓迫止血術,雙氣囊三腔管壓迫術是治療食道胃底靜脈曲張破裂出血的有效方法。凡是確診為食管胃底靜脈曲張，首次大出血，量多，一般治療不易收效者。藥物，輸血等治療24小時出血仍然不止者。未進入深昏迷，尚能配合操作，無劇烈咳喘者，均可行三腔管壓迫治療。,氣囊壓迫一般持續(xù)12-24小時，出血停止后，可以放氣，仍將管保留在胃內(nèi)，再觀察24小時，不再出血，方可拔管。三腔管止血率達到72%-92%，即使肝功能Child C級的病人也有68%的療效。,內(nèi)鏡治療,內(nèi)鏡下噴藥內(nèi)鏡下電凝內(nèi)鏡下激光內(nèi)鏡下射頻內(nèi)鏡下注射內(nèi)鏡下套扎,內(nèi)鏡下靜脈曲張?zhí)自g,套扎器的外罩接于內(nèi)鏡前端，帶硅橡膠套圈的內(nèi)環(huán)滑入外罩的內(nèi)柱圈，其牽引線由活檢孔牽出，內(nèi)鏡對準曲張的靜脈，負壓吸引進入內(nèi)環(huán)呈紅色，提拉牽引線使硅橡膠圈彈起套住靜脈，結(jié)扎后靜脈表面成紫紅色息肉狀，然后缺血壞死，1-2周后橡皮圈自行脫落隨大便排出，局部形成小潰瘍，兩周后潰瘍愈合。,（三）肝腎綜合征 （HRS）,定義Arroyo, Gines, & Gerbes, 1996；Moreau & Lebrec 2003嚴重肝病+門靜脈高壓可逆性、功能性的腎衰腎小球濾過率(GFR)+腎血漿流量(RPF)-顯著減少除外其他造成腎衰竭的原因 -功能性腎衰竭 腎臟缺乏病理組織學異常； 原位肝移植或肝功能恢復后腎功能隨之好轉(zhuǎn)； 腎臟移植給慢性腎衰竭者后腎臟有功能； 靜脈使用氨基酸后保留有腎功能貯備。腎皮質(zhì)外層血管的收縮，而皮質(zhì)內(nèi)層與髓質(zhì)血流不變，嚴重的腎臟低灌流,（三）肝腎綜合征 （HRS）,腹水病人年發(fā)病率約8% Bataller, Gines, Guevara, & Arroyo, 1997: Semin Liv Dis 17, 233. 在慢性重型肝炎中的發(fā)生率16.2%（84/520）,肝腎綜合征（HRS）發(fā)生機制血管舒張理論,門脈高壓,動脈血管擴張,有效血容量減少,腎血管收縮,肝腎綜合征,Schrier, Arroyo, & Bernardi, et al., 1988,肝硬化,臨床表現(xiàn),Arroyo, V.,et al. 1996，Hepatology, 23, 164176.根據(jù)腎功能衰竭的進展和劇烈程度分為兩型， I型和II型I型HRS腎功能衰竭重，進展快，2周內(nèi)血肌酐超過2.5 mg/dL。I型HRS通常肝衰竭嚴重，預后差，中位生存期僅2周II型HRS腎功能衰竭較輕，進展慢，主要是造成難治性腹水，中位生存期6-12個月。,嚴重循環(huán)功能不全腎臟灌注不足,急性循環(huán)功能損害，如SBP,腎臟萎縮,腎臟血管擴張,腎臟血管收縮,I型 HRS,嚴重肝病+門靜脈高壓,動脈血管擴張,心功能不全,交感神經(jīng)系統(tǒng)腎素-血管緊張素-醛固酮抗利尿激素興奮性增加,促進內(nèi)臟血管擴張,腎臟血管持續(xù)收縮,II型 HRS,I型和II型HRS預后比較THE LANCET Vol 362 November 29, 2003 1821,HRS的診斷-除外其他原因造成的腎衰竭,HRS的診斷,1996 ，the International Ascites Club主要指標-必須具備下列6項慢性或急性肝病嚴重肝功能不全和門脈高壓腎小球濾過率(GFR) 降低，血肌酐1.5 mg/dL 或24小時肌酐清除率40 mL/min.無休克、細菌感染、體液丟失和新近應用腎臟毒性藥物無腎功持續(xù)改善（血肌酐減少1.5 mg/dL 或24小時肌酐清除率增加40 mL/min）尿蛋白500 mg/d超聲檢查無尿路梗阻和實質(zhì)性腎臟疾病,HRS的診斷,次要指標-這些指標在HRS常見，但不是診斷HRS必須的指標尿量500 mL/24h尿鈉血漿滲透壓尿紅細胞50/hp視野血鈉130 meq/L,診斷和鑒別診斷 HRS 腎前氮質(zhì)血癥 急性腎小管壞死促發(fā)因素 可有 體液丟失 腎毒性藥物、 膿毒癥、休克尿鈉(mmol/L) 10 10尿量 少尿 少尿 少尿 尿滲透壓 血滲透壓 血滲透壓 等滲尿/血肌酐比 30:1 30:1 20:1尿沉淀物鏡檢 正常 正常 管型、碎片擴容反應 無 良好 不定,肝腎綜合征（HRS）的治療,門脈高壓,動脈血管擴張,有效血容量減少,腎血管收縮,肝腎綜合征,Schrier, Arroyo, & Bernardi, et al., 1988,肝硬化,肝移植,TIPS,血管收縮藥物,白蛋白,肝腎綜合征（HRS）的治療,發(fā)病基礎嚴重肝病，門靜脈高壓治療原則：加強支持保持水、電解質(zhì)平衡，維護內(nèi)環(huán)境恒定促進肝細胞再生防治可能出現(xiàn)或已經(jīng)出現(xiàn)的誘因及并發(fā)癥,肝腎綜合征（HRS）的治療,擴容：低右 白蛋白 血漿等補液量不宜過多，速度不宜過快，以免血容量驟增誘發(fā)靜脈破裂出血,肝腎綜合征（HRS）的治療,血管活性藥物，改善腎血流量 山莨菪堿、前列腺素E1、 多巴胺：每小時24ug/kg 巰甲丙脯酸：12.5mg25mg/次 每日2次 加壓素 8-鳥氨酸加壓素（Ornipressin） 特利加壓素（terlipressin）0.5-2mg，1/4h,肝腎綜合征（HRS）的治療,22例 （15例I型，7例II型）特利加壓素（terlipressin） 2-4 mg/d白蛋白 2 x 20 g/d 6d (3-14).病死率64% （I型 80%，II型 29% ） 對照病死率 100% (p0.25109/L；2腹水細菌培養(yǎng)陽性；3沒有明顯腹腔感染源（穿孔及原發(fā)病灶）。,培養(yǎng)陰性中性白細胞性腹水（CNNA）：1腹水中性細胞計數(shù)0.5109/L；2腹水致病菌培養(yǎng)陰性；3無腹腔內(nèi)感染的原發(fā)病灶；430天內(nèi)未應用過抗生素；,單一細菌性非中性白細胞性腹水：1腹水中性白細胞計數(shù)0.25109/L。2腹水培養(yǎng)為單純一種細菌生長。3無明顯腹腔內(nèi)感染的其它病因,肺部感染：間質(zhì)性 小葉性為主 病原菌：金黃色葡萄球菌 糞鏈球菌 銅綠假單胞菌 鏈球菌 表皮葡萄球菌等,真菌感染：肺部感染多見 病原：白念（71.9%）居首位 其次為假熱帶念珠菌 酵母菌 弗狀菌 曲菌 毛霉菌等,尿路感染：有時無尿路感染癥狀 病原菌： G桿菌常見 大腸桿菌為主 副大腸桿菌 變形桿菌 克雷伯桿菌 產(chǎn)氣桿菌 綠膿桿菌,其他感染,感染的防治,加強肝衰竭的早期診治 積極控制肝衰竭發(fā)展 減少診治中的各種侵入性操作 動態(tài)微生物學監(jiān)測 提高機體免疫力：胸腺肽40200mg/日 丙種球蛋白 新鮮血液微生態(tài)制劑：麗珠腸樂 整腸生 乳酸菌素片等 選擇性腸道去污染療法：新霉素 甲硝唑 頭孢唑林等合理使用抗生素,選擇抗菌藥物的原則,針對性強 對病原菌的敏感性高，感染部位能達到有效抑菌濃度避免使用在肝內(nèi)代謝，經(jīng)肝膽系統(tǒng)排泄，或有肝毒性的藥物掌握指征 時機 劑量 療程,真菌感染,小劑量應用氟康唑 成人首次400mg， 以后200-400mg/d 7-14日霧化吸入,（五）水、電解質(zhì)和酸堿平衡紊亂,堿血癥：低氧血癥 低鉀 高氨血癥 大量腹水 不當使用碳酸氫鈉或谷氨酸鈉 大量利尿,酸血癥：低氧血癥 腦病 腎衰 感染 出血 腹瀉 含氯制劑 肺部感染 肺水腫,低鈉血癥：不適當利尿 放腹水 乳果糖致腹瀉 過多輸液 頑固性低鈉血癥 125mmol/L,低鉀血癥：消化道癥狀 負氮平衡 未補鉀,高鉀血癥：補鉀 用保鉀利尿劑 忽視存在腎功能不全,血漿容量減少,嘔吐腹瀉納差,低鎂血癥,高醛固酮血癥,肝功能衰竭時低鉀血癥發(fā)生的機理,增加鉀的排泄,低鉀血癥,腎小管性酸中毒,堿中毒,水、電解質(zhì)失衡的治療 常規(guī)治療：臥床休息，低鈉飲食，利尿劑。 總液體補充量一般為l2Ld。記錄出入量 稱體重腹水：限制鈉鹽、水量及合理應用利尿劑。尿鈉濃度為10 50mmol/L用小量利尿劑。接近0 mmol/L應用中等劑量，大約為0 mmol/L，說明所用利尿劑劑量不夠。安體舒通80100mg/d，速尿2040mg/d，每35天視尿量調(diào)整劑量。當劑量分別至400mg/d和200mg /d，治療仍無反應者則認為存在利尿劑抵抗現(xiàn)象。,水、電解質(zhì)失衡的治療低鉀血癥：氯化鉀612g/天，0.3%。0.6%0.9%時，速度不得超過0.5g/h，并應在心電監(jiān)護下進行。鈣和鎂。高鉀血癥：高于5.5mmol/L。停用含鉀藥物和食物，10%葡萄糖酸鈣20ml，高滲葡萄糖靜脈輸注，5%碳酸氫鈉100200ml靜 排鉀利尿劑。血液透析,水、電解質(zhì)失衡的治療低鈉血癥：鈉125mmol/L，乏力、惡心、嘔吐、嗜睡、昏迷等，補鈉。鈉120mmol/L，可用3%氯化鈉200ml 靜脈點滴，1/d。低鎂血癥：低于0.6mmol/L應補充氯化鎂1.01.5g口服，1/d，25%硫酸鎂5ml肌肉注射，2/d。10%硫酸鎂10ml靜滴。,水、電解質(zhì)失衡的治療 呼堿：治療原發(fā)病預防，單純性不需處理， 必要時可氧氣間斷吸入。代酸：防治各種并發(fā)癥尤其是感染、肝腎綜合征和上消化道出血。嚴重代酸或呼酸合并代酸補充碳酸氫鈉。呼堿合并代堿：消除醫(yī)源性因素如合理應用利尿劑、皮質(zhì)激素、慎用堿性藥物。精氨酸 氯化鉀呼堿合并代堿和代酸：處理困難。如果pH值正常，只治療原發(fā)因素和糾正電解質(zhì)紊亂，不宜用酸性或堿性藥物。,(持續(xù)緩慢血液透析濾過)+(血漿置換),55例慢性重型肝炎患者,其中并發(fā)低鉀血癥21例,低鈉血癥20例,低氯血癥27例,在內(nèi)科綜合治療的基礎上加用日產(chǎn)-8800血漿交換儀并聯(lián)用-500血液透析濾過儀結(jié)果治療前后血清+、+、-水平有明顯差異(0.05)結(jié)論+治療慢性重型肝炎可有效糾正電解質(zhì)紊亂,保持內(nèi)環(huán)境平衡,呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥：急性肺水腫 37%-60% 非心源性肺水腫（ARDS） 肝肺綜合征,心血管病變：發(fā)生率 70% 心臟肥大 心室擴張 心包積液 心肌壞死等,急性胰腺炎 發(fā)生率10%50%,糖代謝紊亂：低血糖 40%50%,（六）其他,(全身性炎性反應綜合征) 發(fā)生率72%,肝肺綜合征,發(fā)生機制：肺血管擴張、動脈血氧合功能障礙、低氧血癥表現(xiàn)：低氧血癥，X線多無異常，氧分壓降低是診斷的必要條件，低于6.7kPa治療：肺血管收縮劑，門靜脈降壓藥，前列腺素抑制劑，生長抑制素，腎上腺皮質(zhì)激素,ARDS-非心源性肺水腫,發(fā)生機制與特點與急性左心衰無關與腦水腫發(fā)生密切相關，可能也是中樞性機制紫紺明顯，無心律異常和充血性心力衰竭表現(xiàn) 治療改善通氣，間歇正壓通氣利尿，白蛋白，促進肺間質(zhì)水腫液吸收早期應用大劑量腎上腺皮質(zhì)激素，降低肺毛細血管通透性,心血管系統(tǒng)并發(fā)癥的治療心律紊亂：心臟監(jiān)護儀 糾正水電解質(zhì)酸堿失衡 常規(guī)抗心律失常藥高動力循環(huán)的治療：晶、膠體液補充 多巴胺、前列腺素E 心得安 利尿劑加低鈉飲食 奧曲肽 腹腔放液,重型病毒性肝炎的治療,綜合性治療措施營養(yǎng)支持，加強監(jiān)護減少肝細胞壞死，促進肝細胞再生免疫調(diào)節(jié) 胸腺肽、胸腺素1、 新鮮血漿/血液 含有補體和調(diào)理素等免疫活性物質(zhì) 重要營養(yǎng)支持作用抗病毒 干擾素：暴發(fā)性肝炎主要由超敏反應引起， 應用IFN不但無益，反而有害 拉米夫定：取得一定療效預防和治療并發(fā)癥、合并癥人工肝支持治療肝移植,生存取決于：1.能否維持生命機能 2.盡早發(fā)現(xiàn)和治療并發(fā)癥 3.肝細胞壞死程度或肝功能損 害的嚴重性,個體化治療 維護各臟器功能 防治各種并發(fā)癥,治 療,一般處理,肝病監(jiān)護病房（intensive care unit，ICU）嚴格消毒隔離 注意口腔和皮膚護理 嚴格各種治療的無菌操作 密切觀察病情：黃疸 肝臟大小 出入量 腹水消長 定期檢查肝功 Pa 電解質(zhì) 動脈血氣 血糖 腎功,絕對臥床休息保證足夠的熱量（成人每天需2000Kcal以上）每日水的進出量均保持在2500 ml左右 糖、脂肪、生長激素 白蛋白 新鮮血漿 支鏈氨基酸 電解質(zhì)、維生素、微量元素 飲食蛋白量：成人無HE 100-120g/日,五、人工肝治療技術的應用,自1956年Sorrention首次提出了“人工肝”的概念,人工肝歷經(jīng)半個世紀的發(fā)展已得到了長足的發(fā)展,內(nèi)科綜合治療重型肝炎的死亡率達5080合并期肝性腦病，死亡率達9095人工肝支持系統(tǒng)清除肝衰竭所產(chǎn)生的各種有害物質(zhì)部分取代肝臟的代謝功能為肝臟再生爭取時間,人工肝支持系統(tǒng)(ALSS),目前的人工肝只能部分地取代肝臟功能，故又稱為人工肝支持系統(tǒng)(Artificial Liver Support System，ALSS）,目前我國人工肝技術的應用現(xiàn)狀,發(fā)展迅速，國內(nèi)已有630家醫(yī)院開展治療應用范圍不斷擴大多種方法聯(lián)合或序冠應用持續(xù)性血液凈化技術的應用對各種人工肝技術的適應癥、不良反應、治療時機、間隔和預后判斷的認識加深人工肝治療的標準化、規(guī)范化,人工肝支持系統(tǒng)的適應癥（1）,重型病毒性肝炎：包括急性、亞急性重型和慢性重型原則上以早、中期，凝血酶原時間在1740秒之間，血小板5109者為宜晚期重型肝炎和PT40秒者也可進行治療，但療效較差，且出血的并發(fā)癥多見，應慎重,其他原因引起的肝功能衰竭（包括藥物、毒物、手術、創(chuàng)傷、過敏等）晚期肝病肝移植的圍手術期治療各種原因引起的高膽紅素血癥（肝內(nèi)膽汁淤積、術后高膽紅素血癥等），內(nèi)科治療無效者,人工肝支持系統(tǒng)的適應癥（2）,人工肝支持系統(tǒng)治療的禁忌癥,有嚴重活動性出血情況者高過敏體質(zhì)者循環(huán)功能衰竭者嚴重心臟疾患者,人工肝支持系統(tǒng)的分型,非生物型人工肝,血漿置換選擇性血漿置換血液/血漿灌流分子吸附再循環(huán)系統(tǒng) 血液濾過血液透析連續(xù)性靜脈靜脈血液透析濾過()緩慢持續(xù)血液透析濾過,根據(jù)患者病情選用不同方法,伴有肝性腦病時,選用血漿置換加血液灌流或MARS伴有腎功能衰竭時,選用血漿置換加血液透析或CHDF伴有高膽紅素血癥時,選用血漿膽紅素吸附伴有水電解質(zhì)紊亂時,選用血漿置換加血液濾過或血液透析,血漿置換,清除物質(zhì)：芳香族氨基酸、膽酸、膽紅素、內(nèi)毒素、內(nèi)毒素相關物質(zhì)（NO，細胞因子）、吲哚類、硫醇、酚類、短鏈脂肪酸 補充物質(zhì)：白蛋白、凝血因子、補體等生物活性物質(zhì),血漿,血漿置換量的問題,經(jīng)過長期的應用研究,認為30004000ml是一個兼具有效性和經(jīng)濟性的量1.15個血漿容量置換量=體重 X 70ml X （1-Hct）X 0.91 X 1.15,血漿置換的頻度,要根據(jù)基礎疾病和臨床反應來決定。如肝功能衰竭時1次置換34L,連日進行直至意識好轉(zhuǎn);慢性重型肝炎可間隔23天