生物藥劑學.ppt

1,生物藥劑學 Biopharmaceutics,藥劑教研室,2,概念,生物藥劑學是研究藥物及其劑型在體內(nèi)的吸收、分布、代謝與排泄過程，闡明藥物的劑型因素、機體的生物因素與藥物療效之間的相互關(guān)系的科學。,第一節(jié) 概述,3,藥物的體內(nèi)過程,藥物能夠通過不同給藥途徑進入體內(nèi)， 進入體內(nèi)的藥物一方面發(fā)揮對機體的影響， 同時機體也不斷地轉(zhuǎn)運或改變著藥物， 藥物最終將以不同形式離開機體。,藥理學,生物藥劑學,4,概念,生物藥劑學是研究藥物及其劑型的體內(nèi)過程， 闡明藥物的劑型因素、 機體的生物因素 與藥物療效之間的相互關(guān)系的科學。,5,藥物的體內(nèi)過程,藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運和變化的基本過程包括 吸收(Absorption)、 分布(Distribution)、 代謝(Metabolism) 和排泄(Excretion) 這一過程就稱為藥物的體內(nèi)過程，也即ADME過程。,6,A D M E 過程,Absorption：藥物的吸收是指藥物自給藥部位進入體液循環(huán)的過程。 Distribution：藥物進入體循環(huán)后向各組織、器官或者體液轉(zhuǎn)運的過程稱為分布；,7,A D M E 過程,Metabolism：藥物在吸收過程或進入體循環(huán)后，受腸道菌叢或體內(nèi)酶系統(tǒng)的作用，結(jié)構(gòu)發(fā)生轉(zhuǎn)變的過程稱為代謝或生物轉(zhuǎn)化（biotransformation）； Excretion：藥物或其代謝產(chǎn)物排出體外的過程稱為排泄。,8,藥物的體內(nèi)過程,其中吸收、分布、排泄等三個過程統(tǒng)稱為藥物轉(zhuǎn)運(transport)， 而藥物在體內(nèi)依靠酶的作用發(fā)生化學變化成為新物質(zhì)的過程稱為轉(zhuǎn)化或代謝(biotransformation or metabolism)。 兩種變化往往結(jié)合進行，即藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運的同時發(fā)生轉(zhuǎn)化。,9,藥物的體內(nèi)過程,藥物的體內(nèi)分布、代謝和排泄過程稱為處置(disposition) ； 代謝與排泄過程藥物被清除，合稱為消除(elimination)。 藥物一經(jīng)服用，則吸收即開始，一經(jīng)吸收進入血液循環(huán)，則分布、代謝和排泄即開始。,10,生物藥劑學研究的劑型因素,藥物的某些化學性質(zhì) 如同一藥物的不同鹽、復鹽、酯、絡合物或前體藥物等；藥物的化學形式和藥物的化學穩(wěn)定性等； 藥物的某些物理性質(zhì) 如粒徑、晶型、溶解度、溶出速率等； 制劑的劑型及用藥方法,11,生物藥劑學研究的劑型因素, 制劑處方組成 如處方中其他藥物的性質(zhì)與用量，各種附加劑或輔料的性質(zhì)與用量； 處方中藥物的配伍及相互作用 制劑工藝過程、操作條件及貯存條件等。,12,生物藥劑學研究的生物因素,種族差異 如兔、鼠、貓、狗和人的差異，及同一生物如人的種族差異； 性別差異； 年齡差異； 遺傳差異 由遺傳因素導致的個體差異； 生理與病理因素所引起的差異等。,13,生物藥劑學的起源,1847年第一本藥劑學教科書 德國藥師莫爾的 藥劑工藝學問世， 藥劑學 （Pharmaceutics) 成為一門獨立的學科,14,20世紀50年代后重視體外科學指標評定藥劑質(zhì)量的時代 ， 稱為物理藥劑學(physical Pharmaceutics) 時代；,15,20世紀60-70年代，藥劑學推進到生物藥劑學 (biopharmaceutics) 時代 ， 藥品質(zhì)量的評定 從體外論證擴展到體內(nèi)。,16,生物藥劑學的發(fā)展,1964年有篇報道，治療風濕性關(guān)節(jié)炎的潑尼松片劑， 一種片劑的劑量達到另一種的4倍亦不顯效。,17,經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，無效片劑釋放一半所需的時間，即T50為150分鐘； 有效片劑釋放一半，即T50為4.3分鐘。,但此兩種片劑崩解時限均為2.5分鐘。,18,1968年澳大利亞生產(chǎn)的苯妥英鈉片劑，病人服用療效一致很好。 后來，處方中的輔料CaSO4改為乳糖，其它未變，結(jié)果臨床應用時連續(xù)發(fā)生中毒事件，是什么原因呢？引起人們特別注意。,19,經(jīng)生物藥劑學研究發(fā)現(xiàn)， 將處方中的CaSO4改為乳糖以后， 片劑的體外釋放和體內(nèi)吸收都大大提高， 使血藥濃度超過了最低中毒濃度， 因此發(fā)生中毒事件。,20,這些事件使得人們不得不重新考慮影響藥效的因素，除藥物自身的理化性質(zhì)外，制劑過程的影響因素顯得更為重要。 除藥物的結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)外， 制劑處方因素如：輔料的種類和用量； 制劑工藝過程如壓片力對藥物崩解、溶出的影響； 儲存條件如濕度對固體制劑的影響等都影響到藥物的療效。,21,生物藥劑學的地位和作用 生物藥劑學與相關(guān)學科的關(guān)系,生物藥劑學作為一門藥劑學分支學科，與藥劑學有密切的關(guān)系。 藥劑學的發(fā)展需要生物藥劑學研究做基礎，生物藥劑學研究為藥物處方篩選、工藝設計及保證制劑質(zhì)量提供依據(jù)；同時藥劑學的發(fā)展向生物藥劑學提出新的要求。,22,生物藥劑學與相關(guān)學科的關(guān)系,生物藥劑學與藥物動力學關(guān)系密切， 藥物動力學研究藥物體內(nèi)過程的量變規(guī)律， 為生物藥劑學提供理論基礎與研究手段。,23,生物藥劑學與相關(guān)學科的關(guān)系,生物藥劑學作為一門體內(nèi)的藥劑學，它與醫(yī)藥學中其它一些學科，如藥理學、生物化學有密切的聯(lián)系，在內(nèi)容上互相滲透、互相被充、共同研究藥物及其它生理有效物質(zhì)與機體的關(guān)系。,24,1. 研究藥物的理化性質(zhì)與體內(nèi)轉(zhuǎn)運的關(guān)系 藥物理化性質(zhì)包括： 原料藥的色澤、嗅味、pH值、pka、 粒度、晶型、比旋度、光學異構(gòu)體、 熔點、水分、溶解度、油/水分配系數(shù)、 溶劑化/或水合狀態(tài)等， 以及原料藥在固態(tài)和/或溶液狀態(tài)下在光、熱、濕、氧等條件下的穩(wěn)定性情況。,生物藥劑學的研究內(nèi)容,25,因此，對原料藥有關(guān)關(guān)鍵理化性質(zhì)進行了解， 原料藥理化性質(zhì)、生物學性質(zhì)及相容性等研究結(jié)果，可以為處方設計提供依據(jù)。,生物藥劑學的研究內(nèi)容,26,同質(zhì)異晶體不僅物理性質(zhì)不同，生物利用度和生物活性也往往有明顯的差異。 無味氯霉素（氯霉素的棕櫚酸酯）本身無效，在體內(nèi)經(jīng)酯酶水解，釋放出氯霉素。型在水中的溶解度小，難被酯酶水解，為“非活性型”， 型的溶解速率比型快得多，易被酯酶水解，為“活性型”，人服用后氯霉素的血藥濃度型明顯高于型。,EXAMPLE,27,多晶型藥物的理化性質(zhì),晶格能差異熔點、溶解度及溶出速率、穩(wěn)定性、有效性變化 西米替丁不同晶型理化性質(zhì),28,晶型的意義,難溶性藥物制劑的晶型選擇特別重要； 混懸劑、乳劑、軟膏劑中藥物晶型選擇不當，會造成活性成分不均勻分布，以致產(chǎn)生砂礫、沉淀、顆粒長大、劑型破壞等嚴重現(xiàn)象，用不適當?shù)木团渲频拇姿峥傻乃苫鞈乙?，可導致結(jié)塊。,29,生物藥劑學研究的目的就是 客觀評價藥劑質(zhì)量 合理的劑型設計、處方設計、給藥途徑及方法 為臨床合理用藥提供科學依據(jù) 保證臨床用藥的安全性及有效性,2. 研究劑型、制劑處方和制劑工藝對藥物體內(nèi)過程的影響,30,除藥物的結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)外， 制劑處方因素如：輔料的種類和用量； 制劑工藝過程如壓片力對藥物崩解、溶出的影響； 儲存條件如濕度對固體制劑的影響等都影響到藥物的療效。,31,3根據(jù)機體的生理功能設計控釋制劑,32,生物藥劑學的研究內(nèi)容,4研究微粒給藥系統(tǒng)在血液循環(huán)中的命運,33,生物藥劑學的研究內(nèi)容,5研究新的給藥途徑和給藥方法,34,各種經(jīng)皮給藥制劑,35,微針技術(shù),動物實驗同樣顯示化合物經(jīng)皮運輸?shù)拇笤?，包括低聚核苷酸，胰島素，去氨加壓素和人類生長激素。微針裝置對于疫苗給藥，包括蛋白質(zhì)和DNA有特別意義。,新的經(jīng)皮給藥系統(tǒng),36,Macroflux 是一種新興的透皮給藥技術(shù),具有長約 200m的鈦制微針頭， 可以穿透角質(zhì)層,表皮層 (50-150 m),真皮層,角質(zhì)層 (10-15 m),攜帶藥物微針頭,37,Macroflux 系統(tǒng)用于控釋貼劑 的使用和藥物輸送,38,6研究中藥制劑的溶出度和生物利用度,特別對于難溶性藥物和中藥制劑，改進藥物溶出速率 與提高生物利用度，對于提高藥物的療效至關(guān)重要。 也是中藥現(xiàn)代化的必經(jīng)之路。,39,片劑溶出儀,40,片劑溶出儀,41,7研究生物藥劑學的研究方法,42,Millipore插入式培養(yǎng)皿,CACO細胞用于預測藥物的口服吸收,43,1.在新藥的合成和篩選中,需要考慮體內(nèi)的轉(zhuǎn)運和轉(zhuǎn)化因素 2.在新藥的安全性評價中,藥動學研究可以為毒性實驗設計提供依據(jù) 3.在新藥的制劑研究中,劑型設計的合理性需要生物藥劑學研究進行評價 4.在新藥臨床前和臨床試驗中,需要進行動物或人體藥動學研究,(二) 在新藥開發(fā)中的作用,44,（一）生物藥劑學的分類系統(tǒng)-BCS Biopharmaceutics classification system,生物藥劑學的發(fā)展,45,Distribution of Drugs on the Market vs. Small Molecule NMEs,46,生物藥劑學的發(fā)展,（二）藥物的吸收預測 有研究表明在新藥開發(fā)過程中有40的化合物由于生物藥劑學與藥物動力學性質(zhì)不適而在進一步的研究中被淘汰； 由于研究所有化合物的生物活性費用大，在臨床階段以前預測其生物活性可節(jié)約經(jīng)費；,47,生物藥劑學的發(fā)展,(1) The rule of five 研究表明當化合物的理化性質(zhì)滿足下列任意兩項時,就會呈現(xiàn)較差的吸收性質(zhì):分子量500,氫鍵供體數(shù)5,氫鍵受體數(shù)10,油水分配系數(shù)logP5 (2)定量構(gòu)效關(guān)系與定量構(gòu)動關(guān)系 (3)線形溶劑化能量方程法 是一種研究藥物定量結(jié)構(gòu)與保留活性關(guān)系、預測色譜系統(tǒng)中藥物保留指數(shù)的重要工具。,48,（三）多肽和蛋白類藥物非注射給藥研究,注射給藥是多肽和蛋白類藥物的主要給藥方式。但由于多肽和蛋白類藥物體內(nèi)半衰期短，往往需要多次注射，給病人帶來痛苦。,49,Injections,50,（三）多肽和蛋白類藥物非注射給藥研究,多肽和蛋白類藥物非注射給藥新劑型包括：口服給藥系統(tǒng)、粘膜給藥系統(tǒng)（口腔粘膜、鼻粘膜、直腸粘膜、眼粘膜）、肺內(nèi)給藥系統(tǒng)、透皮給藥系統(tǒng)、皮下埋植系統(tǒng)等。 多肽和蛋白類藥物非注射途徑給藥生物利用度低，因此考察影響多肽和蛋白類藥物吸收的影響因素及篩選適宜的吸收促進劑是生物藥劑學的新任務。,51,（四）分子生物藥劑學,分子生物藥劑學是生物藥劑學的新領(lǐng)域。 在分子和細胞水平上研究劑型因素對藥物作用的影響。 1 藥物與生物膜和生物大分子的相互作用,52,膜的流動鑲嵌模型,53,Fig. Three different modes of endocytosis possible.,54,（四）分子生物藥劑學,2.輔料與載體結(jié)構(gòu)對藥物生物轉(zhuǎn)運的影響 給藥系統(tǒng)（drug delivery systems）研究是現(xiàn)代藥劑學的重要研究內(nèi)容。,55,輔料的影響,Conventional Preparations,Novel Microparticles,56,輔料的影響,Consist of Conventional Preparations,Consist of Microparticles,57,不同的材料構(gòu)成的微粒有不同的結(jié)構(gòu)，這種不同對藥物吸收及藥效的發(fā)揮有重要作用。 研究不同載體的性質(zhì)及載體與藥物相互作用對藥物吸收及藥效的影響是給藥系統(tǒng)研究中至關(guān)重要的問題。,58,3. 藥物的細胞內(nèi)靶向,靶向制劑亦稱靶向給藥系統(tǒng)（trageting drug delivery system,TDDS）是指載體將藥物通過局部給藥或全身血液循環(huán)選擇性地濃集于靶組織、靶器官、靶細胞或細胞內(nèi)結(jié)構(gòu)的給藥系統(tǒng)。 研究靶向制劑的靶向手段和尋靶方法離不開分子生物藥劑學的研究。,59,Targeted drug delivery systems,60,61,4.根據(jù)藥物的分