與骨表型相關的候選基因.ppt

骨質(zhì)疏松癥的遺傳學研究,Hong-Wen Deng, Ph.D. Osteoporosis Research Center Creighton University, Omaha, NE, USA 翻譯者： violet39 (DXY),骨質(zhì)疏松癥,骨骼過脆易導致骨折； 骨骼內(nèi)在因素：骨量減少，骨皮質(zhì)位點幾何結構變化，骨骼小，骨節(jié)點網(wǎng)狀結構疏松，或者微創(chuàng)修復遲緩； 外部因素：跌傷。,骨質(zhì)疏松,1990年，170萬人髖部骨折； 2050年，630萬人髖部骨折； 平均40的絕經(jīng)后的婦女至少遭受一次由于骨質(zhì)疏松引起的骨折； 在美國僅1997年一年用于骨質(zhì)疏松治療的費用就達1400萬美元。,WHO標準：骨量標準定為2.5SD，低于年輕成年人的平均值。 骨礦物質(zhì)密度(BMD)：通過多種方法測量，比如雙重能量X光吸收測量法(DXA)。,骨礦物質(zhì)密度測定,環(huán)境因素（單個因素和EE相互作用一樣）（吸煙，營養(yǎng)，鍛煉，疾病，藥物治療，飲酒等）1545。 遺傳因素（單個基因和上位性一樣）5585 GE相互作用？。,分離分析,沒有主效基因： (Guegen et al., 1995)； 有主效基因： (Livshits et al., 1996; 1999; 2002; Gardon et al., 2000; Deng et al., 2002; Liu et al., 2003a, b)。,遺傳相關性,骨礦物質(zhì)密度(BMD)和不同遺傳位點之間顯著相關(Pocock et al., 1987; Nguyen et al., 1998; Deng et al., 1999; Kobyliansky et al., 2000)； 骨礦物質(zhì)密度(BMD)和骨質(zhì)疏松引起的骨折(OF)(髖骨)之間沒有顯著相關(Deng et al., 2002) h2BMD：0.65，h2OF：0.53； BMD和OF 之間的遺傳相關系數(shù)：0.05。,骨質(zhì)疏松癥分子遺傳學的研究目標,確定與骨質(zhì)疏松骨折危險性有關的基因 將所發(fā)現(xiàn)的分子遺傳標記開發(fā)用于診斷，預防，早期干預和個體治療； 研究已鑒定基因突變體的分子和細胞功能，用于藥物開發(fā)和疾病治療。,單基因骨質(zhì)疾病,基因敲除和轉(zhuǎn)基因鼠 (1),基因敲除和轉(zhuǎn)基因鼠 (2),研究方法,關聯(lián)分析 連鎖分析 傳遞不平衡檢驗(TDT) 小鼠QTL定位 基因表達研究 蛋白質(zhì)組學,隨機樣品的關聯(lián)分析,家譜連鎖分析,家庭成員連鎖分析,來自于家系不清楚的家族的孩子的TDT分析,小鼠QTL定位(F2設計),與骨表型相關的候選基因 (1),與骨表型相關的候選基因 (2),VDR基因(12q12-14),VD調(diào)節(jié)腸對鈣的吸收，成骨、破骨細胞活性，PTH產(chǎn)生。 VDR調(diào)節(jié)1,25(OH)2D3的生物學活性。 VDR基因突變導致遺傳性維生素D-抵抗佝僂病。 VDR基因敲除的小鼠骨量低，血鈣低，甲狀旁腺功能亢進 。,Morrison et al.(1994): 在Bsm I的多態(tài)性和BMD之間顯著相關。 綜合分析(Meta-analyses): BMD 與VDR基因相 關(Cooper et al., 1996; Gong et al., 1999).,ER-基因(6q25),ER-調(diào)節(jié)雌激素的生理學效應。 ER-在人成骨細胞和破骨細胞中表達。 由ER-基因的無意突變引起的雌激素抵抗，導致嚴重的骨質(zhì)疏松(Smith et al. 1994)。,Sano et al. (1995): 日本婦女調(diào)查表明TA重復序列多態(tài)性與BMD相關； 綜合分析(Meta-analysis): Xba I多態(tài)性與BMD 和OF相關 (Ioannidis et al., 2002)。,COLIA1 基因(17q21-q22),COLIA1基因編碼骨基質(zhì)蛋白中最多的細胞外蛋白，型膠原蛋白1(I)蛋白鏈。 COLIA1基因編碼區(qū)突變導致成骨不全 。 COLIA1基因敲除鼠骨重減少，骨裂危險性升高。,Grant et al. (1996)闡述Sp1結合基序中 GT多態(tài)性與BMD和OF有關； 綜合分析：Sp1 多態(tài)性與BMD和OF有關(Mann et al., 2001; Efstathiadou et al., 2001)； Sp1多態(tài)性也許與機能相關(Mann et al., 2001)。,候選基因傳遞不平衡檢驗(TDT),TGF-1基因（髖骨礦物質(zhì)密度分析）(Keen et al., 2001)； VDR（髖骨礦物質(zhì)密度分析），BGP（脊柱骨礦物質(zhì)密度分析）和PTH基因(Deng et al., 2002)； BGP基因（脊柱骨礦物質(zhì)密度分析和骨超聲測量）(Andrew et al., 2002)； ER-基因（髖骨和脊柱骨礦物質(zhì)密度分析）(Qin et al., 2003)。,相關研究,ER-和VDR基因與骨礦物質(zhì)密度分析(Willings et al., 1998)； VDR和COL1a1基因與骨質(zhì)疏松引起的骨折 (Uitterlinden et al. 2001); VDR基因和Ca2+攝入引起骨礦物質(zhì)密度改變(Ferrari et al., 1995; Krall et al., 1995; Kiel et al., 1997); ER-和VDR基因在HRT引起骨礦物質(zhì)密度改變(Deng et al., 1998).,人種鑒定的遺傳學基礎,VDR BsmI and hip OF (Young et al., 1996). Sp1 and Rsal of Col1a1,-174G/C of IL-6, Asn363Ser of GR, and the T-C of