妊娠中期唐氏綜合癥篩查與遺傳咨詢.doc

妊娠中期唐氏綜合癥篩查與遺傳咨詢 李慶麗 【摘要】目的探討妊娠中期唐氏綜合癥篩查與遺傳咨詢?cè)陬A(yù)防出生缺陷中的臨床價(jià)值。方法檢測(cè)孕中期（14-20+6周）孕婦血清中的甲胎蛋白（AFP），游離絨毛膜促性腺激素(Free-HCG)和游離雌三醇（uE3）濃度，結(jié)合孕婦年齡、體重、孕周與超聲檢查（頸部軟組織厚度，NT）及專(zhuān)業(yè)的軟件進(jìn)行胎兒風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)孕婦經(jīng)遺傳咨詢和知情同意原則下，自愿選擇抽取羊水行產(chǎn)前診斷；對(duì)低風(fēng)險(xiǎn)者定期隨訪。結(jié)果被篩查的3673例孕婦中，DS高風(fēng)險(xiǎn)246例，陽(yáng)性率為6.7%，18三體綜合癥高風(fēng)險(xiǎn)17例，陽(yáng)性率為0.46%，神經(jīng)管缺陷（NTD）高風(fēng)險(xiǎn)19例，陽(yáng)性率為0.52%；35歲以上者總陽(yáng)性率高于35歲以下者(p35歲的198例，占5.4；體重3781kg，平均體重（58.73+11.56）kg；均為單胎，并記錄有無(wú)糖尿病、是否吸煙等情況。 1.2檢測(cè)方法 抽取孕婦空腹外周血34ml，分離血清后保存于48冰箱，在1周內(nèi)完成檢測(cè)。采用時(shí)間分辨熒光免疫分析法測(cè)孕婦血清中的AFP、Free-HCG和uE3濃度，結(jié)合預(yù)產(chǎn)年齡、胎齡、體重、糖尿病、吸煙等相關(guān)因素，應(yīng)用FH產(chǎn)篩軟件，計(jì)算DS風(fēng)險(xiǎn)率。孕周均由產(chǎn)科醫(yī)師計(jì)算，如果孕周存在疑問(wèn)的采用B超進(jìn)行確認(rèn)。 1.3結(jié)果判斷 DS篩查高風(fēng)險(xiǎn)切值為1/270，如結(jié)果1/270為高風(fēng)險(xiǎn)；18三體綜合癥高風(fēng)險(xiǎn)切值為1/350，結(jié)果1/350為高風(fēng)險(xiǎn)，AFPMOM2.5為NTD高風(fēng)險(xiǎn)。 1.4產(chǎn)前診斷 對(duì)DS或18三體綜合癥高風(fēng)險(xiǎn)的孕婦進(jìn)行遺傳咨詢后，在知情和自愿的條件下經(jīng)羊膜腔穿刺抽取羊水細(xì)胞進(jìn)行染色體核型分析，以確定胎兒染色體是否異常，而對(duì)NTD高風(fēng)險(xiǎn)孕婦建議其接受產(chǎn)前超聲診斷。對(duì)Free-HCGMOM2.5、uE3MOM0.7或AFPMOM0.5的孕婦給予遺傳咨詢后，在知情同意原則下，亦建議其進(jìn)行產(chǎn)前診斷。目前，由于我院還沒(méi)有開(kāi)展產(chǎn)前診斷的某些相關(guān)技術(shù)（如羊膜腔穿刺抽取羊水細(xì)胞進(jìn)行染色體核型分析），因此，對(duì)自愿選擇產(chǎn)前診斷的孕婦，建議其到上級(jí)醫(yī)院產(chǎn)前診斷中心做進(jìn)一步診斷。 1.5隨訪 由專(zhuān)人負(fù)責(zé)對(duì)被篩查的孕婦做定期的隨訪。自xx年4月xx年1月，共篩查了3673例孕中期婦女，隨訪了282例高風(fēng)險(xiǎn)孕婦（分別于篩查后1周、1個(gè)月及產(chǎn)后2周回訪）和1793例低風(fēng)險(xiǎn)孕婦（一般在產(chǎn)后2周，經(jīng)醫(yī)生對(duì)新生兒初步診斷后回訪，目前只能回訪到xx年48月篩查并在xx年2月前已產(chǎn)下嬰兒的孕婦）。 1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS13.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的分析處理，率的比較用x2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)a=0.05，p0.05，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 2結(jié)果 2.1篩查結(jié)果 被篩查的3673例孕婦中，DS高風(fēng)險(xiǎn)246例，陽(yáng)性率為6.7%，18三體綜合癥高風(fēng)險(xiǎn)17例，陽(yáng)性率為0.46%，NTD高風(fēng)險(xiǎn)19例，陽(yáng)性率為0.52%。246例DS高風(fēng)險(xiǎn)孕婦有167例選擇抽取羊水進(jìn)行了產(chǎn)前診斷，確診6例DS，檢出率為3.59%；17例18三體高風(fēng)險(xiǎn)孕婦接受了產(chǎn)前診斷，確診18三體1例，檢出率為5.9%；NTD高風(fēng)險(xiǎn)19例經(jīng)超聲檢查確診2例NTD。由表1可知，DS和18三體發(fā)病高風(fēng)險(xiǎn)人數(shù)隨年齡的增大而增加，各年齡組間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而NTD高風(fēng)險(xiǎn)人數(shù)各年齡組間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。35歲以上者總陽(yáng)性率（19.70%）高于35歲以下者(7.0%，x2=42.65，p0.01）。本研究中的DS陽(yáng)性率為6.7%，高于國(guó)內(nèi)外5左右的陽(yáng)性率2。 2.2隨訪結(jié)果 282例高風(fēng)險(xiǎn)孕中期婦女中，有203例做了進(jìn)一步確診，發(fā)現(xiàn)胎兒染色體異常7例，2例NTD，胎兒其他異常1例，總檢出率4.9。1793例低風(fēng)險(xiǎn)的孕婦中，確診胎兒染色體異常1例，1例NTD，胎兒其他異常3例，總檢出率0.28。篩查結(jié)果為高風(fēng)險(xiǎn)的孕婦，檢出DS或其他異常胎兒的發(fā)生率大于低風(fēng)險(xiǎn)孕婦，兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（x2=52.8，p0.01)。見(jiàn)表2。 3討論 DS是典型的染色體病，經(jīng)典臨床癥狀是：患兒智力低下、面容特殊、體格發(fā)育落后、生活難以自理、伸舌樣癡呆等。DS的發(fā)病機(jī)理尚不明確，也沒(méi)有一種無(wú)損傷的確診方法，只能通過(guò)無(wú)損傷的血清學(xué)或超聲檢查篩查出高風(fēng)險(xiǎn)孕婦，再經(jīng)抽取羊水進(jìn)行產(chǎn)前診斷。因抽取羊水可導(dǎo)致流產(chǎn)而使部分孕婦對(duì)其產(chǎn)生抵觸情緒，再加上大多數(shù)的“唐寶寶”由35歲以下的孕婦產(chǎn)生，因此篩查實(shí)驗(yàn)的準(zhǔn)確率顯得非常關(guān)鍵，本組聯(lián)合血清學(xué)篩查和超聲檢查來(lái)提高篩查準(zhǔn)確率，這對(duì)減少不必要的介入性檢查是有重大意義的。 3.1血清生化指標(biāo)篩查 20年前，美國(guó)醫(yī)學(xué)遺傳協(xié)會(huì)正式向全美醫(yī)生推薦使用AFP和HCG作為DS的產(chǎn)前篩查指標(biāo)。我國(guó)當(dāng)前采用的血清篩查模式有二聯(lián)法（AFP+Free-HCG）和三聯(lián)法（AFP+Free-HCG+uE3），我院采用三聯(lián)法進(jìn)行妊娠中期DS的血清學(xué)篩查。AFP是產(chǎn)生于胎兒肝臟的球蛋白，隨胎齡的增大而不斷增加，胚胎及孕婦血清中濃度較高，正常孕婦在胎齡為30周時(shí)到達(dá)頂峰。在DS篩查中，AFP是理想的血清標(biāo)志物之一，上世紀(jì)證明了母體血清中諸如AFP標(biāo)志物和DS之間存在直接聯(lián)系3。如胎兒為“唐寶寶”時(shí)，孕婦血清AFP濃度比正常的低，但是仍不明確其發(fā)生的機(jī)制和原因。如果為NTD胎兒時(shí)，孕婦血清AFP濃度比正常的高，其發(fā)生機(jī)制可能與胎兒腦脊液和血漿大量滲入到羊水中有關(guān)。我院確診的1例NTD，AFP濃度為正常孕婦的6倍；同時(shí)也發(fā)現(xiàn)AFP水平升高可能與死胎有密切相關(guān)性，在19例NTD高風(fēng)險(xiǎn)孕婦中，隨訪發(fā)現(xiàn)有3例均為死胎。Free-HCG是由胎盤(pán)滋養(yǎng)層細(xì)胞合成的一種孕期激素(由糖蛋白構(gòu)成)，其濃度在受精后迅速增殖，孕至第810周時(shí)，到達(dá)頂峰，隨后慢慢降低，45個(gè)月時(shí)變化很小。懷有“唐寶寶”孕婦血清中Free-HCG極速增加，通常大于正常孕婦的2.5MOM。其發(fā)生機(jī)理可能因胎盤(pán)水腫及增厚而致Free-HCG合成增加。因Free-HCG與DS的密切相關(guān)性和血清篩查檢出率較高，所以其已成為DS篩查的理想而敏感血清標(biāo)志物之一。uE3是妊娠的特異性指標(biāo)，只在妊娠婦女血液中才能檢測(cè)到，大部分由胎兒胎盤(pán)復(fù)合體分泌。胎兒血清中uE3水平隨孕周增大而不斷增高，母體血清uE3水平在孕79周時(shí)開(kāi)始超過(guò)非妊娠水平，然后持續(xù)上升，在足月前可以達(dá)到高峰，但懷有DS的母體血清uE3的水平比正常妊娠水平平均低29%，DS妊娠羊水中uE3的水平比正常妊娠低50%4。通常在血清學(xué)檢查中，當(dāng)DS時(shí)-HCG值明顯升高，而AFP和uE3都降低，這就是所謂的“兩低一高”，其中-HCG的敏感性為最明顯5。 3.2超聲指標(biāo)篩查 超聲檢查是DS篩查與產(chǎn)前診斷中必不可少的一部分，DS超聲指標(biāo)陽(yáng)性主要如下：頸部軟組織增厚、強(qiáng)回聲腸管、股骨短、肱骨短、腎盂擴(kuò)張、心內(nèi)強(qiáng)回聲灶等。胎兒頸部軟組織(NuchalTranslucency，NT)厚度是指胎兒頸背側(cè)軟組織和皮膚之間的厚度，被認(rèn)為是篩查DS和其他染色體異常的最常見(jiàn)最有效最敏感最特異的遺傳學(xué)超聲指標(biāo)之一，但是備受爭(zhēng)議6。在一份13國(guó)的聯(lián)合前瞻性研究結(jié)果的分析顯示，單用NT篩查的檢出率為76.8(假陽(yáng)性率為4.2)這結(jié)果明顯好于中孕期二聯(lián)或三聯(lián)的生化指標(biāo)篩查；但也有文獻(xiàn)指出NT的檢出率只有29336。出現(xiàn)這個(gè)狀況的原因在操作人員的培訓(xùn)不到位，缺乏經(jīng)驗(yàn)有關(guān)。早期NT值應(yīng)3mm，如在1520周測(cè)到的NT值6mm時(shí)，則提示胎兒極有可能是“唐寶寶”。NT值越大，胎兒畸形的概率會(huì)越高。NT增厚的實(shí)質(zhì)是胎兒頸部皮下水腫，而發(fā)生水腫的機(jī)理可能如下：心臟功能失調(diào)、頭部或頸靜脈充血、細(xì)胞外間質(zhì)成分轉(zhuǎn)變、淋巴管排泄障礙、胎兒貧血、低蛋白血癥及先天性感染等。本研究中有2例胎兒的NT值分別是6.3mm和10.8mm，篩查結(jié)果均為高風(fēng)險(xiǎn)，經(jīng)遺傳咨詢并確診后，均選擇終止妊娠。 3.3遺傳咨詢 產(chǎn)前篩查（DS）是指通過(guò)經(jīng)濟(jì)、簡(jiǎn)便和無(wú)創(chuàng)傷的檢測(cè)方法，篩查出高風(fēng)險(xiǎn)孕婦，以便進(jìn)一步明確診斷，最大程度地減少“唐寶寶”的出生率。因DS具有偶發(fā)性，即每個(gè)孕婦都有可能生育“唐寶寶”，再者無(wú)有效的治療方法，只能通過(guò)終止妊娠防止DS患兒的出生。為降低產(chǎn)前診斷的盲目性和抽羊水的流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)，最大努力檢出唐氏兒，應(yīng)對(duì)全部孕婦進(jìn)行DS篩查。然而篩查并等于確診，只能篩查出高危孕婦和低危孕婦，故應(yīng)做好產(chǎn)前篩查的遺傳咨詢和解釋工作。臨床上，應(yīng)說(shuō)明DS并不是以篩查的陽(yáng)性來(lái)定論，只能把孕婦的血清學(xué)和超聲檢查作看作是一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)，一定要做好孕婦的思想工作，避免給篩查工作帶來(lái)不好的影響，同時(shí)還要令孕婦家屬及孕婦本人深刻認(rèn)識(shí)到羊水穿刺術(shù)結(jié)果的不確定性及可能存在的風(fēng)險(xiǎn)性7-6。我院為篩查出的高危孕婦提供遺傳咨詢和說(shuō)明產(chǎn)前診斷的必要性和可行性，使其消除焦慮心理，自愿選擇產(chǎn)前診斷，降低了出生缺陷兒的發(fā)生。 綜上所述，妊娠中期DS篩查是一種無(wú)創(chuàng)性檢測(cè)方法，檢出率高，大大降低DS患兒的出生率，在預(yù)防出生缺陷中有重要臨床實(shí)用價(jià)值；但在篩查及隨訪過(guò)程中要做好遺傳咨詢的解釋工作。 參考文獻(xiàn) 1閆玉勤，倪澤唐氏綜合癥的血清學(xué)篩查J中國(guó)兒童保健雜志，xx，19（2）：141-142. 2張友定，楊樣康，周文軍，等舟山地區(qū)30476例產(chǎn)前篩直結(jié)果分析J中國(guó)預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志,xx.11(11)：1092-1094. 3孫立寧，徐繼秀，李艷11400例孕中期孕婦唐氏綜合癥的血清篩查和產(chǎn)前診斷分析J.中國(guó)優(yōu)生與遺傳雜志,xx，16(