GMP內(nèi)審員培訓(xùn) (final).ppt

質(zhì)量管理體系介紹,拜耳醫(yī)藥保健有限公司/質(zhì)控質(zhì)檢部，王麗麗,2,自我介紹,王麗麗,學(xué)歷：1985年獲清華大學(xué)化學(xué)學(xué)士學(xué)位工作經(jīng)驗：13年葛蘭素制藥（重慶），4年，qa經(jīng)理武田制藥（天津），1年，qa經(jīng)理1998年至今,拜耳醫(yī)藥保健有限公司，qa&qc高級經(jīng)理,3,拜耳醫(yī)藥保健有限公司質(zhì)量保證系統(tǒng),原則質(zhì)量保證系統(tǒng)是以確保藥品一貫地符合其質(zhì)量要求為目標(biāo)的一系列活動的總和。建立全面有效的質(zhì)量保證系統(tǒng)，以避免生產(chǎn)及服務(wù)上的失誤及員工工作中的風(fēng)險。它有效保護(hù)了消費者、公司和員工免受經(jīng)濟(jì)損失及法律責(zé)任。,基礎(chǔ)中華人民共和國藥品管理法中華人民共和國藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范中華人民共和國藥典bhcag生命科學(xué)gmp手冊、方針、指南歐洲藥典當(dāng)產(chǎn)品涉及出口時，相關(guān)國家的規(guī)定，如日本gmp及澳大利亞tgagmp,4,質(zhì)量保證管理職責(zé),工廠廠長,質(zhì)量控制部經(jīng)理,生產(chǎn)部經(jīng)理,工程部經(jīng)理,物流部經(jīng)理,采購部經(jīng)理,行政、后勤部負(fù)責(zé)人,gmp部經(jīng)理,生產(chǎn)、包裝藥品及對藥品進(jìn)行理化、微生物的控制，對生產(chǎn)及試驗設(shè)備包括計算機(jī)系統(tǒng)進(jìn)行設(shè)計、安裝維護(hù)及對藥品質(zhì)量有影響的因素進(jìn)行管理是拜耳管理人員的主要任務(wù)。,根據(jù)個人經(jīng)歷、經(jīng)驗及相關(guān)的法律要求，制定出每個管理人員的職責(zé)！,變更管理部,項目管理部,5,拜耳醫(yī)藥保健有限公司gmp體系,中國gmp規(guī)定拜耳全球gmp手冊、政策及指南國際通用藥典的有關(guān)要求日本gmp澳大利亞tgagmp,6,質(zhì)量保證主要管理制度,質(zhì)量系統(tǒng)管理職責(zé)人員資格和人員培訓(xùn)文件管理制度環(huán)境系統(tǒng)法規(guī)符合制度變更管理差異和管理顧客投訴和不良反應(yīng)報告制度gmp檢查制度建筑、廠房及設(shè)備管理驗證制度,物料管理制度生產(chǎn)及工藝控制返工及再加工管理包裝及貼簽管理維護(hù)及校準(zhǔn)制度取樣、檢驗及物料的判定穩(wěn)定性考察生產(chǎn)商管理電子數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)產(chǎn)品的設(shè)計和開發(fā)技術(shù)轉(zhuǎn)移項目管理,7,第一章:通則第二章:人員第三章:廠房第四章:設(shè)備第五章:清潔與衛(wèi)生第六章:原料、輔料和包裝材料第七章:生產(chǎn)管理第八章:包裝和標(biāo)簽第九章:文件管理第十章:質(zhì)量管理第十一章:自檢第十二章:銷售記錄第十三章:投訴和藥物不良反應(yīng)報告,標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(sop)結(jié)構(gòu)-441sops,sop系統(tǒng)章節(jié)的組織以中國的gmp為準(zhǔn)(1992版),8,gmp文件結(jié)構(gòu),標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程,一般文件：與產(chǎn)品無關(guān),驗證總計劃及設(shè)施、系統(tǒng)、設(shè)備、程序及房間驗證文件,工廠基本介紹,專用文件：與產(chǎn)品有關(guān),產(chǎn)品生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)及批生產(chǎn)記錄母件,產(chǎn)品、物料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和分析方法,政府注冊文件,產(chǎn)品工藝驗證文件及清潔驗證文件,9,gmp記錄,驗證記錄批生產(chǎn)記錄批產(chǎn)品、原輔料、包裝材料檢驗記錄員工培訓(xùn)記錄設(shè)備記錄簿，包括使用、清潔、維護(hù)和保養(yǎng)、校準(zhǔn)變更申請、批準(zhǔn)記錄環(huán)境監(jiān)測記錄及年度總結(jié)穩(wěn)定性考察試驗記錄統(tǒng)計及總結(jié)產(chǎn)品年度質(zhì)量總結(jié)顧客投訴記錄清潔記錄留樣記錄生產(chǎn)商考察及審查記錄,10,產(chǎn)品年度質(zhì)量回顧,目的確定一年內(nèi)生產(chǎn)產(chǎn)品的質(zhì)量趨勢必要時采取措施可作為生產(chǎn)工藝的回顧性驗證,12個月生產(chǎn)的所有批次的清單ipc數(shù)據(jù)的評估（片重、硬度、崩解、脆碎度、藍(lán)浴等）偏差報告（原因/解釋、技術(shù)評估、措施、決定）,變更拒收和返工（原因、措施和決定）檢驗數(shù)據(jù)的總結(jié)及評估超標(biāo)結(jié)果的調(diào)查（oos）穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)的評估（fus,as,longterm)技術(shù)投訴質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗程序的正確性結(jié)論，如工藝是否處于驗證的狀態(tài)，需要采取哪些修正及預(yù)防性措施（capa),內(nèi)容,生產(chǎn)部,質(zhì)量部,11,目的,對在生產(chǎn)過程中發(fā)生的差異、難以解釋的不符合產(chǎn)品質(zhì)量要求的缺陷，采取慎重而可靠的處理是gmp質(zhì)量管理制度的一個重要方面，應(yīng)對此差異進(jìn)行徹底調(diào)查，并對結(jié)論和改進(jìn)措施進(jìn)行記錄和跟蹤。,偏差管理,12,責(zé)任,生產(chǎn)主管負(fù)責(zé)報告與生產(chǎn)相關(guān)的偏差；當(dāng)監(jiān)測結(jié)果超出限定范圍時，實驗室負(fù)責(zé)人負(fù)責(zé)提出差異報告；如純化水或塵埃粒子數(shù)當(dāng)計量儀器校準(zhǔn)不合格或維護(hù)超出時間限制時，工程部主管負(fù)責(zé)提出差異報告；由工程、生產(chǎn)、qa經(jīng)理共同進(jìn)行風(fēng)險評估，以確定對所生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量的影響。生產(chǎn)部經(jīng)理負(fù)責(zé)確認(rèn)是否涉及注冊內(nèi)容，是否同意生產(chǎn)主管已采取的措施及需要追加的措施；qa部經(jīng)理負(fù)責(zé)給出評估，負(fù)責(zé)給出是否需要采取更進(jìn)一步措施；當(dāng)偏差與其他部門有關(guān)時，相應(yīng)部門負(fù)責(zé)人應(yīng)提出處理意見。,13,當(dāng)與下列規(guī)定發(fā)生差異時，必須立即報告并作相應(yīng)記錄,（1）批記錄中規(guī)定的生產(chǎn)指令（特別是ipc試驗失?。?）sop的相關(guān)規(guī)定，及在生產(chǎn)過程中，發(fā)現(xiàn)生產(chǎn)設(shè)備異常、ipc設(shè)備異?；蚴褂玫纳a(chǎn)物料出現(xiàn)異常（3）重大事件（4）監(jiān)測報告在批產(chǎn)品放行之前，差異報告必須得到審批。所有有關(guān)差異報告的文件，必須成為批記錄的一部分。,14,當(dāng)發(fā)生下列事件或結(jié)果時，必須填寫差異報告,1）ipc試驗失敗10）純化水供水系統(tǒng)2）ipc設(shè)備異常11）監(jiān)測結(jié)果超出規(guī)定限度3）生產(chǎn)設(shè)備或設(shè)施異常12）在生產(chǎn)/包裝區(qū)域發(fā)現(xiàn)昆蟲4）功能測試失敗13）計量儀器的校準(zhǔn)不合格5）物料衡算和/或產(chǎn)率結(jié)果超標(biāo)14）超出時限的維護(hù)6）配方錯誤15）一批內(nèi)設(shè)備連續(xù)停止超過3小時7）操作失誤16）一批內(nèi)設(shè)備同一故障停止超過3次8）生產(chǎn)環(huán)境異常17）其他重大事件和結(jié)果9）缺少生產(chǎn)文件,15,每一份差異報告中，相關(guān)責(zé)任人必須給出下列信息,1）產(chǎn)品物料號和產(chǎn)品名稱8）發(fā)生差異/失敗的可能原因或解釋2）批號9）差異在藥物的風(fēng)險性中的分類3）偏差發(fā)現(xiàn)者10）陳述是否影響其他的批次4）發(fā)現(xiàn)了什么偏差11）生產(chǎn)主管通知的人員5）偏差發(fā)現(xiàn)的時間和日期12）通知的時間和日期6）向主管報告偏差的時間和日期13）生產(chǎn)是否停止7）差異/失敗的詳細(xì)描述14）最初采取的措施,16,*差異是否影響注冊內(nèi)容*是否同意已采取的措施*如需要，其他追加措施,生產(chǎn)部經(jīng)理必須給出下列信息：,17,每個差異報告“完成日期”的規(guī)定,正常情況下，即跟蹤行動在我們的控制能力內(nèi)，“完成日期”為15個日歷日。特殊情況下，如需要投資或設(shè)備的零配件需要訂購時，“完成日期”可以根據(jù)不同情況而制定，但不應(yīng)超過4個月。每個偏差報告的“完成日期”應(yīng)在偏差報告數(shù)據(jù)庫中記錄。qa經(jīng)理須在完成的差異報告上簽字確認(rèn)，表示確認(rèn)相應(yīng)措施已經(jīng)落實。,18,為防止再次發(fā)生同樣的差異,qa相關(guān)員工每周對措施的落實情況進(jìn)行追蹤生產(chǎn)、工程、qa/qc及工廠廠長在每兩個月的質(zhì)量會議上商討對懸而未決及未按期落實的措施。,19,偏差及其處理實例（1）,20,偏差及其處理實例（2）,21,環(huán)境監(jiān)測,符合以下規(guī)定:,中國gmp(1998)及其附錄拜耳總部gmp政策文件拜耳總部gmp指導(dǎo)文件工廠內(nèi)部的sops,監(jiān)測,22,為什么對環(huán)境進(jìn)行監(jiān)測?（1）,確定環(huán)境達(dá)到指定的標(biāo)準(zhǔn)檢測出環(huán)境的變化情況當(dāng)環(huán)境有不良變化傾向時,確保及時采取適當(dāng)措施以阻止或改變監(jiān)測結(jié)果超標(biāo)時，對期間生產(chǎn)的產(chǎn)品批次進(jìn)行追蹤及風(fēng)險評估。,23,為什么對環(huán)境進(jìn)行監(jiān)測?（2）,中國gmp(1998)第3章,第15款和附錄:潔凈室(區(qū))內(nèi)空氣的微生物和塵粒數(shù)應(yīng)定期監(jiān)測，監(jiān)測結(jié)果應(yīng)記錄存檔。中國gmp(1998)第3章,第26款:倉儲區(qū)要保持清潔和干燥。照明、通風(fēng)等設(shè)施及溫度、濕度的控制應(yīng)符合儲存要求并定期監(jiān)測。,gmp要求:,24,為什么對環(huán)境進(jìn)行監(jiān)測?（3）,中國gmp1998第3章:廠房與設(shè)施,廠房:環(huán)境整潔、布局合理，不互相妨礙(貯存區(qū)和生產(chǎn)區(qū)有足夠的空間)設(shè)施:設(shè)計和安裝防止昆蟲和其他動物進(jìn)入的設(shè)施,充足的照明空氣凈化壓差溫度和濕度水池和地漏人員及物料出入,防塵和捕塵設(shè)施與產(chǎn)品直接接觸的空氣倉儲區(qū)保持清潔和干燥稱量室和配料室檢驗室和留樣室儀器專用室,特殊要求,潔凈區(qū)的要求,一般要求,25,在bhc藥廠監(jiān)測什么?,生產(chǎn)區(qū)(ccd,e,f)庫房微生物實驗室取樣間試劑庫純化水系統(tǒng)自來水壓縮空氣系統(tǒng)人員,26,微生物監(jiān)測的行動限度(actionlimit),定義:微生物超過一定數(shù)量（法定、內(nèi)部限度取嚴(yán)者）必須采取糾正措施,取樣點及周圍環(huán)境的直觀檢查清潔取樣點及周圍環(huán)境特定的改正措施,當(dāng)檢測結(jié)果超出行動限度時:立即報告廠長，生產(chǎn)部經(jīng)理，工程部經(jīng)理和qa經(jīng)理，并填寫差異報告“即時改正措施”,2個工作日內(nèi)重新取樣連續(xù)3個工作日內(nèi)取樣3次調(diào)查所有可能受影響的批次后續(xù)措施,27,微生物監(jiān)測的報警限度（alertlimit）（1）,定義:低于行動限度表明系統(tǒng)與通常情況有潛在的偏差,低于報警限度：不必采取其它措施高于報警限度：重復(fù)取樣連續(xù)3次高于：按超出行動限度處理,當(dāng)檢測結(jié)果超出報警限度時:立即報告相關(guān)部門經(jīng)理5個工作日內(nèi)重新取樣,28,微生物監(jiān)測的報警限度（alertlimit）（2）,根據(jù)歷史數(shù)據(jù)計算報警限度為新系統(tǒng)或沒有歷史數(shù)據(jù)的系統(tǒng)定義報警限度,10,29,微生物監(jiān)測的報警限度（alertlimit）（3）,計算方法:cce空氣檢測:6個采樣點,檢測頻率：每季度兩年檢測數(shù)據(jù):48個48*5%=2.4趨大取整3第3高的檢測結(jié)果,報警限度,30,避免為較差的系統(tǒng)設(shè)置過寬的報警限度防止不能起到報警應(yīng)有的作用,避免為良好的系統(tǒng)設(shè)置過嚴(yán)的報警限度防止不必要的過早報警,微生物監(jiān)測的報警限度（alertlimit）（4）,限制條件:,不得低于行動限度的10%,不得高于行動限度的50%,不包括以下情況:超標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)、不可計數(shù)數(shù)據(jù)、驗證初級階段的數(shù)據(jù),31,如果檢測方法改變每兩年，根據(jù)兩年的歷史數(shù)據(jù)更新必要時，根據(jù)最近一年的數(shù)據(jù)更新,及時報告相關(guān)部門并記錄,微生物監(jiān)測的報警限度（alertlimit）（5）,文件記錄:,檢測結(jié)果超出報警限度時,以下情況下，調(diào)整報警限度,繼續(xù),32,微生物監(jiān)測的不良趨勢,定義：系統(tǒng)或區(qū)域失控一系列行動限度的超出有影響產(chǎn)品質(zhì)量的可能,當(dāng)發(fā)生不良趨勢時:記錄監(jiān)測結(jié)果填寫偏差報告立即報告廠長、生產(chǎn)部經(jīng)理、工程部經(jīng)理和qa經(jīng)理保持可能受影響的批次處于待驗狀態(tài),33,人員,健康檢查,34,監(jiān)測數(shù)據(jù)回顧,“在每一年的開始,進(jìn)行對上一年度的所有監(jiān)測數(shù)據(jù)的回顧.年度回顧報告需要qa經(jīng)理批準(zhǔn)，并分發(fā)給工廠管理組成員.”-sop,年度監(jiān)測回顧,35,監(jiān)測結(jié)果年度總結(jié)（1）,結(jié)論空氣培養(yǎng)皿法ccd:每月（24個取樣點）cce:每季度（15個取樣點）微生物實驗室：每月（10個取樣點）空氣空氣取樣器法ccd:每月（7個取樣點）cce:每季度（15個取樣點）微生物實驗室：每月（5個取樣點）表面ccd:每月（設(shè)備表面或地面，共14個取樣點）微生物實驗室：每月，動態(tài)（工作臺面或地面，共12個取樣點）,36,監(jiān)測結(jié)果年度總結(jié)（2）,純化水生產(chǎn)用純化水：每周，關(guān)鍵點（共5個取樣點）每月輪流一次，次關(guān)鍵點（共8個取樣點）實驗室用純化水：每月，共4個取樣點,輪流取樣飲用水微生物：每季度，共12個取樣點理化全檢：每季度，共2個取樣點壓縮空氣微生物：每季度，共6個取樣點塵埃粒子數(shù)每半年一次，共66個房間地漏或水池每年一次，10個取樣點,測需氧菌總數(shù),37,監(jiān)測結(jié)果年度回顧之圖例,38,變更管理,目的,39,上市,新產(chǎn)品新的包裝規(guī)格新規(guī)格（含量）,撤銷,產(chǎn)品特定的包裝規(guī)格特定的規(guī)格（含量）,其它,變更所涉及到的范圍,40,41,變更執(zhí)行過程中各部門的職責(zé),42,變更程序的流程,43,將變更申請表提交給變更管理協(xié)調(diào)員申請者,發(fā)放變更申請編號變更管理協(xié)調(diào)員,發(fā)放變更申請表給相關(guān)部門變更管理協(xié)調(diào)員,將信息反饋給變更管理協(xié)調(diào)員與變更有關(guān)的部門,給出是否同意的答復(fù)+列出相關(guān)行動與變更有關(guān)的部門,提出變更申請申請者,發(fā)放：獲得批準(zhǔn)的變更申請+行動列表變更管理協(xié)調(diào)員,基本信息+批準(zhǔn)+行動列表變更管理協(xié)調(diào)員,執(zhí)行變更相關(guān)部門,根據(jù)行動列表跟蹤變更執(zhí)行情況變更管理協(xié)調(diào)員,變更行動完成,通知相關(guān)部門行動已經(jīng)完成變更管理協(xié)調(diào)員,最終批準(zhǔn)qa經(jīng)理,變更生效的反饋相關(guān)部門,批準(zhǔn),是,不批準(zhǔn),否,變更程序管理流程圖,44,實現(xiàn)變更所需考慮的相關(guān)行動：驗證穩(wěn)定性研究修改sop或相關(guān)文件員工培訓(xùn)等,舉例：對于初級包裝材料生產(chǎn)商的變更，應(yīng)考慮的相關(guān)變更行動有：1.包裝工藝驗證2.跟蹤穩(wěn)定性試驗3.修改相關(guān)文件等,變更批準(zhǔn)前的行動,45,技術(shù)變更,46,變更管理實例,變更尼膜同素片的ipc硬度從70120n變更至90140n（變更號：（04）028）對拜新同30mg進(jìn)口成品的公司辦公室搬遷的變更（變更號：（05）001）變更散力痛10片/盒的注冊證從上海羅氏變更至拜耳（變更號：（05）010）多吉美在中國的上市（變更號：（06）005）變更有效期的計算方法（變更號：（06）012）根據(jù)24號令變更拜唐蘋包裝材料的設(shè)計（變更號：（06）023）按照總部ccds15的要求更改拜新同片（當(dāng)?shù)胤盅b）的說明書（變更號：（06）120）,47,穩(wěn)定性研究的類型,穩(wěn)定性研究,48,長期穩(wěn)定性研究,批的選擇在中國注冊的新產(chǎn)品前3個試驗批（小批量），僅用于注冊目的變更要求貯存條件由于中國被定義為氣候區(qū)ii，因此貯存條件為25c2c,60%rh5%rh如果產(chǎn)品在其它國家上市銷售，那么應(yīng)按照那個國家的氣候區(qū)制定標(biāo)準(zhǔn)貯存條件。試驗間隔0,3,6,9,12,18,24,36,48,60個月,49,長期穩(wěn)定性確認(rèn)研究,批的選擇新產(chǎn)品在市場的投放大批量生產(chǎn)的前3批，可在獲得產(chǎn)品批準(zhǔn)文號前開始，也可在其后開始。,貯存條件由于中國被定義為氣候區(qū)ii，因此貯存條件為25c2c,60%rh5%rh如果產(chǎn)品在其它國家上市銷售，那么應(yīng)按照那個國家的氣候區(qū)制定標(biāo)準(zhǔn)貯存條件。,試驗間隔0,3,6,9,12,18,24,36,48,60個月,50,加速穩(wěn)定性研究(as),貯存條件在中國常規(guī)貯存條件為:40c2c,75%rh5%rh當(dāng)6個月的穩(wěn)定性試驗結(jié)果超過有效期質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定，則應(yīng)在中間條件下進(jìn)一步做加速穩(wěn)定性試驗（中間試驗）:30c2c,65%rh5%rh,試驗間隔至少3？個時間點：0,1，2，3月，用于批準(zhǔn)變更時內(nèi)部決定的依據(jù)。0,1,2,3,6月，用于官方注冊。,批的選擇當(dāng)產(chǎn)品批準(zhǔn)文號為試生產(chǎn)，則大批量生產(chǎn)的前3批必須做加速穩(wěn)定性試驗。用于在中國sfda注冊的，試生產(chǎn)的前3批（小批量）必須做加速穩(wěn)定性試驗。變更要求,51,跟蹤穩(wěn)定性研究(fus),批的選擇單一規(guī)格產(chǎn)品-每年一批；如果批次100，則每年兩批-發(fā)生變更或差異時,多規(guī)格，且貯存條件相同的產(chǎn)品-每個規(guī)格至少一批-如果已有穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的支持（沒有顯著變更），那么可每年輪換一個規(guī)格來做。,貯存條件由于中國被定義為氣候區(qū)ii，因此貯存條件為:25c2c,60%rh5%rh如果產(chǎn)品在其它國家上市銷售，那么應(yīng)按照那個國家的氣候區(qū)制定標(biāo)準(zhǔn)貯存條件。試驗間隔至少每年應(yīng)進(jìn)行該試驗：如0,12,24,36,60月或有效期結(jié)束時。要保證最少做4個點。如果產(chǎn)品處方中活性成分不穩(wěn)定，那么需要增加0至24個月間的取樣點。如：0,6,12,18,24月。,52,發(fā)生變更時的穩(wěn)定性研究（1）,53,發(fā)生變更時的穩(wěn)定性研究（2）,*同類或相關(guān)的批次可以使用。,54,發(fā)生變更時的穩(wěn)定性研究（3）,變更后的穩(wěn)定性研究類型,*如已存在批準(zhǔn)的已知藥物的穩(wěn)定性資料，2批即可。,55,試驗項目,試驗參數(shù)試驗應(yīng)包含那些在貯存條件變化時可能影響質(zhì)量的敏感參數(shù)。試驗參數(shù)范圍應(yīng)包含適當(dāng)?shù)奈锢?、化學(xué)、生物學(xué)和微生物學(xué)的穩(wěn)定性和其它相關(guān)的質(zhì)量參數(shù)。-物理化學(xué)特性外觀（所有產(chǎn)品）顯微鏡圖片（均勻性，粒徑及粒徑分布）（膏劑）ph值（凝膠劑、膏劑）折射率（液體制劑）崩解（片劑）溶出或釋放度（片劑，膠囊劑）相對濕度或水分（片劑）分層（膏劑）-含量（所有產(chǎn)品）-降解產(chǎn)物（所有產(chǎn)品）-防腐劑（如果有）-微生物限度：研究的開始和末尾（所有產(chǎn)品）,56,穩(wěn)定性考察舉例：,達(dá)喜前三批（批號：103191、131192、131193）的長期確認(rèn)穩(wěn)定性試驗(on-goingstability)（穩(wěn)定性試驗號：114、115、116）變更輔料干燥玉米淀粉的生產(chǎn)商從cerestar至roquette，涉及到成品拜唐蘋50mg的跟蹤穩(wěn)定性(fus)（穩(wěn)定性試驗號：1000165）出口日本產(chǎn)品美克軟膏的日本鋁管改為本地供應(yīng)商，涉及的加速試驗（as）及跟蹤穩(wěn)定性考察（穩(wěn)定性試驗號：1000174（對比）、1000175）力度伸管帽中干燥劑的更換，涉及的加速試驗（as）（穩(wěn)定性試驗號：1000184（對比）、1000185）及跟蹤穩(wěn)定性考察,57,生產(chǎn)商管理相關(guān)法規(guī)生產(chǎn)商資質(zhì)認(rèn)定程序生產(chǎn)商審核程序從合格的生產(chǎn)商報告書進(jìn)行數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)移生產(chǎn)商的變更管理要求,生產(chǎn)商管理,58,(1998年修訂)(局令第9號)第五章物料第三十八條藥品生產(chǎn)所用物料的購入、儲存、發(fā)放、使用等應(yīng)制定管理制度。第三十九條藥品生產(chǎn)所用的物料，應(yīng)符合藥品標(biāo)準(zhǔn)、包裝材料標(biāo)準(zhǔn)、生物制品規(guī)程或其它有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，不得對藥品的質(zhì)量產(chǎn)生不良影響。第四十一條藥品生產(chǎn)所用物料應(yīng)從符合規(guī)定的單位購進(jìn)，并按規(guī)定入庫。,相關(guān)法規(guī)（1）,59,藥品gmp飛行檢查暫行規(guī)定(國食藥監(jiān)安2006165號)全國藥品生產(chǎn)專項檢查實施方案(國食藥監(jiān)安2006299號)整頓和規(guī)范藥品研制、生產(chǎn)、流通秩序工作方案(國食藥監(jiān)辦2006465號)整頓和規(guī)范“三品一械”市場秩序?qū)ｍ椥袆臃桨妇┧幈O(jiān)辦200628號加強(qiáng)藥品生產(chǎn)企業(yè)動態(tài)監(jiān)督檢查。各?。▍^(qū)、市）藥品監(jiān)管部門對轄區(qū)內(nèi)所有藥品生產(chǎn)企業(yè)實施藥品gmp情況進(jìn)行全面檢查。通過跟蹤檢查、監(jiān)督抽查和飛行檢查等方式，重點檢查藥品生產(chǎn)企業(yè)的以下環(huán)節(jié)和內(nèi)容：其中（4）物料生產(chǎn)商：選擇生產(chǎn)商原則、審計內(nèi)容、認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)、審計人員的組成及資格、實地考核確定原則、考核周期及執(zhí)行情況；批準(zhǔn)及變更生產(chǎn)商的審批程序及其執(zhí)行情況；按規(guī)定與物料生產(chǎn)商簽訂合同；生產(chǎn)商資質(zhì)證明資料具有生產(chǎn)商印章；每種物料生產(chǎn)商的檔案應(yīng)齊全、完整。,相關(guān)法規(guī)（2）,60,baggmp方針第20號生產(chǎn)商管理要求生產(chǎn)商評估生產(chǎn)商的批準(zhǔn)生產(chǎn)商的控制生產(chǎn)商審核,拜耳集團(tuán)規(guī)定,61,拜耳公司建立了以下5個與生產(chǎn)商管理相關(guān)sops10-010變更管理10-020藥品原料和成品變化和更改后的穩(wěn)定性測試10-069可選擇的生產(chǎn)商的管理10-070生產(chǎn)商管理10-075外部分析報告書上結(jié)果轉(zhuǎn)移11-002生產(chǎn)商審核,拜耳公司規(guī)定,62,新生產(chǎn)商,變更申請,提供樣品,bhc進(jìn)行檢測,結(jié)果,bag進(jìn)行檢測,調(diào)查表,初審,審核報告,審核報告給生產(chǎn)商,生產(chǎn)商給出反饋,第2/3次審核,樣品進(jìn)行穩(wěn)定性測試,試機(jī),改進(jìn),批準(zhǔn),ok,notok,notok,ok,notok,ok,ok,notok,notok,notok,ok,notok,ok,notok,停止,stop,停止,停止,如果過程中有否定項，整個過程可以在任何進(jìn)程停止。,生產(chǎn)商資質(zhì)認(rèn)定程序流程圖,63,出現(xiàn)以下變更須通知拜耳公司許可證更新關(guān)鍵物料生產(chǎn)工藝生產(chǎn)車間生產(chǎn)設(shè)備檢驗方法包裝方式其他可能影響產(chǎn)品質(zhì)量因素只有得到拜耳公司書面批準(zhǔn)才能實施變更！,生產(chǎn)商的變更管理要求,64,生產(chǎn)商信息概況生產(chǎn)信息人員和衛(wèi)生質(zhì)量保證和控制投訴的處理,生產(chǎn)商問卷調(diào)查表,包材,生產(chǎn)商信息概況質(zhì)量保證系統(tǒng)人員和衛(wèi)生廠房和設(shè)施生產(chǎn)和分析設(shè)備來料控制生產(chǎn)和中間過程控制包裝，標(biāo)識,儲存和發(fā)貨成分的質(zhì)量控制缺陷物料投訴的管理文件,原輔材料,調(diào)查表附件:公司營業(yè)執(zhí)照和產(chǎn)品注冊證組織結(jié)構(gòu)圖工廠平面布局圖生產(chǎn)工藝流程圖主要生產(chǎn)設(shè)備和qc檢驗設(shè)備清單該廠所生產(chǎn)的產(chǎn)品明細(xì)成品檢驗報告樣本與標(biāo)準(zhǔn)方法有差異的分析方法的明細(xì),65,生產(chǎn)商審核程序流程圖,66,國際生產(chǎn)商數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)移的前提條件:*批準(zhǔn)的合格生產(chǎn)商*六批可比性數(shù)據(jù)*確認(rèn)數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)移報告已批準(zhǔn)*更新檢驗規(guī)程,從合格的生產(chǎn)商報告書進(jìn)行數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)移,本土生產(chǎn)商數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)移的前提條件*批準(zhǔn)為合格生產(chǎn)商已5年*2年無1批拒收發(fā)生*2年無嚴(yán)重投訴*6批數(shù)據(jù)可比性*確認(rèn)數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)移報告已批準(zhǔn)*更新檢驗規(guī)程,其他要求*拜耳公司注冊檢測方法與生產(chǎn)商采納的歐洲/美國/英國/日本藥典相同*每年至少1批進(jìn)行理化微生物全檢*如果發(fā)現(xiàn)檢測結(jié)果和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)存在偏差,需對數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)移進(jìn)行再次評估*可進(jìn)行數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)移的生產(chǎn)商應(yīng)每2年進(jìn)行回顧,67,協(xié)議通則協(xié)議內(nèi)容變更管理原輔料及包裝材料制造，制造程序及批生產(chǎn)記錄質(zhì)量控制及報告,質(zhì)量協(xié)議及采購標(biāo)準(zhǔn)（1）,活性成分、混合粉、半成品及成品需與生產(chǎn)商簽訂質(zhì)量協(xié)議，該協(xié)議包括,文件、差異及留樣貯存及運輸條件委托第三方加工藥物安全、投訴、藥物副反應(yīng)及執(zhí)行政府規(guī)章罰則協(xié)議,附錄,聯(lián)系人及責(zé)任人協(xié)議中的產(chǎn)品目錄雙方質(zhì)量責(zé)任委托第三方加工,68,雙方批準(zhǔn)人日期物料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)商名稱及廠址檢驗報告書包裝材料及包裝規(guī)格物料的標(biāo)簽運輸?shù)耐斜P要求最少剩余有效期變更管理,質(zhì)量協(xié)議及采購標(biāo)準(zhǔn)（2）,輔料、包裝材料,69,qc的管理系統(tǒng),人員的管理儀器設(shè)備的管理文件的管理試劑的管理檢測的管理,70,人員的管理,人員的資質(zhì)工作職責(zé)的描述人員的培訓(xùn)人員的安全管理,71,儀器設(shè)備的管理,儀器設(shè)備的采購以滿足檢測要求為前提儀器日志的建立（logbook）儀器的安裝驗證及功能測試方案報告儀器的操作方法及人員培訓(xùn)操作方法sop儀器校驗或性能測試的sop人員的培訓(xùn)及記錄儀器的維護(hù)及記錄儀器的周期性驗證及再驗證,72,文件的管理,文件的種類sop，標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程技術(shù)注冊文件（質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，檢驗規(guī)程）原始記錄及報告文件的培訓(xùn)及記錄原始數(shù)據(jù)的管理實時填寫檢查復(fù)核批準(zhǔn)存檔超標(biāo)結(jié)果調(diào)查,73,超標(biāo)結(jié)果（oos）調(diào)查流程圖,74,超標(biāo)結(jié)果（oos）的定義,適用于被測產(chǎn)品超出檢驗標(biāo)準(zhǔn)時的以下所有情況：放行實驗、穩(wěn)定性試驗包括常溫穩(wěn)定性實驗適用于對下列物料的定性、定量分析：醫(yī)藥產(chǎn)品（包括生物制劑和醫(yī)療器械）原料和賦形劑中間體藥物活性組分(apis)初級和次級包裝材料不包括：與質(zhì)量評估無直接關(guān)系的檢查有法定方法時，應(yīng)遵循法定方法的相關(guān)規(guī)定,75,超標(biāo)結(jié)果（oos）的相關(guān)定義,實驗值：指單個檢驗值，經(jīng)過計算(如平均)可得到報告值報告值:（等同于實驗結(jié)果）是指可以與檢測標(biāo)準(zhǔn)比較的用于最終報告的分析結(jié)果。超標(biāo)結(jié)果：是指超過檢驗標(biāo)準(zhǔn)的有效的報告值?？梢允嵌康幕蚨ㄐ缘慕Y(jié)果。,76,超標(biāo)結(jié)果（oos）調(diào)查的啟動,發(fā)現(xiàn)實驗結(jié)果超標(biāo)時，實驗人員應(yīng)該立即停止實驗，保留樣品，溶液和實驗儀器的狀態(tài)不受改變。一旦發(fā)現(xiàn)實驗結(jié)果超標(biāo)，應(yīng)立即向?qū)嶒炇抑鞴軋蟾?由實驗室主管或其指定代理人決定下一步所采取的措施開始o(jì)os調(diào)查,77,超標(biāo)結(jié)果（oos）調(diào)查之實驗室錯誤調(diào)查,78,超標(biāo)結(jié)果（oos）調(diào)查之取樣錯誤調(diào)查,79,超標(biāo)結(jié)果（oos）調(diào)查之生產(chǎn)過程調(diào)查,80,超標(biāo)結(jié)果（oos）調(diào)查之實驗室調(diào)查結(jié)論,81,超標(biāo)結(jié)果調(diào)查之重復(fù)實驗設(shè)計,82,超標(biāo)結(jié)果調(diào)查之質(zhì)量控制最終報告,83,超標(biāo)結(jié)果調(diào)查之年度回顧,84,超標(biāo)結(jié)果（oos）管理實例,85,試劑和對照品的管理,分類儲存（物料安全數(shù)據(jù)單msds）固體試劑液體試劑易燃易爆、強(qiáng)氧化性、還原性，強(qiáng)酸、強(qiáng)堿及不能混放的劇毒試劑及易制毒試劑單獨管理室溫、低溫普通、干燥器有效期管理配制試劑應(yīng)有配制方法及記錄,86,測試的管理,labeling,labeling貼簽,samplingrequest請驗單,sampling取樣,chemicaltestµbialtest化學(xué)和微生物檢測,release放行,production生產(chǎn)使用,complaints投訴,deviation&oos偏差和超標(biāo)調(diào)查,documents&procedures文件和規(guī)程,check雙人復(fù)核及數(shù)據(jù)批準(zhǔn),reject拒收,destroy銷毀,87,設(shè)備接受功能測試,技術(shù)接收,dq/iq/oq設(shè)計確認(rèn)/安裝確認(rèn)/運行確認(rèn),validation驗證,設(shè)備清潔程序驗證,技術(shù)變更,工藝驗證,changecontrol變更控制,驗證總計劃,驗證政策,變更管理,計算機(jī)程序驗證,分析方法驗證,驗證,88,驗證總計劃,目的組織和責(zé)任定義和名詞解釋技術(shù)接收關(guān)鍵參數(shù)校準(zhǔn)gmp確認(rèn)工藝驗證清潔驗證驗證/確認(rèn)方案驗證/確認(rèn)報告最壞條件計算機(jī)程序驗證,方案和報告驗證/確認(rèn)方案驗證/確認(rèn)報告驗證/確認(rèn)清單的更新變更控制驗證總計劃的變更驗證/確認(rèn)方案的變更工藝的變更工廠信息概況主要設(shè)計原則建筑控制文件清單sop清單bag方針和指南清單,技術(shù)安裝及其確認(rèn)清單工藝和過程必要性清單分析方法和確認(rèn)必要性清單清潔驗證測試方法的驗證清單計算機(jī)/it系統(tǒng)的清單產(chǎn)品信息清單附錄,89,安裝確認(rèn)/運行確認(rèn),校準(zhǔn),校準(zhǔn)儀器及標(biāo)準(zhǔn)清單及周期,送外校準(zhǔn)儀器清單及周期,內(nèi)部校準(zhǔn)儀器清單及周期,sops,設(shè)備清潔設(shè)備操作設(shè)備維修保養(yǎng)儀器及設(shè)備校準(zhǔn),sops,安裝確認(rèn)/運行確認(rèn),公用工程設(shè)施,校準(zhǔn)設(shè)備,分析儀器,廠房,生產(chǎn)設(shè)備,驗證計劃,報告書,校準(zhǔn)方法,風(fēng)險分析,新設(shè)備的基本清潔報告,人員培訓(xùn),量器具表,微生物測試報告,設(shè)備及儀器校準(zhǔn)點清單及周期,90,產(chǎn)品驗證,產(chǎn)品的驗證,3批連續(xù)性生產(chǎn)批次,正常生產(chǎn)批量,驗證文件,前瞻性驗證,同步驗證,回顧性驗證,再驗證,驗證方案,驗證報告,91,清潔驗證,92,清潔驗證通則,清潔驗證是一貫地生產(chǎn)高質(zhì)量產(chǎn)品的一個基本要素，清潔的目的是確保藥品生產(chǎn)開始前設(shè)備表面的清潔度符合要求。對已驗證的清潔程序的變更要進(jìn)行控制。如果設(shè)備或工藝發(fā)生變更，應(yīng)考慮做再驗證。在如下情況下需要驗證與產(chǎn)品直接接觸的表面的清潔程序，而驗證范圍也可能不同：產(chǎn)品變更處方變更劑量變更在如下情況下清潔程序需要被評估：在同一產(chǎn)品不同批次之間在安裝、維護(hù)和修理設(shè)備前、后,93,清潔及清潔程序的一般要求,通常，設(shè)備用完后應(yīng)馬上清潔；如果用水清潔，清潔后系統(tǒng)中應(yīng)無殘留的水；無論在哪，設(shè)備在儲存前應(yīng)干燥；直接接觸產(chǎn)品的表面的清潔必須認(rèn)真按照已建立的并經(jīng)過驗證的操作方法進(jìn)行清潔；操作者應(yīng)接受必要的培訓(xùn)以確保清潔過程差異最??；清潔程序根據(jù)如下情況而有所不同變更產(chǎn)品（不同的藥品）配方變更（活性成分不變，輔料不同）強(qiáng)度變更（活性成分和非活性成分不變，但劑量不同）同一產(chǎn)品不同批號間的清潔設(shè)備安裝，維護(hù)和維修前、后的清潔容器和其他設(shè)備搬離和移入指定生產(chǎn)區(qū)域的清潔由于清潔能力可能發(fā)生變更，為了避免交叉污染，應(yīng)規(guī)定設(shè)備最后一次使用后與清潔之前的最大間隔時間。由于微生物的因素，為了防止再次污染，應(yīng)規(guī)定設(shè)備清潔后及下次使用前的最大間隔時間。,94,參考產(chǎn)品的定義,從經(jīng)驗知，在所有需采用同樣清潔程序的產(chǎn)品中最難以清潔的產(chǎn)品將被指定為參考產(chǎn)品。一般來說，這種產(chǎn)品是在清潔介質(zhì)中最難以溶解的。每一設(shè)備類型或設(shè)備組應(yīng)指定一種參考產(chǎn)品。如果設(shè)備/設(shè)備組是通過在線清潔，那么對每個不同的清潔程序應(yīng)指定特定的參考產(chǎn)品。,95,驗證循環(huán)數(shù),活性成分的化學(xué)分析參考產(chǎn)品：3個循環(huán)每一個附加的活性成分1個循環(huán)清潔劑的化學(xué)分析在參考產(chǎn)品的清潔驗證期間，對每一設(shè)備組執(zhí)行3個循環(huán)驗證（與產(chǎn)品無關(guān)）微生物分析共進(jìn)行3個循環(huán)，其中兩個循環(huán)在清潔后應(yīng)立即進(jìn)行，另一個循環(huán)在清潔后閑置72小時后進(jìn)行（與產(chǎn)品無關(guān)）,96,接受標(biāo)準(zhǔn)（1）,肉眼檢查沒有產(chǎn)品殘留，某些材料（如特氟龍）的顏色變化是可以接受的。清潔后設(shè)備各部件肉眼觀察應(yīng)是清潔干燥活性成分存在于下一產(chǎn)品最大日劑量中的活性成分不應(yīng)多于其最小單劑量的千分之一。最大污染將不超過10ppm（百萬分之一）清潔劑下一產(chǎn)品中清潔劑的最大污染一定不能超過100ppm。,97,接受標(biāo)準(zhǔn)（2）,微生物污染培養(yǎng)皿或擦拭試驗與產(chǎn)品接觸的表面的污染總數(shù)不超過下一產(chǎn)品可接受微生物量的十分之一。此外，下面的限度決不能超過細(xì)菌總數(shù)：50cfu/25cm2(d級潔凈區(qū)）（cfu=菌落形成單位）100cfu/25cm2(e級潔凈區(qū)）酵母菌和霉菌10cfu/25cm2金黃色葡萄球菌，銅綠色假單胞菌，大腸桿菌，沙門氏菌不能檢出/25cm2沖洗取樣清潔后最后的沖洗水或閑置后第一次的沖洗水必須符合純化水的要求。細(xì)菌總數(shù)：100cfu/ml金黃色葡萄球菌，銅綠色假單胞