2013年度持續(xù)穩(wěn)定性考察計(jì)劃.doc

質(zhì)量檢驗(yàn)科 年度產(chǎn)品持續(xù)穩(wěn)定性考察計(jì)劃為考察我公司所有生產(chǎn)品種的質(zhì)量穩(wěn)定性，決定對(duì)所有生產(chǎn)品種進(jìn)行長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察試驗(yàn)，為確?；颊吣軌虬踩?，有效的用藥和對(duì)各品種有效期確定等提供有效的數(shù)據(jù)。一、 穩(wěn)定性考察要點(diǎn)根據(jù)中國(guó)藥典2010年版二部附錄XIX C原料藥與藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則、我公司持續(xù)穩(wěn)定性考察主要有下列劑型：劑型檢驗(yàn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目合格標(biāo)準(zhǔn)片劑中國(guó)藥典2010年版一部性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、崩解時(shí)限或溶出物或釋放度、微生物限度符合各品種法定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)顆粒劑中國(guó)藥典2010年版一部性狀、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)、水分、溶化性或溶出物或釋放度、微生物限度糖漿劑中國(guó)藥典2010年版一部性狀、含量、澄清度、相對(duì)密度、有關(guān)物質(zhì)、PH值、微生物限度口服溶液劑中國(guó)藥典2010年版一部性狀、含量、澄清度、有關(guān)物質(zhì)、微生物限度膠囊劑中國(guó)藥典2010年版一部性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、崩解時(shí)限或溶出物或釋放度、水分、微生物限度、二、 考察方案1、 對(duì)每一品種不同包裝規(guī)格的藥品各取一批次產(chǎn)品進(jìn)行穩(wěn)定性考察。2、 如發(fā)生重大變更或生產(chǎn)和包裝有重大偏差的藥品應(yīng)當(dāng)列入穩(wěn)定性考察。3、 重新加工、返工或回收的批次，也應(yīng)當(dāng)考慮列入考察，除非已經(jīng)過(guò)驗(yàn)證和穩(wěn)定性考察。4、 每個(gè)批次的穩(wěn)定性試驗(yàn)需制定穩(wěn)定性試驗(yàn)方案，包括下列內(nèi)容：（一） 每種規(guī)格、每個(gè)生產(chǎn)批量藥品的考察批次數(shù)；（二） 相關(guān)的物理、化學(xué)、微生物和生物學(xué)檢驗(yàn)方法，可考慮采用穩(wěn)定性考察專屬的檢驗(yàn)方法；（三） 檢驗(yàn)方法依據(jù)；（四） 合格標(biāo)準(zhǔn)；（五） 容器密封系統(tǒng)的描述；（六） 試驗(yàn)間隔時(shí)間（測(cè)試時(shí)間點(diǎn)）；（七） 貯存條件（應(yīng)當(dāng)采用與藥品標(biāo)示貯存條件相對(duì)應(yīng)的中華人民共和國(guó)藥典規(guī)定的長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)條件）；（八） 檢驗(yàn)項(xiàng)目，如檢驗(yàn)項(xiàng)目少于成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)所包含的項(xiàng)目，應(yīng)當(dāng)說(shuō)明理由。5、考察方法按市售包裝，在藥品標(biāo)示的貯存條件下保存12個(gè)月，每3個(gè)月取樣一次，分別于0個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月、12個(gè)月取樣，按各劑型品種具體的穩(wěn)定性考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)。12個(gè)月后，仍需繼續(xù)考察，分別于18個(gè)月、24個(gè)月、36個(gè)月取樣進(jìn)行檢測(cè)。將結(jié)果與0個(gè)月比較以確定藥品有效期。6、由于實(shí)測(cè)數(shù)據(jù)的分散性，按95%可信限進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，得出合理的有效期。三、方案的實(shí)施 本方案由質(zhì)量管理部完成，記錄上述所有數(shù)據(jù)，并對(duì)試驗(yàn)過(guò)程中不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果或重要異常情況記錄與調(diào)查。對(duì)任何已經(jīng)確認(rèn)的不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果或重大不良趨勢(shì)，必要對(duì)產(chǎn)品實(shí)施并召回，并對(duì)調(diào)查結(jié)果和采取的措施報(bào)告當(dāng)?shù)厮幤繁O(jiān)督管理部門。四、考察結(jié)果的報(bào)告1、產(chǎn)品穩(wěn)定性考察完畢后，根據(jù)所獲得的全部數(shù)據(jù)資料，包括考察的階段性結(jié)論，撰寫總結(jié)報(bào)告并保存，并定期審核總結(jié)報(bào)告。2、 對(duì)于波及到該批次的所有穩(wěn)定性資料統(tǒng)一保存，包括持續(xù)穩(wěn)定性方案，批記錄、批檢驗(yàn)記錄、穩(wěn)定性試驗(yàn)記錄，穩(wěn)定性試驗(yàn)報(bào)告。 中心化驗(yàn)室 年月日.2013年度穩(wěn)定性考察方案1、對(duì)各品種生產(chǎn)的前三批進(jìn)行穩(wěn)定性考察，每批擬計(jì)劃一定量進(jìn)行考察。其余批次只做一般留樣考察，留樣量為三次復(fù)檢的全項(xiàng)檢驗(yàn)量。2.考察項(xiàng)目：依據(jù)中國(guó)藥典2010版二部中原料藥與藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則進(jìn)行確定。3.考察方法：3.1加速試驗(yàn):3.1.1按市售包裝，在溫度402、相對(duì)濕度75%5%的條件下放置六個(gè)月，在試驗(yàn)期間第1個(gè)月、2個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月末分別取樣一次，按穩(wěn)定性考察要點(diǎn)項(xiàng)目進(jìn)行檢驗(yàn)。3.1.2在上述條件下，如6個(gè)月內(nèi)供試品經(jīng)檢測(cè)不符合制定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，則應(yīng)在如下條件溫度302、相對(duì)濕度65%5%情況下進(jìn)行加速試驗(yàn)，時(shí)間仍為六個(gè)月。3.2長(zhǎng)期試驗(yàn)：按市售包裝，在溫度1826、相對(duì)濕度60%15%的條件下放置12個(gè)月.每3個(gè)月取樣一次，分別于0個(gè)月，3個(gè)月，6個(gè)月，9個(gè)月，12個(gè)月末取樣，按各劑型品種具體的穩(wěn)定性考察要點(diǎn)項(xiàng)目進(jìn)行檢驗(yàn)。12個(gè)月后，仍繼續(xù)考察，分別于18個(gè)月，24個(gè)月，36個(gè)月（以此類推）末取樣檢測(cè)。將結(jié)果與0月比較以確定藥品有效期。3.3高溫試驗(yàn)：供試品置密封潔凈容器中，在60條件下放置10天，于第5天和第10天取樣，檢測(cè)有關(guān)指標(biāo)。如供試品發(fā)生顯著變化，則在40下同法進(jìn)行試驗(yàn)。如60無(wú)顯著變化，則不必進(jìn)行40試驗(yàn)。3.4高濕試驗(yàn)：試品置恒溫密閉容器中，于25，相對(duì)濕度為90%5%條件下放置10天，在第5天和第10天取樣檢測(cè)。檢測(cè)項(xiàng)目應(yīng)包括吸濕增重項(xiàng)。若吸濕增重5%以上，則應(yīng)在25，RH75%5%下同法進(jìn)行試驗(yàn)；若吸濕增重5%以下，且其他考察項(xiàng)目符合要求，則不再進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn)。液體可不進(jìn)行高濕試驗(yàn)。3.5光照試驗(yàn)：供試品置光照箱或其它適宜的光照容器內(nèi)，于照度不5000Lx 的條件下，放置10天，在第5天和第10天取樣檢測(cè)。3.6以上為影響因素穩(wěn)定性研究的一般要求，根據(jù)藥品的性質(zhì)必要時(shí)可以設(shè)計(jì)其他試驗(yàn)，如酸、堿及氧化降解等。3.7檢測(cè)時(shí)間的規(guī)定：3.7.1取出時(shí)間：1個(gè)月加速絕不允許提前和推遲；兩個(gè)月允許1天；三個(gè)月允許1周；六個(gè)月允許2周；一年后允許四周。3.7.2樣品取出先放在常溫下，一般要求一周內(nèi)完成檢測(cè)；溫濕度敏感的產(chǎn)品要及時(shí)檢測(cè)。3.8恒濕條件的獲得方式恒濕條件可以通過(guò)在密閉容器如干燥器下部放置飽和鹽溶液而獲得。根據(jù)不同濕度要求可以選擇NaCl飽和溶液相對(duì)濕度為（751）%，15.560、KNO3飽和溶液相對(duì)濕度為92.5%，25、NaNO3飽和溶液相對(duì)濕度為61.5%64%，2540、CH3COOK1.5H2O飽和溶液相對(duì)濕度為（202）%，（402）、Na2CrO4飽和溶液相對(duì)濕度為64.8%，30。3.9對(duì)原輔料、半成品等在留樣存儲(chǔ)期進(jìn)行質(zhì)量穩(wěn)定性跟蹤考察，做到原輔料使用前的質(zhì)量有效評(píng)估，確保成品安全、有效、穩(wěn)定。3.10由于實(shí)測(cè)數(shù)據(jù)的分散性，按95%可信限進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，得出合理的有效期。如三批統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)分析差別較小，則取平均值為有效期。若差別較大，則取其最短的為有效期。同時(shí)能夠明確各劑型品種的安全性、穩(wěn)定性及有效性。4. 方案實(shí)施：本方案由質(zhì)量部完成，記錄上述所有數(shù)據(jù)，并對(duì)試驗(yàn)過(guò)程中異常情況記錄。5. 在產(chǎn)品正式生產(chǎn)階段，已建立了詳細(xì)的生產(chǎn)工藝資料，可將實(shí)驗(yàn)室的數(shù)據(jù)和生產(chǎn)情況相結(jié)合，用具有代表性的批號(hào)產(chǎn)品對(duì)穩(wěn)定性進(jìn)行考察，進(jìn)一步修正產(chǎn)品的有效期。如果需要改變工藝、處方、包裝，就必須重新進(jìn)行穩(wěn)定性的研究。如：活性成分的來(lái)源或合成工藝有變化，制劑工藝有變化，制劑中的輔料、外觀、顏色及包裝有變化，都必須重新考慮有關(guān)穩(wěn)定性的問題。如果以上的變化影響了產(chǎn)品的穩(wěn)定性，應(yīng)該對(duì)產(chǎn)品重新設(shè)計(jì)。在此階段一般可用加速實(shí)驗(yàn)的方法進(jìn)行有關(guān)穩(wěn)定性的研究，并將目前的產(chǎn)品與原有的產(chǎn)品進(jìn)行穩(wěn)定性的比較。但最后的結(jié)論仍應(yīng)該在完全的、正常的穩(wěn)定性研究基礎(chǔ)上得出。鑒于此，特對(duì)成品初擬留樣觀察和穩(wěn)定性試驗(yàn)考察計(jì)劃： 1.根據(jù)每月生產(chǎn)計(jì)劃，如果生產(chǎn)計(jì)劃有新的品種即將生產(chǎn)，按照藥典規(guī)定及留樣觀察管理規(guī)程的觀察周期對(duì)每一新增品種進(jìn)行長(zhǎng)期重點(diǎn)留樣試驗(yàn)考察，直至三年（轉(zhuǎn)正）后。 2.如果沒有新增的品種，按照留樣觀察管理標(biāo)準(zhǔn)的相關(guān)規(guī)定及上年生產(chǎn)狀況（尤其是有偏差的產(chǎn)品）進(jìn)行產(chǎn)品穩(wěn)定性試驗(yàn)重點(diǎn)考察及一般留樣觀察，考察的數(shù)量、時(shí)間、項(xiàng)目等可以根據(jù)產(chǎn)品的特性另行規(guī)定。下表是常年生產(chǎn)的品種，對(duì)規(guī)格、全檢量、留樣量（一般、重點(diǎn)）、有效期、考察期進(jìn)行數(shù)字統(tǒng)計(jì)羅列，以期對(duì)留樣觀察及穩(wěn)定