仿制藥質(zhì)量一致性評價(jià)工作方案.doc

仿制藥質(zhì)量一致性評價(jià)工作方案（征求意見稿）仿制藥是與被仿制藥具有相同的活性成分、劑型、給藥途徑和治療作用的替代藥品，具有降低醫(yī)療支出，提高藥品可及性，提升醫(yī)療服務(wù)水平等重要經(jīng)濟(jì)和社會效益。由于早期批準(zhǔn)的仿制藥醫(yī)藥學(xué)研究基礎(chǔ)相對薄弱，部分仿制藥質(zhì)量與被仿制藥差距較大，尚不能達(dá)到被仿制藥的臨床療效，提高仿制藥質(zhì)量對維護(hù)公眾健康意義重大。國家藥品安全“十二五”規(guī)劃明確提出要用510年時(shí)間，對2007年修訂的藥品注冊管理辦法實(shí)施前的仿制藥，分期分批與被仿制藥進(jìn)行全面比對研究，使仿制藥與被仿制藥達(dá)到一致。為落實(shí)國家藥品安全“十二五”規(guī)劃有關(guān)要求，特制定本工作方案。一、工作目標(biāo)仿制藥質(zhì)量一致性評價(jià)是國家食品藥品監(jiān)督管理部門組織相關(guān)技術(shù)部門及專家，對藥品生產(chǎn)企業(yè)提出的仿制藥自我評估資料，按照給定的評價(jià)方法和標(biāo)準(zhǔn)，評價(jià)其是否與被仿制藥在內(nèi)在物質(zhì)和臨床療效上具有一致性的過程。通過仿制藥質(zhì)量一致性評價(jià)，要淘汰內(nèi)在質(zhì)量達(dá)不到要求的品種，促進(jìn)我國仿制藥整體水平提升，達(dá)到或接近國際先進(jìn)水平。 二、工作方法（一）先試點(diǎn)、后推開，逐步推進(jìn)。選擇基本藥物目錄中用藥人群廣、市場銷量大、生產(chǎn)企業(yè)多并且有明確原研企業(yè)的品種先行先試，積累經(jīng)驗(yàn)，然后逐步推開，全面推進(jìn)，逐步完善仿制藥質(zhì)量評價(jià)體系，構(gòu)建藥品質(zhì)量持續(xù)提高的工作機(jī)制。（二）以科學(xué)合理的技術(shù)方法進(jìn)行分類處理。本著科學(xué)合理、分類開展的原則，將仿制藥質(zhì)量一致性評價(jià)工作，與藥品標(biāo)準(zhǔn)提高、評價(jià)性抽驗(yàn)工作相結(jié)合，并根據(jù)藥物自身性質(zhì)和藥物劑型特點(diǎn)分類別、分劑型分步實(shí)施。首先開展口服固體制劑的一致性評價(jià)；其次開展注射劑的一致性評價(jià)；最后開展其他劑型的一致性評價(jià)。三、工作職責(zé)（一）國家食品藥品監(jiān)督管理局負(fù)責(zé)仿制藥質(zhì)量一致性評價(jià)工作的組織實(shí)施。組織制定仿制藥質(zhì)量一致性評價(jià)工作方案，發(fā)布相關(guān)評價(jià)方法、標(biāo)準(zhǔn)和技術(shù)指導(dǎo)原則，組織對藥品生產(chǎn)企業(yè)提交的一致性評價(jià)資料進(jìn)行審查。國家食品藥品監(jiān)督管理局將成立專項(xiàng)辦公室具體負(fù)責(zé)此項(xiàng)工作。（二）省級藥品監(jiān)督管理部門負(fù)責(zé)轄區(qū)內(nèi)仿制藥質(zhì)量一致性評價(jià)工作的組織和協(xié)調(diào)。承擔(dān)仿制藥質(zhì)量一致性評價(jià)的實(shí)施和宣傳，督促轄區(qū)內(nèi)藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)按時(shí)完成承擔(dān)的各項(xiàng)任務(wù)，按照一致性評價(jià)工作部署配合做好相關(guān)培訓(xùn)，按照要求做好一致性評價(jià)資料的受理、生產(chǎn)現(xiàn)場檢查和抽樣檢驗(yàn)等工作。（三）藥品生產(chǎn)企業(yè)是開展仿制藥質(zhì)量一致性評價(jià)的主體。應(yīng)按照國家食品藥品監(jiān)督管理局的統(tǒng)一部署，根據(jù)有關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則、評價(jià)方法和標(biāo)準(zhǔn)，全面深入開展與被仿制藥的對比研究，解決影響仿制藥內(nèi)在質(zhì)量的關(guān)鍵問題，實(shí)現(xiàn)與被仿制藥在內(nèi)在物質(zhì)和臨床療效方面的一致。參比制劑生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)按國家食品藥品監(jiān)督管理局要求，配合做好評價(jià)方法和標(biāo)準(zhǔn)的起草，以及參比制劑的供應(yīng)等工作。 四、工作內(nèi)容仿制藥質(zhì)量一致性評價(jià)主要針對基本藥物和臨床常用化學(xué)藥品品種，工作主要包括：遴選擬評價(jià)品種、確定參比制劑并建立評價(jià)指標(biāo)、企業(yè)自我評價(jià)及藥品監(jiān)管部門對企業(yè)自評資料的審查等步驟（工作流程圖見附件）。 （一）確定擬評價(jià)品種專項(xiàng)辦公室制定年度工作計(jì)劃，確定每年質(zhì)量一致性評價(jià)的品種名單和負(fù)責(zé)各品種評價(jià)方法研究工作的藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)，并對外公布。前期試點(diǎn)品種，以確認(rèn)有原研廠家的藥品先行探索。 （二）確定參比制劑及相關(guān)檢測分析方法1. 專項(xiàng)辦公室組織藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)及參比制劑生產(chǎn)企業(yè)，根據(jù)“參比制劑確定的程序和要求”及“藥品質(zhì)量一致性評價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則”，擬定各品種質(zhì)量一致性評價(jià)方法和標(biāo)準(zhǔn)，并征求相關(guān)藥品生產(chǎn)企業(yè)的意見。2. 專項(xiàng)辦公室組織相關(guān)藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)專家及相關(guān)藥品生產(chǎn)企業(yè)技術(shù)專家，根據(jù)征求的意見對各品種質(zhì)量一致性評價(jià)方法和標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行完善。3. 參比制劑生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)按要求制作參比制劑，藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)對參比制劑進(jìn)行質(zhì)量復(fù)核，并將結(jié)果提交專項(xiàng)辦公室。4. 國家食品藥品監(jiān)督管理局對專項(xiàng)辦公室提交的各品種參比制劑及質(zhì)量一致性評價(jià)方法和標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行審核，符合要求的，對外公布。 （三）藥品生產(chǎn)企業(yè)開展質(zhì)量一致性評價(jià)研究各相關(guān)藥品生產(chǎn)企業(yè)按照國家食品藥品監(jiān)督管理局公布的評價(jià)方法和標(biāo)準(zhǔn)，以參比制劑為對照藥品，開展仿制藥質(zhì)量一致性評估。企業(yè)完成評估后將研究資料及樣品報(bào)所在地省級藥品監(jiān)督管理部門。對需要變更處方、工藝等的，可將相關(guān)變更研究資料（見藥品注冊管理辦法）和一致性評價(jià)研究資料一并上報(bào)省局。 （四）仿制藥質(zhì)量一致性評價(jià)資料的受理和現(xiàn)場檢查 省級藥品監(jiān)督管理部門收到藥品生產(chǎn)企業(yè)研究資料后，應(yīng)當(dāng)根據(jù)核準(zhǔn)的或申報(bào)的工藝組織生產(chǎn)現(xiàn)場檢查，現(xiàn)場抽取連續(xù)生產(chǎn)的3批樣品，送負(fù)責(zé)該品種質(zhì)量一致性評價(jià)工作的藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行復(fù)核檢驗(yàn)。藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)在收到樣品后，按國家食品藥品監(jiān)督管理局公布的方法和標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行復(fù)核，并將復(fù)核結(jié)果報(bào)相關(guān)省級藥品監(jiān)督管理部門。省級藥品監(jiān)督管理部門收到藥檢所復(fù)核結(jié)果后，將研究資料及檢驗(yàn)報(bào)告一并報(bào)專項(xiàng)辦公室。 （五）審查仿制藥質(zhì)量一致性評價(jià)資料專項(xiàng)辦公室收到一致性評價(jià)研究資料后，應(yīng)組織專家委員會對企業(yè)提交的研究資料進(jìn)行審查。經(jīng)審查符合要求的，專項(xiàng)辦公室報(bào)國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，并由國家食品藥品監(jiān)督管理局對外公布相關(guān)信息（生產(chǎn)企業(yè)名稱、藥品名稱、批準(zhǔn)文號等）。經(jīng)審查不符合要求的，由專項(xiàng)辦公室告知藥品生產(chǎn)企業(yè)。對處方和工藝發(fā)生變更的，由專項(xiàng)辦公室組織專家一并審查，連同質(zhì)量一致性評價(jià)審查結(jié)果一并報(bào)國家食品藥品監(jiān)督管理局，由國家食品藥品監(jiān)督管理局下發(fā)藥品補(bǔ)充申請批件。藥品生產(chǎn)企業(yè)也可根據(jù)需要，自行開展國家局尚未部署質(zhì)量一致性評價(jià)品種的研究工作，完成評價(jià)方法和標(biāo)準(zhǔn)的起草后，報(bào)專項(xiàng)辦。專項(xiàng)辦組織藥檢所及專家對藥品生產(chǎn)企業(yè)起草的評價(jià)方法和標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行復(fù)核確認(rèn)后，對外公布，啟動相關(guān)品種的一致性評價(jià)。 五、工作計(jì)劃（一）2012年，開展品種調(diào)研工作，出臺口服固體制劑仿制藥質(zhì)量一致性評價(jià)相關(guān)指導(dǎo)原則，啟動參比制劑篩選評價(jià)工作。（二）2013年，建立參比制劑目錄；構(gòu)建口服固體制劑仿制藥數(shù)據(jù)庫，建立國家局、藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)和企業(yè)之間信息傳輸系統(tǒng)；完成參比制劑的遴選與確認(rèn)工作。（三）2014年，全面開展口服固體制劑仿制藥品與參比制劑的比對研究與評價(jià)工作。完善信息系統(tǒng)建設(shè)，完成部分品種質(zhì)量一致性評價(jià)工作。（四）2015年，完成基本藥物目錄中固體口服制劑質(zhì)量一致性評價(jià)的工作任務(wù)。（五）20152020年，開展注射劑及其他劑型的質(zhì)量一致性評價(jià)工作。 六、工作保障（一）成立仿制藥質(zhì)量一致性評價(jià)工作領(lǐng)導(dǎo)小組和督查組。負(fù)責(zé)工作的組織領(lǐng)導(dǎo)、總體協(xié)調(diào)和對外宣傳工作，審定工作方案，研究解決工作中的重大問題，指導(dǎo)和督促檢查各項(xiàng)工作的落實(shí)情況。領(lǐng)導(dǎo)小組下設(shè)專項(xiàng)辦公室，辦公地點(diǎn)設(shè)在中國食品藥品檢定研究院，負(fù)責(zé)仿制藥質(zhì)量一致性評價(jià)的具體實(shí)施。 成立仿制藥質(zhì)量一致性評價(jià)督查組。主要履行監(jiān)督職責(zé)，保證一致性評價(jià)工作客觀、公正、公平。（二）成立相關(guān)委員會和技術(shù)工作組。成立仿制藥質(zhì)量一致性評價(jià)技術(shù)工作組，主要負(fù)責(zé)仿制藥質(zhì)量一致性評價(jià)工作相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則、相關(guān)方法學(xué)的審定；成立仿制藥質(zhì)量一致性評價(jià)專家審評委員會，負(fù)責(zé)對仿制藥質(zhì)量一致性評價(jià)資料的審評，負(fù)責(zé)重大技術(shù)問題的把關(guān)。（三）建立專門信息管理平臺。建立仿制藥質(zhì)量一致性評價(jià)電子信息專欄，公布仿制藥評價(jià)方案、技術(shù)指導(dǎo)原則及通過仿制藥評價(jià)的品種信息，引導(dǎo)和規(guī)范企業(yè)開展研究。要充分利用信息化手段，完善內(nèi)部管理、優(yōu)化管理流程，保證質(zhì)量一致性評價(jià)工作的公開、透明。（四）加強(qiáng)檔案的管理。按照國家檔案管理的有關(guān)要求，切實(shí)做好仿制藥質(zhì)量一致性評價(jià)的工作檔案的保存和管理，保證文件材料的齊全完整和可追溯。（五）做好經(jīng)費(fèi)使用。各任務(wù)承擔(dān)單位要按照經(jīng)費(fèi)管理的有關(guān)規(guī)定，設(shè)立專門的賬戶和人員加強(qiáng)對工作經(jīng)費(fèi)的管理，保證經(jīng)費(fèi)安全、高效使用。（六）嚴(yán)格工作紀(jì)律。各有關(guān)單位要選派政治素質(zhì)高、業(yè)務(wù)能力強(qiáng)的人員參加仿制藥質(zhì)量一致性評價(jià)工作。要對參加人員加強(qiáng)業(yè)務(wù)培訓(xùn)和廉政、保密教育，統(tǒng)一尺度，嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)，嚴(yán)明工作紀(jì)律，確保一致性評價(jià)工作公平、公正。附件：仿制藥質(zhì)量一致性評價(jià)流程圖仿制藥質(zhì)量一致性評價(jià)工作方案起草說明（藥品注冊司 2012年11月）一、起草背景目前，我國批準(zhǔn)上市的藥品1.6萬種，藥品批準(zhǔn)文號18.7萬個(gè)。其中，化學(xué)藥品0.7萬種，批準(zhǔn)文號12.1萬，絕大多數(shù)為仿制藥?？傮w上看，我國仿制藥發(fā)展取得了長足進(jìn)步，有效解決了人民群眾缺醫(yī)少藥的突出問題，為維護(hù)公眾健康發(fā)揮了重要作用。隨著醫(yī)改工作的深入開展及公眾生活水平的逐步提升，各界對藥品質(zhì)量的要求也日益提高，我國仿制藥存在的一些潛在問題也越來越凸顯，部分仿制藥質(zhì)量與被仿制藥差距較大，一定程度上影響了仿制藥的臨床療效，甚至影響到公眾用藥安全。為落實(shí)國家藥品安全十二五規(guī)劃中提高仿制藥質(zhì)量的任務(wù)部署，全面提高仿制藥質(zhì)量水平，特制定仿制藥質(zhì)量一致性評價(jià)工作方案（以下簡稱工作方案）。擬通過工作方案，提出工作目標(biāo)，明確工作方法，確定工作內(nèi)容和要求，落實(shí)工作任務(wù)和責(zé)任，保證仿制藥質(zhì)量一致性評價(jià)工作有序、合理開展，促進(jìn)仿制藥質(zhì)量整體提高，推動醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)健康發(fā)展。二、起草原則（一）以科學(xué)發(fā)展觀為指導(dǎo)，按照科學(xué)監(jiān)管理念的要求，充分考慮我國醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展現(xiàn)狀及公眾用藥需求，通過合理可行的評價(jià)方法和標(biāo)準(zhǔn)，全面提高我國仿制藥質(zhì)量水平，確保公眾用藥安全。（二）在明確總體工作目標(biāo)的基礎(chǔ)上，對質(zhì)量一致性評價(jià)工作進(jìn)行統(tǒng)籌規(guī)劃，明確工作時(shí)間和內(nèi)容，按照輕重緩急，有先有后的原則整體推進(jìn)質(zhì)量一致性評價(jià)工作。三、起草過程為落實(shí)國家藥品安全十二五規(guī)劃部署的工作任務(wù)，按照我局關(guān)于印發(fā)國家藥品安全“十二五”規(guī)劃任務(wù)分工方案的通知（國食藥監(jiān)辦201240號）要求，我司從年初就著手開展了工作方案的起草。為保證工作方案科學(xué)、合理、可操作，我司在組團(tuán)赴日本了解日本開展質(zhì)量一致性評價(jià)工作經(jīng)驗(yàn)及7次征求國內(nèi)外企業(yè)、行業(yè)協(xié)會和專家意見的基礎(chǔ)上，經(jīng)與中檢院多次研究，形成了工作方案初稿。期間根據(jù)吳湞副局長5次辦公會精神進(jìn)行了完善，并征求政法、安監(jiān)、稽查、中檢院、藥典委、藥審中心等部門意見，最終形成工作方案（征求意見稿）。四、主要內(nèi)容工作計(jì)劃分為六個(gè)部分，主要內(nèi)容如下：第一部分“工作目標(biāo)”。明確了仿制藥質(zhì)量一致性評價(jià)的定義，提出了工作的總體目標(biāo)。第二部分“工作方法”。提出了一致性評價(jià)采用的工作方法和策略，一是先試點(diǎn)，后鋪開，有利于及時(shí)修正工作中可能存在的問題；二是合理分類，有序開展，先開展公眾反映強(qiáng)烈，有成熟經(jīng)驗(yàn)可循的口服固體制劑，然后開展其他劑型的評價(jià)。第三部分“工作職責(zé)”。明確了國家局、省局、藥品生產(chǎn)企業(yè)在質(zhì)量一致性評價(jià)工作中的責(zé)任和義務(wù)。特別是明確了藥品生產(chǎn)企業(yè)是一致性評價(jià)工作的主體，有利于提高藥品生產(chǎn)企業(yè)的責(zé)任意識。第四部分“工作內(nèi)容”。明確了一致性評價(jià)工作內(nèi)容和相關(guān)步驟。主要流程和內(nèi)容是：國家局公布擬評價(jià)品種并確定評價(jià)方法、標(biāo)準(zhǔn)及相應(yīng)參比制劑企業(yè)以參比制劑為對照，按照評價(jià)方法和標(biāo)準(zhǔn)對產(chǎn)品進(jìn)行評估，形成評估資料報(bào)當(dāng)?shù)厥【质【謱ζ髽I(yè)進(jìn)行現(xiàn)場檢查并抽取樣品送藥檢所檢驗(yàn)后，將企業(yè)評估資料、現(xiàn)場檢查報(bào)告和樣品檢驗(yàn)報(bào)告報(bào)國家局專項(xiàng)辦專項(xiàng)辦組織專家進(jìn)行審查，符合要求的，對外公布信息，不符合要求的，退回企業(yè)重新研究。第五部分“工作計(jì)劃”。明確了各年度的工作目標(biāo)。第六部分“工作保障”。從組織機(jī)構(gòu)、人員、經(jīng)費(fèi)、信息化、檔案等方面提出了相關(guān)要求。五、需要說明的一些問題 1. 關(guān)于分步進(jìn)行評價(jià)根據(jù)初步工作思路，首先將開展口服固體制劑的評價(jià)。原因有三，一是在基本藥物中，口服固體制劑數(shù)量最多，且臨床療效不一致的反映最多的也是口服固體制劑；二是對口服固體制劑質(zhì)量評價(jià)有較為成熟的經(jīng)驗(yàn)可借鑒（日本曾開展質(zhì)量再評價(jià)工程）。綜上，我們首先開展口服固體制劑的評價(jià)，然后逐步積累經(jīng)驗(yàn)，依次開展注射劑及其他劑型的評價(jià)工作。各類劑型的一致性評價(jià)何時(shí)開展、如何開展將通過發(fā)布指導(dǎo)原則的方式來逐步啟動。目前中檢院已經(jīng)完成口服固體制劑一致性評價(jià)相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則的起草，待方案下發(fā)后隨后下發(fā)，全面啟動口服固體制劑的評價(jià)。之后，我們在陸續(xù)下發(fā)其他劑型評價(jià)的技術(shù)指導(dǎo)原則，依次啟動相關(guān)劑型的評價(jià)工作。2. 關(guān)于評價(jià)方法質(zhì)量一致性主要指物質(zhì)基礎(chǔ)和臨床療效兩方面的一致。物質(zhì)基礎(chǔ)的一致主要是通過是否符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)來確定，臨床療效的一致主要通過一些體內(nèi)外的試驗(yàn)來評估。應(yīng)該說臨床驗(yàn)證（含生物等效和臨床試驗(yàn)）是確定一致性評價(jià)的“金標(biāo)準(zhǔn)”。但由于一致性評價(jià)的對象為已上市藥品，涉及面廣，采用臨床驗(yàn)證進(jìn)行一致性評價(jià)存在很大困難。故可靈敏地反映體內(nèi)療效的體外試驗(yàn)是我們優(yōu)先考慮的評價(jià)方法，同時(shí)也保留企業(yè)開展臨床研究的權(quán)力。一方面可以避免大規(guī)模臨床研究帶來的資源緊缺，另一方面體外試驗(yàn)可以用于日常監(jiān)管，確保產(chǎn)品質(zhì)量長期的一致性（日本開展仿制藥品質(zhì)再評價(jià)工程就是以體外試驗(yàn)為主）。對于口服固體制劑，主要選擇多種介質(zhì)下的溶出曲線的比較來評價(jià)是否與原研一致；對于注射劑，由于不存在藥物吸收問題，主要關(guān)注安全性指標(biāo)，將主要通過完善質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)來進(jìn)行評價(jià)；對于其他進(jìn)行，將結(jié)合劑型特點(diǎn)，設(shè)定合理的評價(jià)方法和標(biāo)準(zhǔn)。3. 關(guān)于體外溶出曲線采用溶出曲線進(jìn)行評價(jià)的原因如下：一是多種介質(zhì)下的溶出曲線已成為多國藥監(jiān)部門要求企業(yè)在藥物研發(fā)時(shí)必須開展的研究。美國FDA仿制藥相關(guān)指導(dǎo)原則明確指出，在開展生物等效性（BE）研究之前，必須與FDA公布的參比制劑進(jìn)行多條溶出曲線的比較；日本PMDA也要求進(jìn)行仿制藥研發(fā)時(shí)必須與參比制劑進(jìn)行多條溶出曲線的比較，且日本的藥品再評價(jià)工程也采用多條溶出曲線進(jìn)行評價(jià)；我國藥品審評時(shí)，也要求申請人提供與原研產(chǎn)品溶出曲線的比較；二是已有數(shù)據(jù)表明，若仿制品體外多條曲線與原研品皆一致，則兩者體內(nèi)生物利用度一致的概率高達(dá)90%，若仿制品體外多條溶出曲線與原研品均相差甚遠(yuǎn)，則兩者體內(nèi)生物利用度不一致的概率也將高達(dá)90%。所以說，多種介質(zhì)下的溶出曲線的比較能較好地反映藥物體內(nèi)療效，可以用于口服固體制劑質(zhì)量一致性評價(jià)。4. 關(guān)于處方工藝變更的審查質(zhì)量一致性評價(jià)必將導(dǎo)致藥品處方、工藝的變更，根據(jù)藥品注冊管理辦法，處方、工藝的變更應(yīng)報(bào)藥審中心進(jìn)行技術(shù)審查。僅目前注冊申報(bào)量，藥審中心已處于滿負(fù)荷運(yùn)轉(zhuǎn)狀態(tài)，無力承擔(dān)質(zhì)量一致性所衍生的相關(guān)技術(shù)審查工作。為此，我們擬定了由中檢