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Graves眼病的診斷和治療 1 Graves眼病 GO 的命名 Graves眼病或眼眶病 GO Graves ophthalmopathyororbitopathy甲狀腺相關(guān)性眼病或眼眶病 TAO Thyroid associatedophthalmopathyororbitopathy甲狀腺眼病 thyroideyedisease 過(guò)去稱(chēng)浸潤(rùn)性突眼 2 Graves眼病與甲狀腺功能 甲狀腺功能正常甲狀腺功能亢進(jìn)甲狀腺功能低下 3 Graves眼病在Graves病中的發(fā)病率 Gravs病患者 3 5 4 Graves ophthalmopathyandqualityoflife LimitationsindrivingReducedSocialorleisureactivitiesself confidenceisolation Patients Terwee 1998 5 GO發(fā)生發(fā)展的危險(xiǎn)因素 Graves眼病 內(nèi)源性因素 外源性因素 基因 性別 年齡 吸煙 甲亢 甲減 放射線(xiàn)碘 6 GO的發(fā)病機(jī)制 甲狀腺和眼的共同抗原學(xué)說(shuō) Wiersinga TEM2002 7 眶部細(xì)胞免疫和體液免疫相互作用 Drexhage Endocrinology2006 8 吸煙能與IL 1協(xié)同作用刺激眼眶組織的脂肪生成 Cawood JCEM2007 9 角膜外露 CourtesyofDr PetrosPerros 10 Bartalena Tanda NewEnglJMed2009 11 Graves眼病的診斷 是不是1997年美國(guó)甲狀腺學(xué)會(huì) ATA 的Graves眼病分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)是否活動(dòng)2008年GO歐洲研究組 EUGOGO 提出的判斷GO活動(dòng)的評(píng)分方法 clinicalactivityscore CAS 嚴(yán)重程度2008年EUGOGO提出GO病情嚴(yán)重度評(píng)估標(biāo)準(zhǔn) BartalenaL etal Thyroid2008 8 3 333 347 12 表2導(dǎo)致眼外肌肥大和 或突眼的非Graves眼病原因 Cushing綜合征肥胖病眶假瘤特發(fā)性肌炎眶蜂窩織炎眶淋巴瘤腦膜瘤白血病橫紋肌肉瘤轉(zhuǎn)移灶 乳腺癌 黑色素瘤 肺癌 胰腺癌 精原細(xì)胞瘤 類(lèi)癌 血管疾病 動(dòng)靜脈血管畸形 頸動(dòng)脈海綿竇瘺 血管瘤 系統(tǒng)疾病 淀粉樣變 肉瘤樣病 血管炎 Wegener氏肉芽腫嗜酸性肉芽腫囊腫 Bartalena Tanda NEJM2009 13 Graves眼病分級(jí)標(biāo)準(zhǔn) ATA NOSPECS 14 Graves眼病的體征與癥狀 DerivedfromBartleyetal AmJOphthalmol1996 121 284 90 15 GO YesorNo 需達(dá)到3級(jí)以上可以診斷為GONOSPECT 不是所有的GO病程都是由0級(jí)向6級(jí)順序典型發(fā)展 X 16 Graves眼病的活動(dòng)度評(píng)估 ClinicalActivityScore CAS 自發(fā)性球后疼痛 眼球運(yùn)動(dòng)時(shí)疼痛 眼瞼紅斑 結(jié)膜充血 結(jié)膜水腫 淚阜腫脹 眼瞼水腫以上7項(xiàng)各為1分 CAS 3分為GO活動(dòng)積分越多 活動(dòng)度越高 17 評(píng)價(jià)GO活動(dòng)性的指標(biāo) CAS病程超聲檢查 提示炎癥或纖維化MRI T2信號(hào)增強(qiáng)奧曲肽掃描67Galliun鎵掃描血清 尿標(biāo)志物 GAGs glycosaminoglycans 為長(zhǎng)鏈多糖復(fù)合物 可作為GO活動(dòng)性的指標(biāo) 18 EUGOGO推薦的GO嚴(yán)重度的分級(jí) IV C Bartalena EUGOGO Thyroid EJE2008 19 Graves眼病的嚴(yán)重程度評(píng)估 注 DON dysthyroidopticneuropathy 20 急性Graves眼病的診斷標(biāo)準(zhǔn) 癥狀無(wú)法解釋的視力減退單眼或雙眼視物顏色強(qiáng)度或亮度改變突發(fā)眼球 脫出 眼球半脫位 病史體征明顯角膜渾濁視乳頭水腫 Wiersinga155 387 9 21 非急性Graves眼病的診斷標(biāo)準(zhǔn) 癥狀近1 2月出現(xiàn)畏光嚴(yán)重的眼部異物感或沙礫感 經(jīng)人工淚液治療無(wú)好轉(zhuǎn)近1 2月感到眼部或眼部后方疼痛近1 2月眼部或眼瞼的外型出現(xiàn)變化近1 2月出現(xiàn)復(fù)視體征眼瞼攣縮眼瞼 結(jié)膜異常水腫或充血因復(fù)視而引起頭部?jī)A斜 Wiersinga155 387 9 22 Graves眼病的客觀(guān)與主觀(guān)臨床評(píng)估特點(diǎn) 客觀(guān)特點(diǎn)瞼裂突眼眼外肌功能角膜狀況眼內(nèi)壓視神經(jīng)功能 主觀(guān)特點(diǎn)軟組織變化主觀(guān)復(fù)視評(píng)分患者的自我評(píng)價(jià) 23 甲亢眼征 24 25 26 27 28 29 30 Graves眼病治療 戒煙維持甲狀腺功能正常眼局部治療糖皮質(zhì)激素治療球后放射治療手術(shù)治療 31 Graves眼病治療 活動(dòng)期Rundle sCurve在活動(dòng)的高峰期給予免疫抑制治療可降低疾病嚴(yán)重性和穩(wěn)定期纖維化程度在活動(dòng)期后治療 不能降低GO嚴(yán)重程度1 3患者自行緩解 32 GO患者 改善甲狀腺功能力勸戒煙專(zhuān)科醫(yī)院就診局部檢查鼓勵(lì)患者 輕度 中至重度 威脅視力 局部檢查等待 觀(guān)察 康復(fù)手術(shù) 必要時(shí) 穩(wěn)定無(wú)活動(dòng) 有活動(dòng) 無(wú)活動(dòng) 糖皮質(zhì)激素治療 眶放療 立即減壓手術(shù) 療效欠佳 1 2周 仍有活動(dòng) 病情進(jìn)展 穩(wěn)定無(wú)活動(dòng) 穩(wěn)定無(wú)活動(dòng) 康復(fù)手術(shù) 康復(fù)手術(shù) 糖皮質(zhì)激素治療 糖皮質(zhì)激素治療 眶放療 Bartalena EUGOGO Thyroid EJE2008 33 吸煙和GO 促進(jìn)GO的發(fā)生 IIb B 惡化已有的GO IIb B 減弱GO治療效果 IIb B 131I治療后GO進(jìn)展 Ib A 吸煙對(duì)GO的危害包括 所有GD病人都應(yīng)該被告知吸煙的危險(xiǎn)性 BartalenaL etal Thyroid2008 8 3 333 347 34 吸煙加重GO發(fā)生發(fā)展 吸煙者非吸煙者131I治療后GO進(jìn)展 23 2 5 9 131I GC治療后GO改善 14 8 63 8 吸煙 支 天 RR過(guò)去吸煙1 9目前吸煙1 101 811 203 8 207 0 GO復(fù)視相對(duì)危險(xiǎn)性 RR 35 吸煙能與IL 1協(xié)同作用刺激眼眶組織的脂肪生成 Cawood JCEM2007 36 GO惡化率甲亢治療方法例數(shù) 甲巰咪唑4 3810甲狀腺切除術(shù)6 3716131I13 3933次全甲狀腺切除術(shù)1 303 3甲巰咪唑2 603 3 維持甲狀腺功能正常 37 甲亢治療方法例數(shù)改善 無(wú)變化 惡化 甲巰咪唑1482953131 潑尼松14535650GO病人用131I治療甲亢 建議治療后口服潑尼松3個(gè)月131I治療后GO惡化因素 吸煙 治療前T3 5nmol L 治療前活動(dòng)性GO 治療后TSH升高 BartalenaetalNEnglJMed1989 321 1349 GO惡化率 維持甲狀腺功能正常 38 EUGOGO關(guān)于甲狀腺功能和GO的推薦 所有GO患者應(yīng)當(dāng)盡快恢復(fù)正常的甲狀腺功能 III B 與快速 有效地恢復(fù)正常甲狀腺功能和維持正常甲狀腺功能相比 甲亢治療方法不那么重要 IV C 在治療的起始階段 甲狀腺功能狀態(tài)會(huì)發(fā)生改變 因此進(jìn)行頻繁的甲狀腺功能監(jiān)測(cè) 每4 6周 是非常重要的 IV C Bartalena EUGOGO EJE Thyroid2008 39 如果要對(duì)活動(dòng)期GO患者進(jìn)行放射碘治療 應(yīng)當(dāng)預(yù)防性應(yīng)用類(lèi)固醇 放射碘治療后1 3天口服潑尼松0 3 0 5mg kg d 逐漸減量 2個(gè)月后停藥 Ib A 對(duì)非活動(dòng)期GO患者而言 只要能避免甲減 放射碘治療就是安全的 IIb B 尤其在沒(méi)有其它GO進(jìn)展的危險(xiǎn)因素 如吸煙等 的情況下 IV C Bartalena EUGOGO EJE Thyroid2008 EUGOGO關(guān)于甲狀腺功能和GO的推薦 40 治療時(shí)機(jī) 病情的輕重和疾病的活動(dòng)性是決定患者是否需要治療的兩項(xiàng)重要指標(biāo)Bartley觀(guān)察120名患者 89 的患者病情輕微 穩(wěn)定 不需要任何治療或僅需支持療法 41 輕度GO的治療 觀(guān)察 策略是否適當(dāng) GO是一種自限性疾病眼局部治療通常有效輕度GO使用糖皮質(zhì)激素弊大于利缺乏副作用輕微而有效的治療方法大多數(shù)輕微GO患者對(duì)自身生活質(zhì)量滿(mǎn)意 BartalenaL etal Thyroid2008 8 3 333 347 42 威脅視力GO DON 的治療 糖皮質(zhì)激素 GCs 治療與外科眶內(nèi)減壓手術(shù)是唯一被證實(shí)治療DON有效的方法 III B 靜脈糖皮質(zhì)激素 ivGCs 是治療DON的一線(xiàn)用藥 III B 如果糖皮質(zhì)激素治療1 2周后效果欠佳 或出現(xiàn)了明顯的副作用 應(yīng)及時(shí)行眶內(nèi)減壓手術(shù) IV C 糖皮質(zhì)激素治療與減壓手術(shù)均應(yīng)在專(zhuān)科治療中心由專(zhuān)業(yè)人員進(jìn)行 IV C Bartalena EUGOGO EJE Thyroid2008 43 中重度GO的治療 已確立的治療方法糖皮質(zhì)激素眶部放射線(xiàn)治療糖皮質(zhì)激素聯(lián)合眶部放射線(xiàn)治療非公認(rèn)的治療方法環(huán)孢菌素免疫球蛋白靜點(diǎn)生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物抗氧化劑細(xì)胞抑制因子利妥昔單抗 44 糖皮質(zhì)激素治療 原理 免疫抑制作用 非特異抗炎作用 抑制成纖維細(xì)胞分泌GAG 抑制GAG合成 干擾T B細(xì)胞作用 減少炎癥局部中性粒細(xì)胞 單核細(xì)胞 巨噬細(xì)胞的募集 抑制免疫活性細(xì)胞 細(xì)胞介質(zhì)釋放 45 不同GC給藥方法的療效 方法 時(shí)間 病例數(shù)有效病例數(shù) 率 口服用藥 1958 96 212133 63 甲強(qiáng)龍沖擊 1987 98 157121 77 球后注射 1966 87 25 有效率 球后注射低于全身用藥 口服低于靜脈用藥 46 糖皮質(zhì)激素治療 靜脈用GC能得到滿(mǎn)意效果的比例較高 47 口服與靜脈糖皮質(zhì)激素治療療效的比較 N ofpatients Marcocci JCEM2001 48 口服與靜點(diǎn)糖皮質(zhì)激素治療的比較 Kahaly JCEM2005 49 糖皮質(zhì)激素的治療劑量 口服 潑尼松40 80mg d 分次口服 持續(xù)2 4周 然后每2 4周減量2 5 10mg 如果減量后癥狀加重 要減慢減量速度 糖皮質(zhì)激素治療需要持續(xù)3 12個(gè)月靜脈 甲潑尼龍500 1000mg加入生理鹽水靜滴沖擊治療 隔日1次 連用3次 總劑量不超過(guò)4 5 6 0g 中國(guó)甲狀腺疾病診治指南2006 50 靜脈糖皮質(zhì)激素治療 廣泛應(yīng)用不同研究中GC累積劑量為1 21g醋酸甲強(qiáng)龍大劑量沖擊療法 0 5 1g 日 炎性癥狀和視神經(jīng)受累能得到滿(mǎn)意療效眼外肌受累和突眼沒(méi)有取得理想療效重度GO的療效好于輕度GO 尤治療前TRAb 者 51 在長(zhǎng)期治療的患者中 出現(xiàn)Cushing面容 糖尿病 憂(yōu)郁 慢性病的復(fù)發(fā) 感染 高血壓 低鉀血癥 骨質(zhì)疏松 體重增加 胃潰瘍 多毛 白內(nèi)障等 嚴(yán)重者發(fā)生股骨頭壞死 嚴(yán)重肝細(xì)胞壞死 糖皮質(zhì)激素治療副作用 使用前簽署知情同意書(shū) 52 糖皮質(zhì)激素治療小結(jié) GC適用于活動(dòng)期的患者 可改善視神經(jīng)損傷 阻止軟組織的炎癥反應(yīng) 改善尚未纖維化的眼外肌的運(yùn)動(dòng)功能 但并不能明顯改善眼球突出的癥狀 早期治療效果明顯提示疾病預(yù)后良好GC靜脈給藥效果優(yōu)于口服 口服用藥優(yōu)于局部用藥GC應(yīng)用應(yīng)在醫(yī)生的嚴(yán)密監(jiān)控下 利于觀(guān)察療效 及時(shí)發(fā)現(xiàn)并發(fā)癥 預(yù)防不恰當(dāng)?shù)耐Ｋ幓驕p量引起的GO的復(fù)發(fā) 53 眶部放射治療 GO病變程度有效性軟組織炎性受累 眼外肌受累 初發(fā) 病程長(zhǎng) 視神經(jīng)受累 突眼 眶部放療 10 30Gy 有效率 371 624 59 54 近期5例關(guān)于眶放射治療評(píng)價(jià)的研究 KahalyMouritsMarquezGormanPrummel20002000200120012004 Responders 55 眶放射治療GO的長(zhǎng)期安全數(shù)據(jù)資料 AH 高血壓 DM 糖尿病 56 眶部放射治療并發(fā)癥 并發(fā)癥危險(xiǎn)性治療后軟組織炎性加重暫時(shí)性 與放療劑量相關(guān)白內(nèi)障少見(jiàn)視網(wǎng)膜病變與大劑量放療有關(guān)合并糖尿病者危險(xiǎn)性增加放療導(dǎo)致的腫瘤尚無(wú)病例報(bào)道 57 開(kāi)放性試驗(yàn)顯示眶部放射治療的反應(yīng)率為 60 劑量推薦 累積劑量每個(gè)眼眶20Gy分成10次劑量在2周期間完成 該方法是最常使用的方法 也可以每天2Gy在20周內(nèi)完成 有效且易于耐受口服糖皮質(zhì)激素和眶部放射治療聯(lián)合應(yīng)用比單獨(dú)使用任一療法都更有效 但尚缺乏RCT證明聯(lián)合應(yīng)用靜脈GC和眶部放療 在改善軟組織腫脹 眼球活動(dòng)度 視敏度方面 聯(lián)合治療比單獨(dú)糖皮質(zhì)激素效果更快更好 眶部放射治療劑量 BartalenaL etal JCEM1983MarcocciC etal JEndocrinolInvest1991 58 口服糖皮質(zhì)激素與眶放射治療聯(lián)合療法比單一一種治療方法更有效 眼病指數(shù) Bartalena JCEM1983 Marcocci JEI1991 59 GC組 iv甲強(qiáng)龍500mg3d 口服潑尼松0 7mg kg4w 每周減5mg至5mg d 2 5mg d 1周停藥 療程3月若CAS 4 減量時(shí)復(fù)發(fā) 恢復(fù)到起始劑量 每2周減5mg聯(lián)合治療組 GC加放療 20Gy 療程2周結(jié)論 治療中重度GO 聯(lián)合治療比單用激素有效 在改善軟組織腫脹 眼球活動(dòng)度 視敏度方面 聯(lián)合治療比單獨(dú)糖皮質(zhì)激素效果更快更好 NgCMetal HongKongMedJ2005 GO和眶部放射聯(lián)合治療 60 中到重度GO的治療 活動(dòng)期 甲潑尼龍一個(gè)療程累積劑量不超過(guò)8克大劑量GC靜脈注射治療的患者 首先應(yīng)排除肝功障礙 消化性潰瘍史 糖尿病 泌尿系感染 青光眼 并監(jiān)測(cè)副作用長(zhǎng)期 3月 口服GC 每日用量 5mg潑尼松或等當(dāng)量其他GC 的患者或靜脈使用GC的患者 建議服用雙磷酸鹽類(lèi)活動(dòng)期患者如伴有復(fù)視或眼動(dòng)障礙可考慮眶部放射治療 低累計(jì)劑量10Gy與20Gy相比同樣有效 但耐受性更好 不推薦累積劑量 20Gy的眶部放療 BartalenaL etal Thyroid2008 8 3 333 347 61 手術(shù)治療GO的時(shí)機(jī)和順序 先后順序 眶減壓術(shù) 斜視手術(shù) 眼瞼延長(zhǎng)術(shù) 眼袋 去皺術(shù)眼部美容手術(shù)應(yīng)在GO穩(wěn)定至少6個(gè)月進(jìn)行前面手術(shù)的副作用可能影響后續(xù)手術(shù)的效果 BartalenaL etal Thyroid2008 8 3 333 347 62 DON的治療 GC和眼眶減壓術(shù)被證明是對(duì)DON有效的方法大劑量的GC可作為DON的一線(xiàn)治療方案經(jīng)GC1 2周治療后 如果無(wú)效果或效果低微 或出現(xiàn)類(lèi)固醇顯著副作用 可以施行眼眶減壓術(shù)如果有DON或者角膜損傷的患者不能耐受GC治療 應(yīng)盡快施行眼眶減壓術(shù) 63 糖尿病或高血壓合并GO 糖尿病或高血壓不是使用GC或包括眼眶減壓術(shù)在內(nèi)的外科手術(shù)治療GO的禁忌證 糖尿病視網(wǎng)膜病變或嚴(yán)重高血壓是眶部放射治療的絕對(duì)禁忌證無(wú)視網(wǎng)膜病變的糖尿病是眶部放射治療的相對(duì)禁忌癥 但證據(jù)尚不充分 BartalenaL etal Thyroid2008 8 3 333 347 64 兒童GO治療 和成年人一樣 應(yīng)迅速恢復(fù)并維持甲功正常視力未受到威脅 兒童GO應(yīng)保守治療考慮對(duì)生長(zhǎng)的影響 應(yīng)避免使用GC 除非出現(xiàn)DON眶部放射治療禁忌使用應(yīng)避免主動(dòng)或被動(dòng)吸煙生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物已在個(gè)別病例中使用 但其有效性和安全性尚缺乏RCT BartalenaL etal Thyroid2008 8 3 333 347 65 Graves眼病的治療 BartalenaL etal Thyroid2008 8 3 333 347 66 治療GO的新療法 67 TNF IL 1與anti cytokines對(duì)眶成纖維細(xì)胞的影響 Cawood EJE2006 68 TNF IL 1與anti cytokines對(duì)脂肪生成的影響 Cawoood EJE2006 69 依那西普 TNF 拮抗劑 治療GO的初步研究 Paridaen