徹底征服癌癥的化1類新藥—BrDHA.ppt

,徹底征服癌癥的化1類新藥,溴代雙氫青蒿素（Br-DHA）,溴代雙氫青蒿素(Br-DHA),一、病例,二、試驗(yàn)結(jié)果,三、研發(fā)進(jìn)展,四、風(fēng)險(xiǎn)防范,一、病 例（1）,Br-DHA征服癌癥的臨床實(shí)例 結(jié)腸癌 譚子才，男，60歲，下崗工人，重慶人。 腫瘤分布于結(jié)腸及回腸一段23公分，右半結(jié)腸切除約12公分，余下的在家單純用Br-DHA兩個(gè)半月治愈。 此病人因無醫(yī)保，且家境困難，一直未去醫(yī)院做檢查，第二年醫(yī)保辦好后才做的，故兩次報(bào)告時(shí)間相隔近一年。,病 例（2）,臨床的治療速度： 肺癌 銀兆清，52歲，國企某礦山領(lǐng)導(dǎo)，井研縣人。 肺癌，包裹大血管不利手術(shù)，回家已買墓地。單獨(dú)口服Br-DHA7周，瘤體從3.92.2cm縮小到2.61.5cm。 因目前給病人用藥屬私下用藥，不是遵循醫(yī)囑用藥，在患者銀兆清的CT報(bào)告里醫(yī)院只承認(rèn)是“放化療”的結(jié)果。如果要醫(yī)院承認(rèn)是Br-DHA的治療結(jié)果，只有等進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。而且放化療是達(dá)不到如此治療效果的。,病 例（3）,最毒的胰癌 沈小文，女，60歲，重鋼下崗工人。 胰癌復(fù)發(fā)。單獨(dú)口服Br-DHA7一個(gè)月（從11月21日到12月21日），瘤體從4.63.3cm縮小到3.82.9cm。,病 例（4）,血癌 曾怡，女，19歲，成都仁壽人，打工妹 75-80%幼織紅細(xì)胞血癌，口服40天Br-DHA，血相幾乎正常、白細(xì)胞上升至3000多。由于其懼怕脊柱穿刺未進(jìn)一步檢測。,病 例（5）,乳腺癌 張某之妻，中年。乳腺癌，服用Br-DHA幾天后疼痛消失，一個(gè)月后手感結(jié)節(jié)消失,病 例（6）,肝癌 王某某，成都人。一公司職員，40多歲 全肝彌漫性肝癌，Br-DHA灌注病灶（肝區(qū)）一個(gè)月，2cm的瘤體縮小成1cm多，如花生米大小的結(jié)節(jié)全部消失,其驚人的臨床效果比放、化療更有效，且病人感覺良好，無毒副。請看下列實(shí)驗(yàn)結(jié)果,二、試驗(yàn)結(jié)果,1、癌細(xì)胞實(shí)驗(yàn),2、動(dòng)物實(shí)驗(yàn),3、病理切片,4、急毒實(shí)驗(yàn),1、有效殺死癌細(xì)胞,IC50為體外癌細(xì)胞半數(shù)致死量所需藥量，IC50比較直觀地反應(yīng)藥效強(qiáng)弱： 羥基喜樹堿 IC50 為206u mol 305u mol 紫杉醇 IC50為8.6u mol 青蒿素 IC50為200n mol（0.200 u mol） 溴代二氫青蒿素 IC50 8 n mol（0.008 u mol） 溴代二氫青蒿素與紫杉醇比較，藥效強(qiáng)近千倍。,華西醫(yī)大的實(shí)驗(yàn)報(bào)告：,2、動(dòng)物實(shí)驗(yàn),肉眼可觀察到的腫瘤縮?。扛?天的變化）,動(dòng)物實(shí)驗(yàn),肉眼可觀察到腫瘤已成空泡。由于裸鼠是專門用于實(shí)驗(yàn)的無免疫力品種，沒有吞噬死亡癌細(xì)胞的能力，所以沒有人的腫瘤消失得快而明顯。,3、病理切片（瘤子切片）,病理切片顯示：Br_DHA能徹底殺滅癌細(xì)胞，在瘤體內(nèi)使癌細(xì)胞破裂成無細(xì)胞區(qū)。這是目前任何抗癌藥和化、放療都不能達(dá)到的治療效果。,病理切片 （有明顯的空泡區(qū)）,與紫杉醇對照的腫瘤生長曲線,4、毒性實(shí)驗(yàn),這么強(qiáng)的抗癌作用，其毒性如何？實(shí)驗(yàn)鼠的體重與對照組比較沒有明顯變化，無毒。,急毒實(shí)驗(yàn),急性毒性實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)：最大耐受量（MTD）5000mg/Kg。等同鈣片。,三、研發(fā)進(jìn)展,1、研發(fā)意義,2、研發(fā)技術(shù),3、工作進(jìn)展,4、報(bào)批計(jì)劃,1、研發(fā)意義,快速增長,2010年在全球范圍內(nèi),癌癥已成為死亡人數(shù)最多的疾病,癌癥新病例和癌癥死亡人數(shù)增長最快的地區(qū)為：俄羅斯，印度和中國。,項(xiàng)目 背景,癌癥成為第一大病種,我國增長最快,到2020年，目前的數(shù)目將再次翻倍；到2030年該數(shù)目則將是現(xiàn)在的三倍。,抗癌藥市場,到2012年，全球腫瘤藥物市場銷售總額將達(dá)800億美元左右,用藥量5年翻番,新藥后來居上,主宰世界醫(yī)藥市場（首超心血管藥）,上市門檻更低（各國大開綠燈）,徹底征服癌癥,人類第一次實(shí)現(xiàn)了無毒而殺滅癌細(xì)胞的目標(biāo)。此項(xiàng)重大發(fā)明有望徹底征服癌癥，使人類擺脫癌癥這個(gè)病魔，具有不可估量的社會(huì)效益和經(jīng)濟(jì)效益。,市 場 的 期 待,本項(xiàng)目為化1類新藥，具有療效好，廣譜抗癌，治愈時(shí)間短；專一性強(qiáng)、無毒副作用及費(fèi)用低的顯著特點(diǎn)。癌癥患者不住院、不打針，只需在家一日三次口服Br-DHA膠囊就能輕松治愈。就如同青霉素的發(fā)明之于炎癥一樣，市場期待著Br-DHA的出現(xiàn)！,2、研發(fā)技術(shù),溴化雙氫青蒿素（Br-DHA） 新化合物結(jié)構(gòu)（原料）,溴代雙氫青蒿素（Br-DHA） 復(fù)方雙釋膠囊（制劑）,（1）溴化雙氫青蒿素（Br-DHA） 新化合物結(jié)構(gòu)（原料）,溴代雙氫青蒿素,6-Br-（3R，5aS，6R，8aS，9R，12S，12aR）-八氫-3-甲基3，6，9三甲基-3，12-橋氧-12H-吡喃并4，3-j-1，2-苯并二塞平-10（3H）醇,溴代雙氫青蒿素（Br-DHA）,工藝研究,氯 化,羥基化,氧化成COOH,還原成OH,溴 化,羥基化,氯化不穩(wěn)定,催化困難,脫保護(hù)劑困難,攻 關(guān) 難 點(diǎn),溴代雙氫青蒿素,雙氫青蒿素（Br-DHA）溴化的優(yōu)點(diǎn)：,溴的極性更強(qiáng)，因而比雙氫青蒿素的藥理活性更強(qiáng)。按青蒿素抗癌原理，其作用方式是其特有的氧橋斷裂產(chǎn)生自由基，引起癌細(xì)胞膜破裂而殺死癌細(xì)胞;溴化有利于吸引2,12碳位上的氧橋斷裂產(chǎn)生自由基，可以大大增強(qiáng)藥效。 溴化工藝有很好的專一性，使產(chǎn)品的合成工藝有很好的特異性，并且易于量化控制。 與氨基等其它基團(tuán)相比，毒副作用小。,雙氫青蒿素（Br-DHA）溴化的工藝優(yōu)勢：,技術(shù)有一定難度，仿制有一定技術(shù)屏障 中科院上海藥物研究所經(jīng)多年努力都不曾成功合成 合成工藝國際領(lǐng)先,雙氫青蒿素溴化的唯一性-難有競爭對手：,雖然青蒿素的衍生物不少，但活性最高的是雙氫青蒿素。其它諸如蒿甲醚等，只是一個(gè)緩釋作用（前藥），最后都要代謝成雙氫青蒿素才能有活性。而且由于蒿甲醚等分子量增加，影響了吸收；前藥又要通過水解才能成為活性分子雙氫青蒿素，丟失相當(dāng)大；所以總的生物利用度低很多（35%）?？梢哉f，溴代雙氫青蒿素已經(jīng)站在了這個(gè)項(xiàng)目的頂峰！,（2）溴代雙氫青蒿素（Br-DHA） 復(fù)方雙釋膠囊（制劑）,I.復(fù)方：將溴代雙氫青蒿素和硫酸亞鐵兩組份組成復(fù)方雙釋膠囊。因?yàn)榍噍锼乜拱┍匦柙谧杂设F的激活下產(chǎn)生自由基才有效，所以將鐵與溴代雙氫青蒿素配伍。,復(fù)方雙釋膠囊（制劑）,II.雙釋：在藥物的時(shí)效上，鐵是Br-DHA的靶向誘導(dǎo)劑，必需早溴代雙氫青蒿素2小時(shí)進(jìn)入癌的病灶區(qū)，才有利于鐵對青蒿素的激活，所以配成如下劑型：鐵劑為速釋微丸，在胃內(nèi)溶解吸收；溴代雙氫青蒿素為緩釋微丸，從空腸開始溶解吸收，其時(shí)差也正好符合臨床需好。所以將兩種微丸裝入同一膠囊中，臨床順應(yīng)性相當(dāng)好。,復(fù)方雙釋膠囊（制劑）,3、工作進(jìn)展,Br-DHA的新藥研發(fā)進(jìn)展,- ThemeGallery is a Design Digital Content & Contents mall developed by Guild Design Inc.,已具備新藥報(bào)批基礎(chǔ),Br-DHA的新藥研究進(jìn)展,溴代雙氫青蒿素及其制造工藝已獲專利證書CN200610144186.3，并已申請國際專利（PCT）。 溴代雙氫青蒿素復(fù)方雙釋制劑已申請專利200910167894.2。,專利,已完成藥學(xué)研究,質(zhì)量檢測,穩(wěn)定性考查,溶劑殘留,新結(jié)構(gòu)的確定,已經(jīng)具備工業(yè)化生產(chǎn)的技術(shù),Br-DHA的新藥研發(fā)進(jìn)展,藥效學(xué)研究已完成,癌細(xì)胞體外實(shí)驗(yàn),動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn),病理 切片,急性毒性實(shí)驗(yàn),已具備做報(bào)批實(shí)驗(yàn)的條件,Br-DHA的新藥研發(fā)進(jìn)展,已具備新藥報(bào)批基礎(chǔ),專利,原料新化合物結(jié)構(gòu)專利 制劑復(fù)方雙釋微丸制劑,藥學(xué),藥效,完成了合成工藝,結(jié)構(gòu)確證,質(zhì)量研究,穩(wěn)定性考查,溶劑殘留等,癌細(xì)胞體外實(shí)驗(yàn),動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn), 藥理實(shí)驗(yàn)(病理切片),急毒實(shí)驗(yàn),4、報(bào)批計(jì)劃,初期動(dòng)物實(shí)驗(yàn),3個(gè)月，200萬：藥效學(xué)、急毒、亞急毒實(shí)驗(yàn)，簡單的合成實(shí)驗(yàn)室,動(dòng)物實(shí)驗(yàn),臨床實(shí)驗(yàn),6個(gè)月，800萬：原料、制劑藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)，藥學(xué)、藥理、藥代、長毒、過敏、三致等實(shí)驗(yàn)；建中試室,臨床實(shí)驗(yàn)，2000萬：一年多，期臨床、期臨床、期臨床。同時(shí)籌建（或收購）藥廠,（1）藥學(xué)研究原料,合成工藝、結(jié)構(gòu)確證、質(zhì)量研究、穩(wěn)定性研究、并與國家藥品生物制品檢定所共同建立質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。以及理化性質(zhì)、純度檢查、溶出度、微生物檢查、無菌檢查、含量測定的方法學(xué)驗(yàn)證及階段性的數(shù)據(jù)積累結(jié)果、標(biāo)準(zhǔn)品建立等,（1）藥學(xué)研究制劑,處方依據(jù)的研究（溴代雙氫青蒿素和硫酸亞鐵的復(fù)方制劑） 劑型選擇理由（雙釋微丸） 規(guī)格依據(jù)（藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)來確定） 工藝流程的研究 工藝參數(shù)的確立依據(jù)（包括工藝條件） 工藝驗(yàn)證：投料量和收得率；工藝過程中可能產(chǎn)生或引入的雜質(zhì)或其他中間產(chǎn)物；影響因素試驗(yàn)：光照、高溫、高濕。,（2）藥 效 研 究,研究量效曲線，反應(yīng)出最小有效濃度（閾濃度）、半數(shù)有效量（EC50、ED50）、半數(shù)中毒濃度(TC50、TD50)。60萬，因?yàn)槭菑?fù)方制劑要解方，工作量大。,（3）藥 代 研 究,研究藥代參數(shù)，組織分布（從皮毛到內(nèi)臟、以及骨骼肌肉都要檢測是否有藥的分布），排泄，蛋白結(jié)合及代謝產(chǎn)物等。也就是要研究藥進(jìn)去之后到了那些器官，最后怎樣分解并排出體外。,（4）藥 理 研 究,研究藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥物作用機(jī)制的關(guān)系構(gòu)效關(guān)系。研究該項(xiàng)目的抗癌靶向機(jī)制癌細(xì)胞在藥物的作用下怎么破裂死亡的，而正常細(xì)胞不受影響。,（5）毒理研究（藥物安全性實(shí)驗(yàn)）,急性毒性研究：10天,長期毒性研究：6個(gè)月,溶血性實(shí)驗(yàn),局部刺激性研究和致突變,過敏性實(shí)驗(yàn),致癌實(shí)驗(yàn)研究,發(fā)明人簡歷,參加過西藏高原生物所的國家級項(xiàng)目紅景天的研發(fā)。 在成都倍特藥業(yè)，歷任車間主任、供應(yīng)部長、生產(chǎn)部長，一段時(shí)間是兼任雙部長。熟習(xí)藥品生產(chǎn)的全過程及GMP管理，能進(jìn)行簡單的設(shè)備故障處理；熟知成都大多藥廠的經(jīng)營模式和優(yōu)劣態(tài)勢。 2000年建立了成都科瑞特生化工程有限責(zé)任公司，任總經(jīng)理。主要產(chǎn)品是本人的高質(zhì)量的銀杏提取物專利產(chǎn)品出口，質(zhì)量為國際領(lǐng)先。 06年帶Br-DHA項(xiàng)目進(jìn)入四川科倫藥業(yè)任項(xiàng)目經(jīng)理。由于該項(xiàng)目在科倫藥業(yè)某領(lǐng)導(dǎo)干擾下閑置，主要工作是自己設(shè)計(jì)的黃蓮素、黃藤素等異喹嗪類系列結(jié)構(gòu)改造，以期能獲得一個(gè)良好的新型抗病毒藥物。離開時(shí)已合成了幾個(gè)。在科倫工作期間，全面熟知了新藥報(bào)批要求和程序，甚至文件的撰寫要求細(xì)則。,個(gè) 人 成 果,ZL 200410040355.X 高質(zhì)量的銀杏葉提取物及制做工藝 已獲專利證書 ZL 200510020150.X