（有機化學專業(yè)論文）新型手性含氮配體的設計、合成及其在不對稱催化反應中的應用.pdf

ab s t r a c t i n t h i s p a p e r , w e d e s i g n e d a n d s y n t h e s i z e d t w o n o v e l s e r i e s c h i r a l n it r o g e n - c o n t a i n i n g l i g a n d s : c h i r a l l , 2 , 3 , 4 - t e t r a h y d r o q u i n o l i n y l o x a z o l i n e l i g a n d s l a - c a n d c h i r a l q u i n o l i n y l p y r r o l i d i n e l i g a n d s 1 9 a - c w h i c h p o s s e s s b o t h i m i n e a n d a m i n e in o i e t y . t h e l i g a n d s l a - c w e r e a p p l i e d i n t h e r u - c a t a l y z e d a s y m m e t r i c t r a n s f e r h y d r o g e n a t i o n o f k e t o n e s , a n d t h e l i g a n d s 1 9 a - c w e r e a p p l i e d i n t h e c u - c a t a l y z e d a s y m m e t r i c c y c l o p r o p a n a t i o n . a n d w e a l s o s t u d i e d t h e p d ( 0 ) c a t a l y z e d d i a s t e r e o s e l e c - t i v e a n d e n a n t i o s e l e c t i v e s y n t h e s i s o f 1 - a m i n o c y c l o p r o p a n e c a r b o x y l i c a c i d 1 . c h i r a l i , 2 , 3 , 4 - t e t r a h y d r o q u i n o l i n y l o x a z o l i n e c o m p o u n d s l a - c h a v e b e e n s y n t h e s i z e d fr o m e n a n t i o m e r i c a l ly p u r e a m i n o a l c o h o l s a n d 8 - q u i n o l i n e c a r b o x y l ic a c id u s i n g a c o n v e n i e n t p r o c e d u r e . a s y m m e t r i c t r a n s f e r h y d r o g e n a t i o n o f a r y l k e t o n e s w e r e c a t a l y z e d b y t h e c a t a l y s t p r e p a r e d i n s i t u f r o m r u (p - e y m e n e ) c 1 2 1 2 a n d l i g a n d l c i n i s o p r o p a n o l a t t h e p r e s e n c e o f k o h , a f f o r d i n g c o r r e s p o n d i n g ( 習- s e c o n d a r y a l c o h o l in r e a s o n a b l e y i e l d w i t h u p t o 8 3 % e e . t h e e f f e c t o f t e m p e r a t u r e o n t h e e n a n t i o s e l e c - t i v i t y w a s q u i t e s i g n i f i c a n t . t h e s t e r i c a n d e l e t r o n i c p r o p e r t i e s o f t h e s u b s t r a t e s i n fl u e n c e d t h e e n a n t i o s e l e c t i v i t y d e l i c a t e l y . t h e p r e s e n c e o f n h i n t h e r u ( i i ) - l c i s i m p o r t a n t f o r o b t a i n i n g h i g h e n a n t i o s e l e c t i v i t y . 2 . we d e v e l o p e d a n e w m e t h o d t o s y n t h e s i z e ( 2 s , 5 s ) - 2 , 5 - d i m e t h y l p y r r o l i d i n e s t a r t i n g f r o m 8 - b r o m o m e t h y l q u i n o l i n e a n d o p t i c a l l y a c t i v e p y r r o l i d i n e s , c h i r a l q u i n o l i n y l - p y r r o l i d i n e l i g a n d s 1 9 a - c w e r e s y n t h e s i z e d . t h e l i g a n d s 1 9 a - c h a v e b e e n a p p l i e d i n t h e c u ( i ) - c a t a l y z e d a s y m m e t r i c c y c l o p r o p a n a t i o n , a n d 1 9 c w a s f o u n d t o b e m o s t e f f i c i e n t p r o v i d i n g u p t o 6 1 % e .e . 3 . p d ( 0 ) c o m p l e x p r e p a r e d f r o m p d ( d b a ) 2 a n d c h i r a l q u i n o l i n y l - o x a z o l i n e l i g a n d c a n c a t a l y z e a l k y l a t i o n a n d c y c l i z a t i o n r e a c t i o n s o f 1 , 4 - d i c h l o r o b u t - 2 - e n e w i t h a n i o n o f n - ( d i - p h e n y l m e t h y l e n e ) a m i n o a c e t o n i t r i l e t o p r o v i d e ( e ) - 2 - e t h e n y l - l - n - d i - p h e n y l m e t h y l e n e ) a m i n o c y c l o p r o p a n e c a r b o n i t r i l e w i t h 1 0 0 % d e a n d 2 0 % e e . r e - d u c t i o n o f t h e c a r b o n i t r i l e b y d i i m i d e f o l l o w e d b y a c i d i c h y d r o l y s i s a f f o r d e d ( 1 s , 2 s ) - 2 - e t h y l 小a m i n o c y c l o p r o p a n e c a r b o x y l i c a c i d , a n a t u r a l p r o d u c t c o r o n a m i c a c i d , wi t h 2 0 % e . e . k e y w o r d s : t e t r a h y d r o q u i n o l i n y l - o x a z o l i n e , q u i n o l i n y l - p y r r o li d i n e , q u i n o l i n y l - o x a - z o l i n e , a s y m m e t r i c c a t a l y z e d t r a n s f e r h y d r o g e n a t i o n , a s y m m e t r i c c a t a l y z e d c y c l o p r o p a n a t i o n , 1 - a m i n o c y c l o p r o p a n e c a r b o x y l i c a c i d . a 萬尺 .t厚全ol必6 第 !頁 第一章 前言 宇宙走非對稱的， 務果把構成太陽系的全部物體笠于一面跟隨肴它們的各種 運動而移動的鏡子面前， 鏡子中的影像不能和實體重合。 生命由井對稱作用 所主宰。我能預見，所有生物揚體在其結構上， 在其外部形態(tài)上，究其本源都菠 宇宙非對稱的產(chǎn)物。 l o u i s p a s t e u r p a s t e u r 在1 0 0 多年前所言極是:自 然界的基本現(xiàn)象和定律由 手性產(chǎn)生。 手性是人類賴以生存的自 然界的本質(zhì)屬性之一。 在漫長的生命產(chǎn)生和演變過 程中，自 然界往往對一種手性有所偏愛，如組成蛋白質(zhì)和酶的氨基酸為l 一 構型， 糖為d 一 構型，d n a的螺旋結構均為右旋。在機體的代謝和調(diào)控過程中所涉及的 物質(zhì) ( 如酶和細胞表面的受體)一般也都具有手性。 因此，具有生物活性的化合物的兩個對映體在手性環(huán)境中常有不同的行為。 最為典型的例子是六十年代在歐洲出現(xiàn)的抗妊娠反應的鎮(zhèn)靜藥 ( 反應停) ( t h a l i d o m i d e ) ， 其外消旋體被孕婦服用后在歐洲造成成千上萬的海豹胎，成為 震 驚國 際醫(yī)藥界的 藥 物事故。 直到1 9 6 5 年 研究才發(fā) 現(xiàn)( r ) 一 異 構 體是一種有效的 鎮(zhèn) 靜劑，而( 習 一 異構體則是一種強致畸劑。以 后的研究還發(fā)現(xiàn)，治療帕金森癥的 ( s ) - d o p a ， 其 ( r ) 一 異構體是 致幻 藥; 治 療關節(jié)炎的 ( s ) - p e n i c i l l a m i n e ， 其( r ) 一 異構體 是 致突變劑; 而抗炎 鎮(zhèn)疼藥 ( s ) - n a p r o x e n 的 ( r ) 一 異構 體基 本沒 有活性。 0 n o / nu 0 c h z 甲 h - c o 2 h n h 2 t h a l i d o mi d e d o p a 了 方 刃認 怡 苛 落去1 -1 j a i i s 靈第 2頁 c h 3 s目n 甲 1 1 2 h 3 c - 年 一c h c 0 2 h c h 飛 丈二 h 3 c 口甘甘 狡 c 0 2 h p e n i c i l l a mi n e n a p r o x e n 這些事實說明，手勝藥物的立體異構休必須分別進行考察， 慎重對待。 美國 食 品 醫(yī) 藥 局 ( f d a ) 1 9 9 2年 的 政策中 規(guī) 定i : 對于 含 有手 性因 素的 藥 物， 傾向 于發(fā) 展單一對映體產(chǎn)品。 鼓勵把銷售的外消旋藥物轉化為手性藥物; 對于申請新的外 消旋藥物， 則必須對兩個對映體都提供詳細的生理活性和毒理數(shù)據(jù)， 而不得作為 相同藥物對待。 在農(nóng)業(yè)化學品中，許多殺蟲劑、除草劑、昆蟲生長調(diào)節(jié)劑和信息素等，也只 有特定的手性組分刁具有生物活性。 最著名的例子是殺蟲劑澳氰菊酷， 它的分子 中存在三個手性中 心， 具有八個異構體， 其中藥效最好的一個異構體是( 1 r , 3 r , a - .9 。使用單一的異構體可以降低使用劑量，提高防治效果，減少污染。除此之 外，手性香精、香料的不同手性組分香味也完全不同; 在液晶、 “ 靶” 性化合物、 半導體有機材料、 導電有機材料等功能性材料中， 不同手性組分的物理性質(zhì)和材 料性能也相差甚遠。 2 1 世紀無疑是手征性的世紀，許多機遇和挑戰(zhàn)來自 藥物的研究。據(jù)統(tǒng)計2 1 9 9 1 年世界范圍內(nèi)手性藥物的市場銷售額約為 1 3 0 億美元，1 9 9 5 年為 6 1 4 億美 元，而2 0 0 0 年則已 經(jīng)超過 1 3 2 0 億美元。另據(jù)報道3 ，當今世界常用的化學藥物 為1 8 5 0 種，其中5 2 3 種是天然的或半合成藥物，除6 種非手性藥物和8 種外銷 旋體外，都是單一對映體;另外 1 3 2 7 種為全合成藥物，手性藥物亦有 5 2 8 種， 但只有 6 1 種作為單一對映體藥物上市，4 6 7 種以外消旋體形式投放市場。在總 數(shù)為 5 5 0種的農(nóng)藥殺蟲劑中，1 3種天然殺蟲劑全部為純的光學活性異構體。合 成的5 3 7 種殺蟲劑中， 非手性的達4 4 7 種， 占了8 3 %， 而在9 0 種手性殺蟲劑中， 只有 7種以單一異構體出售，8 3種以消旋體形式出售。因此，尚有許多機會將 外消旋化合物發(fā)展為手性化合物。手性農(nóng)藥、手性藥物的發(fā)展任重而道遠。 蔚刀認 f搶 t護i g -第 3頁 1 . 1不對稱催化 怎樣獲得單一的手性對映體， 始終是手性技術的核心。目前常用的方法有以 下 兒種” : a . 從天然產(chǎn)物中提取單一對映體。 b 生物酶法合成。酶催化的方法具有專一性，高選擇性和條件溫和等特點， 但酶催化反應通常在稀的水溶液中操作， 體積大， 對分離帶來了一定困難; 而且， 酶催化法往往只能得到兩個異構體中的一個。 c . 外消旋體的拆分。 消旋體的拆分是最古老而又最常用的方法。 如重結晶法、 柱層析法。 近年來一種新型的拆分法一包結拆分正在興起， 它是利用分子識別的 方法， 通過主一客體的匹配形成包結物， 拆分出某一對映體。 拆分最大的缺點是 勞動強度很高， 且必然產(chǎn)生5 0 %的對映異構體的浪費， 這對環(huán)保、 對經(jīng)濟效益是 不利的。且拆分必須用手性拆分試劑。拆分劑本身是手性的，價格一般不低。 d . 不對稱合成。不對稱合成即對映體純化合物的選擇性合成，是目前手性 技術研究的前沿領域。 主要有手性源法、手性助劑法、 手性試劑法和不對稱催化 合成法。 前三種不對稱反應是化學當量反應， 不對稱催化反應是在反應中應用催 化量的手性催化劑使它與反應底物或試劑形成高反應活性的中間體， 催化劑作為 手性摸板控制反應物的對映面， 經(jīng)不對稱反應得到新的手性產(chǎn)物， 而催化劑在反 應中循環(huán)使用，達到手性增殖( c h i r a l it y i n c r e m e n t ) 或手性放大效應( c h i r a l it y a m p l i f i c a t i o n ) 。 從 化學當 量的 不對稱反 應到 催化量的 不對 稱反 應， 無疑是一 個巨 大的飛躍。 手性金屬絡合物催化的不對稱合成己發(fā)展到盡可能替代甚至更優(yōu)越于 酶催化的反應。 杜邦公司的w i l l i a m a . n u g e n t 在指出 金屬絡合物在以 下 幾方面優(yōu)于酶催化5 : ( 1 ) 金屬絡合物能促進自 然界沒有的反應; ( 2 ) 產(chǎn)物的 手性可以通過配體的改變而調(diào)節(jié);( 3 ) 催化酶不能催化的反應;( 4 ) 催化效率比 酶高;( 5 )反應產(chǎn)物的分離和催化劑的回收更方便。 不對稱催化的發(fā)明和應用是有機化學領域中近 3 0年來最重要的突破之一， 在這方面已 有不少杰出的 研究成果。 如美國s h a r p l e s s 的不對稱環(huán)氧化反應和日 本n o y o r i 的b i n a p 手性配體用于不對稱催化氫化反應， 他們二人因此獲得1 9 9 3 年的四面體( t e t r a h e d r o n ) 獎:美國哈佛大學的j a c o b s e n 以 手性錳體系的不對稱催 ffi 刃認=f 去畢! c 尸 i 扎第 4頁 化環(huán)氧化反應而獲得 1 9 %年i u p a c - t h i e m e 有機合成獎。 2 0 0 1 年 1 0月，瑞典 早 家科學院將諾貝 爾化學獎授予n o y o r i , s h a r p l e s s 、和k n o w l e s ，以 嘉獎他們在 不對稱合成領域中的卓著貢獻。 不對稱催化由于其手性增殖的突出優(yōu)勢而成為手性技術中最重要的方法之 ，足手性藥物工業(yè)中最有前途的方法。 2 0 世紀8 0 年代中，獲工業(yè)應用的不對 稱催化反應只有五 種，至9 0 年代初已 增至1 4 種以上 6 不對稱催化氫化反應是世界上第一個在工業(yè)上使用的不對稱催化反應。 1 9 6 8 年k n o w l e s 7 和h o r n e r 8 用手性 磷配體與 鍺金屬 絡合物形成的手 性催化劑進行不 對 稱均相催化氫化反應。這是不對稱催化氫化反應中的首次報導。 手 性 催 化劑 的 首 次 重大 突 破是k a g 礦設 計 合 成的 具 有c 2 對稱 性的 雙 嶙配 體 d i o p的出現(xiàn)，它使不對稱氫化反應的對映選擇性達到了有應用價值的水平。 隨后b i n a p的發(fā)明則更是將此反應達到空前的定向 選擇催化合成單一異構 體 的 程 度 ，。 。 c 0 2 h n h c o c h 3 r h i ， 刃0 2 h + h ， 一 p h nh c o c h 3 l * di op bi nap e e % 8 5 1 0 0 p p h 2 p p h 2 bi nap b i n a p已 經(jīng)在許多藥物和天然產(chǎn)物的合成中得以 成功應用，如: 閻一 蔡普生 的 合 成 11 。 蘑刀試寫 斷 力 f 全軟逆 a 丈第 5頁 me ome 0 9 7 % e e ( 1 0 0 %y i e l d ) ( 必 - s wa p 在t a k as a g 。 公司的薄荷醇生產(chǎn) 工藝中 亦用到b i n a p t 2 : l i/ h n e t 2 n e tz (e -b in a p - r h n e t z h 3 0 h 2 / n i cho / 外 ( 一 ) - me n t h o l 此工藝目前年產(chǎn) 1 0 0 0 噸，堪稱世界上最大的工業(yè)化均相不對稱催化過程。 不對稱催化氧化反應在手性藥物的合成中亦具有很重要的地位。 1 9 8 0年，s h a r p l e s s 用手性欽酸酷及過氧叔丁醇使烯丙基醇的不對稱環(huán)氧化 反 應。 e 值 大 于9 0 % 13 。 此 反 應 被 稱 為s h a r p le s s 環(huán) 氧 化。 后 在 分 一 t 篩 的 存 在 下， 四異丙基欽酸酷t(yī) l ( o p r ) 4 和酒石酸二乙酷 ( d e t )的用量為5 - 1 0 m o l %，實現(xiàn)了 催化的不對稱環(huán)氧化反應is 產(chǎn) 看 刃認一學厚于今 些 哎 產(chǎn) ; 旨 靈 第 6頁 一 - -一一. -一一-一- 一一一一 一-一. - - . , 2 . , i n 2 r i r3見o h l - ( + ) - d e t - t i( o p r 4 - 一一. -j卜 n t b hp , 3 - 4 amsr 3 - o h 這個反應很快被用于實現(xiàn)手性藥物的合成。 s h a r p l e s s 用來合成p 一 受體阻斷劑 ( 習 一 心得安，并為a r c o開發(fā)為工業(yè)生產(chǎn)工藝 s 占 y o h ( + ) - d i p t ( 一 ) - d i p t oo h ( 扔一 9 0 % e e( r ) 一 9 0 % e e nhpr 決子 買 a rso 氣 6 一 閻一 p r o p a n o l 另 一 手 性藥 物 ( mi ) 一 阿 替 洛 爾 亦 可用 不 對 稱 環(huán) 氧化 合 成6 det - ti ar oh a ro , _ , , 乙 ar o-夕、nhp r t - bu 00h a r 二 p - n h 2 0 0 0 h 2 qh 4 1 . 2含氮手性配體研究進展 不對稱催化反應的關鍵是設計和合成高對映選擇性和高催化活性的手性催 化劑。 手性配體是手性催化劑產(chǎn)生不對稱誘導和控制的源泉， 它的設計和合成是 手性催化劑設計和合成的核心。 在二十世紀七、 八十年代以前， 含氮配體應用在 不對稱催化反應中鮮有報道， 大部分手性催化劑都是用含磷配體。 在二十世紀七 十年代， k a g a n 1 7 和k n o w l e s “ 分別 將過渡 金屬與 含磷的 手性配體的 絡合 物作為 手 性催化劑應用于不對稱氫化反應，得到 9 0 % e e ，將不對稱催化反應提升到具有 實用價值的高度，由此激起了含磷配體的研究高潮。 隨后的三十年時間里， 化學 ph刀認 博 f - 筍 i c戈第 7頁 家們報道了大量的手性含磷化合物及其催化的c - h , c - c , c - o , c - n及其它新 鍵形成的不對稱反應 ” 。 可是， 人們逐漸認識到含磷配休的一些不足之處: 如含磷化合物一般自 身對 氧化的穩(wěn)定性差， 難于制備及分離， 對反應條件要求苛刻， 難于回收催化劑， 在 催化反應中轉化數(shù)一般較低， 從經(jīng)濟和環(huán)境的角度不可取。 這些特點制約了這類 催化劑在實際合成和工業(yè)生產(chǎn)中的廣泛應用。 九一 f 年代以后， 不對稱催化反應的 研究者把注意力轉移到含氮配體上來2 0 含氮配體具有以 下兩個顯著的 優(yōu)點2 1 首先，易于獲得光學純的化合物。如手性胺是最易于拆分的化合物之一。 氮 化合物較之磷化合物更方便易得且性質(zhì)穩(wěn)定。 其次，含氮官能團的反應性更豐富，合成各種含氮官能團的方法多種多樣， 含氮配體與過渡金屬的相互作用有多種形式， 如x型( 酞胺、 硫酞胺) , l型( 胺) 、 rz 型 ( 亞胺) 。而且，含氮官能團可作為強堿，如呱類化合物 ( g u a n i d i n e ) :或強 的親核試劑，如脫 ( h y d r a z in e ) 。 最初人們認為n較p少一個d 軌道將影響n 與過渡金屬的有效相互作用， 但是與過渡金屬相互作用形式的多樣性彌補了這一 不足。同時，含氮配體還具有易于回收和環(huán)境友好等特點。 對于含氮配體的研究起始于 1 9 8 2 年b r u n n e : 設計的配體。而p f a l t z 于 1 9 8 6 年設 計 的 半咕 * ( s e m ic o r r in ) 配 體則 是 這 一 領 域的 里 程碑 2 2 。 現(xiàn) 在發(fā) 展 起來的 有 代 表性的手性含氮配體有: 生物堿類、 氨基酸及氨基醇類、手性胺類、半咕琳和嗆 噢琳等， 其中最典型最有影響力的 是半咕琳和雙嘻哇琳類配體2 3 。 它們的發(fā)現(xiàn)和 發(fā)展集中體現(xiàn)了手性含氮配體的設計歷程和基本理論思想。 含氮配體目前己應用 于不對稱氫化、不對稱硅氫化、 硼氫化、氫轉移、環(huán)丙烷化、d i e l s - a l d e r 反應、 mi c h a e l 加成、 醛的烷基化、 烯丙位烷基取代、 格氏試劑偶聯(lián)、 環(huán)氧化和雙羚化、 氮雜環(huán)丙烷化、1 , 3 一 偶極環(huán)加成、s - o鍵形成、c - s鍵形成、環(huán)氧化物的開環(huán)、 氫甲酞化、a l d o l 反應、三甲基硅睛化等多種反應的催化中，在有些領域內(nèi)已 趕 上甚至超過了 手性麟配體2 4 。以 下結合幾例不對稱催化反應的 類型對含氮配體略 做介紹。 93試一 r w i畢 i l l i g - t 第 8頁 一、不對稱催化氫化反應 不對稱催化氫化反應是研究得最早、 最完善、 發(fā)展最快的不對稱反應。 n o y o r i 的b i n a p 配體在此領域達到了 成功的 頂峰， 幾乎達1 0 0 % e e l 。 然而，自 二 一 十世 紀九十年代以來，文獻中報道了越來越多的含氮配體在此領域的應用。 在c = 0雙鍵的氫化還原中， r h , r u 的雙麟絡合物還原有官能團相連的酮已 達1 0 0 % e e 2 6 ， 然而對于a 一 二酮或簡單酮的 還原， 單純的嶙配體卻很難取得好的 對映選擇性， 這時， r h 及i : 的手性含氮配體絡合物似乎更有效2 7 1 9 9 5 年， n o y o r i 在b i n a p - r u 催化劑體系中 加入了 手 性二 胺配體催 化簡單 芳酮的還原， e e 值最高達9 9 % z s 。手性二 胺的增效作用令人尋味。 、 義 /少 r u c 12 ( ( s ) - b i n a p ) ( d mf ) k o h , i - p r o h , d i a m i n e h , , 4 a t m om e ic 翼 i p p h z me o p p h , ( s ) - b i n a p ( 勻- d i a m i n e 二、不對稱催化硼氫化反應 用無機氫化物作氫源進行不對稱催化還原一直具有較大的吸引力。 在這類反 應中，含氮配體的優(yōu)越性比較明顯。 p f a l t z 的手性半咕琳最初的報道就是用于n a b 踐作氫源的親電性c = c的還 原反 應， 尤其是在a , p 一 不 飽和的 竣酸 酷, 酸 胺、 蜻基及諷等官能團 存在的 化合物 中， e e 值高達9 6 % 2 1 . /4 j 刃認貸厚資與 華 護2 甘戈 第9頁 na b h 4 2 m 0 1% c o c 1 2 l - 2 mo l % 9 6 % e e (t-b u ) m e 2 s io h 2 己 c h 2 0 s i me 2 ( t - b u ) 另一類無機物為氫源的還原反應就是硼雜嚷咪烷催化體系3 0 ，主要用于前手 性酮的 還原。 反應中 加入當 量的b h 3 及催 化量的 硼雜德哇 烷 3 1 。 硼雜嗯哇 烷手 性 配體同時含有l(wèi) e w i s 酸中心和l e w i s 堿中心， 使之能同時活化撥基與硼烷， 從而 具有高催化活性的特點，這是含p 化合物所無法比擬的。 p h p h /幾 h n , b 1 0 h p; p h n , _ o b ! r 9 9 % e e9 9 % e e9 9 % e e 三、不對稱環(huán)氧化反應 c - 0鍵的形成通常是通過氧化反應實現(xiàn)的。由于麟配體自身的易氧化性， 因 而含氮配體的優(yōu)勢顯而易見。 二 十 世紀八 十 年 代， s h a r p l e s s 與k a t s u k i l 5 首 次 報 道了 不 對 稱 催 化烯丙 醇 氧 化生成環(huán)氧化產(chǎn)物，以 過氧叔丁醇t - b u o o h , t i ( o - i p r ) 4 及酒石酸二乙e 76 使對映 選 擇 性 達9 0 % e e 。 但s h a r p l e s s 環(huán) 氧 化反 應 有 其局限 性， 底物 只能 是 烯丙 醇 化合 物。 j a c o b s e n以 模擬酶的手性絡合物( s a l e n ) m n 作催化劑， 用次氯酸鈉氧化非官 能團的烯烴，得到了高 對映選擇性的 環(huán)氧化產(chǎn)物3 2 夕 右 刃認 弓 等 沁 獷 于畢 / l i e j c 第 1 0頁 一 一-一 - 一一一 -一 一- . 一口 _ 0 次萬 少二 n a o c i ( 2 .5 e q . ) m o l% ( s a l e n ) mn 9 2 % e e 一es|1 認/ = 杯n= ( s a l e n ) mn = m n p f 6 /眾沖 廠|1|. 這種催化劑對雙鍵環(huán)氧化有一定的 通用性， 對順式雙取代烯烴3 3 、反式雙取 代烯烴3 4 、三取代烯烴3 5 、四取代烯烴3 6 都有較高的對映選擇性。此反應又稱為 j a c o b s e n 環(huán)氧化，已 經(jīng) 應用于許多 天 然產(chǎn)物 和新藥的 合成 3 7 以p h i o或n a c i o為氧化劑，迄今已經(jīng)有五十多個s a l e n 配體的衍生物被用 于錳催化的順式雙取代烯烴、 三取代烯烴的環(huán)氧化反應， e e 值都高于9 0 % 3 s 。 但 由于s a l e n 配體中亞胺及苯酚結構的易氧化性， 使得在環(huán)氧化反應中轉化數(shù)較低 ( 9 8 % e e ( e n d o ) ; 與唾哇 烷一 2 - 9 2 % d e , 9 4 % e e 。 該配體通常被稱為e v a n s 配體4 8 o吟 產(chǎn) j r r o11 u - n o c nlo t g znl / /- 1 1 - -, - r 9 6 % d e , 9 8 % e e s協(xié) 產(chǎn) 合 oii言 r 于n - s c:a (o rrh rlu o- - / - q l ig a n d : 了 1 1 1 1 ) 宋 n n棄 9 4 % d e , 9 4 % e e e v a n s 4 9 進一步擴大 l e w i s 酸性手性 c u ( i 1 ) 絡合物的盲 圍，研究了毗咤_ ;w f吩 哇琳配體( b i p y b o x ) 在該反應中的 應用，對映選擇性達 %e e 。以 c u ( o t f) z , 第 1 3頁 s j認學1 于tp ai g - t c u ( p f 6 ) 2 , c u ( s f q ) 2 , c u ( s b f 6 ) 2 進行研究， 發(fā)現(xiàn)抗衡離子中s b f 6 一 導致最高的 對映 選擇性 : 址j 們 2 ) ncu - n 刁 習 叭 沐 命 尸 2+ 獷 失 一二 。 iin 了 十 2 s b f 6 4- 2 s b f , 序 刃 大 99 % e e 9 6 % c c e v a n s研究小組 1 9 9 7年將這一成果成功協(xié)喻用 于天然產(chǎn)物莽草酸 ( e n t - s h ik i m i c a c i d ) 5 0 、 四 氫 大 麻 酚 ( e n t - - t e t r a h y d r o - c a n n a b in d ) 5 及m a r i n to x in c ) - i s o p u l o u p o n e 5 2 的 合成口 e v a n s 催化劑對雜d ie l s - a i d e : 反應辦具有高活性和高 對映選擇性。 催化a , p - 不飽和酞基磷酸酷與烯醇醚的雜d i e l s - a i d e : 反應達9 9 % e e 5 3 : 1 0 % m o l c a t * ei 吧卯 m一:0 門f”0 (m e 0 ) 2 峨 0 比 o一 oe t c h 2 c h ( m e o ) z e n d o :e x o 9 9 叫l(wèi) e e 催化丙 酮酸 醋的 雜d i e l s - a l d e r 反 應高 達9 9 . 8 % e e 5 4 : ome 夕產(chǎn)1 0 價 o e t c h 2 c l 2 ， - 4 0 c 一o ca t * 卜 c 0 2 e t 入 2 e me 3 s i o u p t o 9 9 . 8 % e e 同時，單嗯哇琳配體在d i e l s - a l d e r 反應中也有一席之地。 f u j i s a w a報道的手性 2 - 2 - ( 對甲苯磺酞氨基) 苯基1 - 4 一 苯基一 1 , 3 - r e w + 琳與 d ; 刀試 寧 于 / . e 去 j ! s e j 2 第 1 4頁 m e m g l 形成的 m g絡合物在環(huán)戊二烯與 n - 丙 烯酞基德哇琳酮的對映選擇性為 9 2 % e e s _ 為9 7 % h e l m c h e n 的 含)j91 - i1.z ilt 琳配體的c u ( i i ) 絡合 物在類 似反 應中的 對映 選擇 e e 6 : 眾聲a 、尸丫in勝 石目刀c 壓今不r 。才階 決萬 t s 卜 h i in mg i in , 9 2 % e e9 7 % e e 此外，其它含氮配體亦能形成有效手性催化劑催化d i e l s - a l d e r 反應。 因此，含氮配體在不對稱催化 d i e l s - a i d e : 反應中具有高效性，尤其是雙嚷 4.琳配體一 c u ( i i ) 絡合物對各種底物都具有較高的 選擇性。 從半咕琳到雙u ,2 哇琳， 含氮配體在短短十年內(nèi)得到了巨大的發(fā)展， 積累了相 當豐富的素材和一定的理論基礎， 為設計開發(fā)新的有效含氮配體奠定了基礎， 也 為不對稱催化注入了新的活力。 本文有關含氮配體的設計合成與應用亦旨在豐富 此領域的研究。 4) 乃( i if w - f - 4j l l i 第 巧 頁 1 . 3立題思想 ( 1 )手性氫化喳琳- 嗯畦琳配體的設計、合成及其在不對稱催化氫轉移反應中的 研究 不對稱催化氫轉移反應由于其重要的應用價值而受到 泛的重視， 并且己經(jīng) 有一些具有很高催化活性和對映選擇性的手性配體報道。 這些手性配體大多具有 c : 對稱性。作為我們 c ， 對稱性雙氮手性配體研究工作的一部分，本文擬對一類 新型手性氫化哇琳唔哇琳配體 1 a - c進行設計合成，并研究其在轉移氫化反應中 的不對稱誘導效果。 官r 一 phc h 2, i-pr,ph ( 2 ) 手性喳琳一 毗咯烷配體的 設計、合成及其在不對稱催化環(huán)丙烷化反應中的 研究 自 從 1 9 6 6 年n o z a k i 首次報道了 銅催化不對稱環(huán)丙烷化反應以來，各種光 學活性的銅絡合物紛紛涌現(xiàn)， 并用于催化烯烴與重氮梭酸醋的不對稱環(huán)丙烷化反 應中。 在 這 許多的 銅 催 化劑中 ， 具 有高 對映 選 擇性的 有c u - s c h i ff 堿 5 8 , c u 一 半 咕 琳6 9 , c u 一 雙嗯哇 琳6 0 , c u 一 聯(lián)毗陡 6 1 , c u 一 雙二 肪6 2 、 c u 一 聯(lián)蔡二亞 胺6 3 等 絡合物。 然而， 這 些c u 催化 劑中 的 手 性 配 體 僅 僅 局限 于 亞 胺 醇 類 或 雙 亞 胺 類 ( s p 2 - n ) 官 能 團。k a n e m a s a 6 4 報道了c 2 一 對 稱 性的 二 級1 , 2 一 二 胺 ( s p - n ) 在 環(huán)丙 烷 化反 應中 亦 具有相當高的不對稱誘導作用。因此，在進一步對手性含氮雙齒配體的研究中， 我 們 開 始 對 既 具 有亞 胺 結 構 ( s p 2 - n ) 又 具 有 胺 結 構 ( s p - n ) 的 配 體 感 興 趣 “ 。 本 文 擬 合成手性喳琳一 毗咯烷類配體 1 9 a - c ，并將其應用在 c u ( i ) 催化的不對稱環(huán)丙烷化 少 )鄉(xiāng) 一刀 試學厚少掣 ;業(yè)一 子 甘 戈 第 1 6頁 反應中。 匡 腳 尸 me o, 憶.憶n m e 0 n l: 1 o m e ( 2 s , 5 s ) - 1 9 a( 2 s , 5 s ) - 1 9 b( 2 s ) - 1 9 c ( 3 ) ( 1 s , 2 s ) - 2 一 乙基一 1 - 氨基環(huán)丙烷梭酸的不對稱合成 天然和非天然的1 - 氨基環(huán)丙烷梭酸具有非常廣泛的生物活性， 從植物生長和 果實成熟的調(diào)節(jié)作用、殺蟲、 殺菌、除草、光毒素、 抗生素、抗病毒、 抗癌活性 到神經(jīng)化學活性、藥物活性及酶抑制作用等6 6 。因 此，1 - 氨基環(huán)丙烷狡酸引 起了 有機化學家、 生物化學家極大的興趣， 對它的合成研究形成了有機化學的一個具 有挑戰(zhàn)性的領域。 近幾十年來，合成1 一 氨基環(huán)丙烷梭酸的方法基本上是化學拆分、生物拆分、 以光學活性的起始原料進行環(huán)丙烷化及利用具有手性輔基的底物進行非對映異 構選擇性的反應6 7 6 8 ， 不對稱催化合成的 報道極少， 僅僅s a l a u n 作了 嘗試6 9 。以 含磷配體( s ) 和( r ) - b i n a p與 p d ( d b a ) : 形成的 p d ( 0 ) 催化劑進行研究， d e值為 1 0 0 %，但e e 值僅2 - 4 %。手性哇琳啥哇琳配體是本課題組1 9 9 8 年合成的一類含 氮雙齒配體， 在環(huán)丙 烷化反應7 0烯烴的 烯丙基氧化反應7 1 , h e c k 型芳氫化反應7 2 中均具有較好的不對稱誘導效果。因此， 我們希望將此含氮配體應用到p d ( 0 ) 催 化的 ( 1 s , 2 s ) - 2 一 乙基一 1 一 氨基環(huán)丙烷梭酸的不對稱催化合成中， 這是天然環(huán)丙烷氨 基酸中的 c o r o n a m i c a c i d . rr試j ,溥于華妊2 旨之 第 1 7頁 第二章 手性氫化喳琳- 9 2 4琳配體的設計合成及其在 不對稱催化氫轉移反應中的研究 第一節(jié) 不對稱催化氫轉移反應研究概況 1 . 1不對稱催化氫轉移反應機理 至今，已 經(jīng)發(fā)展了 三種不對稱催化的方法將前手性的酮還原成手性的仲醇: 不對稱氫化還原反應、 不對稱加氫反應及不對稱氫轉移反應。 不對稱氫轉移反應 ( t r a n s f e r h y d r o g e n a t i o n ) 是在催化劑存在下， 使用氫給體 ( 妙d r o g e n d o n o r ) ( 通 常是醇或甲 酸衍生物) 對不 飽和鍵的 還原反 應7 3 。 反 應過程首 先需要催化劑奪取 給體的氫， 然后( 或者同時) 氫加成到不飽和鍵上。 我們所熟知的m e e r w e i n - p o n n - d o r f - v e r l e y ( m p v ) 反應就是氫轉移反應中 最著名的 應用，其逆反應 o p p e n a u e r 氧化在有機合成中也非常重要。 過渡金屬催化的以異丙醇為氫源的氫轉移反應近 些年來吸引了許多有機化學家的興趣。 現(xiàn)在人們公認氫轉移反應有兩種機理:協(xié)同反應的直接氫轉移機理 ( d ir e c t h y d r o g e n tr a n s f e r ) 和 分步 反 應的 氫 化 物 機理 ( h y d r id ic r o u t e ) 7 4 . ( 1 )直接氫轉移機理 ( d i r e c t h y d r o g e n t r a n s f e r ) 一 l, lo m ol. 1 ! l r r s “ mm e 創(chuàng) s c h e m e i 直接氫轉移機理 直接氫轉移機理的主要特征是協(xié)同過程， 給體和受體同時絡合在金屬上， 氫 a刃一大步 湯 麒 士華 必2 g 靈 第 i s頁 直接從給體轉移到受體。 ( 2 )氫化物機理 ( h y d r i d i c r o u t e ) r l c o r s l 兒1 m h 火 u i l k t r ., 1 一一一一一一一一一一一一一 l mih l 一 - me 2 c o o r - c 0 2 幾爭。 s c h e m e 2 氫化物機理 氫化物機理催化氫轉移是給體先與催化劑金屬絡合， 然后氫轉移到金屬上形 成金屬氫化物中間體而本身被氧化后離去， 隨后受體與金屬絡合， 氫轉移到受體 上完成反應。 在反應中具體的機理取決于金屬催化劑和給體的性質(zhì)。 一般認為，主族金屬 主要采取直接氫轉移機理 ( 如 mp v反應就是采用此機理) 。與此相對，過渡金 屬則采用氫化物機理7 s 1 .2催化劑 作為催化劑前體的金屬絡合物，一般使用的是r u ( i i ) ， 也有使用其它金屬作 為 中 心 金 屬 催 化反 應的 ， 如r h , c o , i r , n i . c u , a g , m g 等 7 6 。 催 化劑 可以 現(xiàn) 場制備，也可以使用成型催化劑。 由于催化劑中配體占有非常重要的地位， 所以下面將從配體的角度來討論不 對稱催化氫轉移反應中的催化劑。 1 ,氮磷配體 用于氫轉移反應的配體很多都源自 催化氫化反應。 由于在催化氫化中含磷配 體比較多，結果也比較好， 因此這類配體被首先應用于氫轉移反應， 但結果并不 理想。 后來經(jīng)結構改進， 在配體中引入氮原子， 共同絡合金屬離子， 使催化的結 果得到顯著提高。 i i 刀認貸麒升r j l i e 第 1 9頁 首 先 是n o y o r i 和高 景 星 7 7 等 合 成的 雙 磷雙 氮四 齒 配體， 對 酮的 催 化還原 能 夠 得到9 0 %以上的e e 值。通過對比研究知道，分子中的n h非常重要，例如類似 結構的亞胺配體，由于分子中缺少了n h ，在同樣的條件下只得到了 1 8 % e e