實習(xí)三臨床試驗設(shè)計.ppt

實習(xí)三 臨床試驗設(shè)計,目的要求,掌握流行病學(xué)實驗性研究的概念 學(xué)習(xí)臨床試驗設(shè)計的方法和結(jié)論評價,課堂回顧,實驗流行病學(xué) 實驗流行病學(xué)的概念 實驗流行病學(xué)的基本特征 研究方法的分類 臨床試驗 臨床試驗的概念 臨床試驗的設(shè)計類型 臨床試驗設(shè)計的特點 RCT的設(shè)計要點,流行病學(xué)實驗研究 （experimental epidemiology）,將來自同一總體的研究人群隨機分為實驗組和對照組，研究者對實驗組人群施加某種干預(yù)措施后，隨訪并比較兩組人群的發(fā)病(死亡)情況或健康狀況有無差別及差別大小，從而判斷干預(yù)措施效果的一種前瞻性、實驗性研究方法。,實驗流行病學(xué)的基本特征,屬前瞻性研究 要施加干預(yù)措施 必須有平行對照 隨機分組,研究方法的分類,臨床試驗,是運用隨機分配的原則將試驗對象分為實驗組和對照組,給予前者某種治療措施，不給后者該措施或給予安慰劑，經(jīng)過一段時間同等地觀察后評價該措施產(chǎn)生的效應(yīng)，其目的是評價臨床治療和預(yù)防措施的效果和進行病因研究。 通常應(yīng)用最廣泛的是臨床隨機對照試驗 （randomized controlled trial/randomized clinical trial，RCT）。,臨床試驗的類型,隨機對照臨床試驗（RCT） 同期非隨機對照臨床試驗 歷史對照臨床試驗 自身對照試驗 交叉設(shè)計對照,臨床試驗的特點,以病人作為研究對象 研究多在醫(yī)院進行 臨床試驗多稱為治療性試驗(相對性） 臨床試驗的研究對象應(yīng)盡可能一致 應(yīng)盡可能用盲法隨機分配治療措施 對分配的治療不依從，都應(yīng)當(dāng)測量其程度與原因 如果對于所研究的疾病沒有接受的療法，可以應(yīng)用安慰劑作為比較。,臨床試驗設(shè)計（評價）4個要點,合格人群（eligible patients） 研究對象的樣本含量 設(shè)立同期對照 （the need for concurrent controls） 應(yīng)用盲法（blindness）,合格人群（eligible patients）,明確診斷標(biāo)準(zhǔn)、 納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn) 由于試驗中的高度選擇性，所以結(jié)果外推到一般臨床場合時，需要特別小心。 需進行知情同意(Informed Consent) 提高依從性的措施 對于健康受試對象，精簡每個受試對象的研究因素。 依從性評價方法：測血藥濃度、數(shù)剩余藥片數(shù)、問卷調(diào)查等,估計樣本含量的決定因素,（1）治療/干預(yù)措施實施前后的變化 （2）顯著性水平 （3）檢驗效能 （4）雙側(cè)檢驗比單側(cè)檢驗需要的樣本含量大,設(shè)立同期對照,設(shè)立同期對照組的目的： 確定兩組對新療法是否存在差異 消除非處理因素對結(jié)果的影響 確定治療的毒副反應(yīng)的可靠方法 類型,隨機化分組的方法,完全隨機化（complete randomization） 區(qū)組隨機化（block randomization） 分層隨機化（stratified randomization） 整群隨機化（cluster randomization),應(yīng)用盲法（blindness),實驗研究中避免偏倚的方法,臨床實驗基本原則,隨機 對照（空白對照、安慰劑對照、標(biāo)準(zhǔn)療法對照、不同給藥劑量等相互對照 盲法 多中心 符合倫理道德 客觀（盲法避免研究者和研究對象的主觀 因素對研究效應(yīng)的影響）,安慰劑,精制冠心片,甲組,乙組,洗脫期,交叉設(shè)計,時間方向,乙組,甲組, 讀作 chi 2 ：卡方,2檢驗(chi-square test) 是現(xiàn)代統(tǒng)計學(xué)的創(chuàng)始人 Karl Pearson（ 1857-1936 ）于1900年提出的一種具有廣泛用途的統(tǒng)計方法 。,這節(jié)課只講 四格表資料的,例 1-1 某醫(yī)院欲比較異梨醇口服液(試驗組)和 氫氯噻泰+地塞米松(對照組)降低顱內(nèi)壓的療效。將200例顱內(nèi)壓增高癥患者隨機分為2組，結(jié)果見表1-1。問兩組降低顱內(nèi)壓的總體有效率有無差別？ 表1-1 兩組降低顱內(nèi)壓有效率的比較,， ， T11=104174/200=90.48, T12=104-90.48=13.52 T21=174-90.48=83.52, T22=26-13.52=12.48 以 查 界值表得P0.005。按 水準(zhǔn)， 拒絕H0，接受H1，可以認為兩組降低顱內(nèi)壓的總體有效率不等，即 可認為異梨醇口服液降低顱內(nèi)壓的有效率高于氫氯噻泰+地塞米松 的有效率。,四格表資料專用公式：,2檢驗的條件： n 40 且所有T 5 2校正的條件： n40 但有l(wèi)T5 當(dāng)n和T過小，如T1或n40時因近似程度太差，不宜用2檢驗，而應(yīng)改用確切概率法。,四格表資料2檢驗的應(yīng)用條件,四格表資料2檢驗的校正公式,例 7-2 某醫(yī)師欲比較胞磷膽堿與神經(jīng)節(jié)甘酯治療腦血管疾病的療效，將78例腦血管疾病患者隨機分為兩組，結(jié)果見表7-2。問兩種藥物治療腦血管疾病的有效率是否相等？ 表7-2 兩種藥物治療腦血管疾病有效率的比較,行列表資料2檢驗的注意事項,1、理論頻數(shù)不應(yīng)過小。 2、當(dāng)統(tǒng)計推斷拒絕H0時，要注意其含義。 3、對于有序分類的行列表，不宜用卡方檢驗。,醫(yī)學(xué)研究中的等級資料,療 效：痊愈、顯效、有效、無效、惡化 化驗結(jié)果：、+、+ 體格發(fā)育：下等、中下、中等、中上、上等 心功能分級：I、II、III 文化程度：小學(xué)、中學(xué)、大學(xué)、研究生 營養(yǎng)水平：差、一般、好,注意：,多個樣本比較的計數(shù)資料有時也可用 RXC表2檢驗，但在2檢驗中，各反應(yīng)變量級別的次序可任意排列，所得2值相同，因而判斷結(jié)果相同。當(dāng)各級別有強弱之分，不能任意顛倒，只能從強到弱或從弱到強時，秩和檢驗考慮了等級所提供的信息，更適合于單向有序資料集中位置的比較,秩和檢驗（rank test）,非參數(shù)檢驗的方法很多，秩和檢驗是較常用的，檢驗效率較高的一種。其基本原理是編秩求和。,秩次與秩和,秩次(rank)，秩統(tǒng)計量 是指全部觀察值按某種順序排列的位序； 秩和(rank sum) 同組秩次之和。,X 110 117 119 122 127 133 135 141 Y 120 127 132 140 143 162 177 181 秩次 1 2 3 4 5 6.5 6.5 8 9 10 11 12 13 14 15 16 秩和TX： 48.5 秩和Ty：87.5,秩和,A組： 、+、+、+、 + 秩和： 1 2 4.5 4.5 4.5 8.5 TA25 B組： +、+、+、+、+、+ 秩和： 4.5 8.5 8.5 8.5 11.5 11.5 TB53,TA+TB=N(N+1)/2=78,秩次：在一定程度上反映了等級的高低； 秩和：在一定程度上反映了等級的分布位置。 對等級的分析，轉(zhuǎn)化為對秩次的分析。秩和檢驗就是通過秩次的排列求出秩和，進行假設(shè)檢驗。,秩和檢驗的形式：,根據(jù)已知資料類型分為： 1、配對資料符號秩和檢驗（wilcoxon signed-rank test） 2、成組設(shè)計兩樣本比較（Wilcoxon Mann-Whitney test） 3、成組設(shè)計多個樣本比較（Kruskal-Wallis H test） 4、隨機區(qū)組設(shè)計多個樣本比較的Friedman M檢驗,兩個獨立樣本比較的Wilcoxon秩和檢驗,適用情況：完全隨機設(shè)計兩組計量資料比較當(dāng)不滿足t檢驗條件時或兩組等級資料比較 檢驗?zāi)康模簷z驗兩總體中位數(shù)（分布）是否相同,例 2-3 對10例肺癌病人和12例矽肺0期工人用X線片測量肺門橫徑右側(cè)距RD值(cm)，結(jié)果見表2-5。問肺癌病人的RD值是否高于矽肺0期工人的RD值？,本例兩樣本資料經(jīng)方差齊性檢驗,推斷得兩總體方 差不等(P0.01),現(xiàn)用Wilcoxon秩和檢驗。 H0：肺癌病人和矽肺0期工人的RD值總體分布位置相同 H1：肺癌病人的RD值高于矽肺0期工人的RD值 以樣本例數(shù)小者為n1，其秩和（T1）為T=141.5 本例n1=10，n2- n1=2，T=141.5，查附表10，得單側(cè) 0.025P0.05，按 水準(zhǔn)，拒絕H0，接受H1， 可認為肺癌病人的RD值高于矽肺0期工人的RD值。,表2-5 肺癌病人和矽肺0期工人的RD值(cm)比較,正態(tài)近似法,n110或n2-n1 10時,例 8-4 39名吸煙工人和40名不吸煙工人的碳氧血紅蛋白HbCO(%)含量見表8-6。問吸煙工人的HbCO(%)含量是否高于不吸煙工人的HbCO(%)含量?,H0：吸煙工人和不吸煙工人的HbCO含量總體分布位置相同 H1：吸煙工人的HbCO含量高于不吸煙工人的HbCO含量 求T值，計算u值、先確定各等級的合計人數(shù)、秩范圍和 平均秩，再計算兩樣本各 等級的秩和，見(7)欄和(8欄); 本例T=1917; 用公 式(8-2)計算u值,n1=39，n2=40，N=39+40=79，,查附表2， 得單側(cè)P0.0005，按 水準(zhǔn)，拒絕H0，接受H1，可認為吸煙工人的HbCO(%)含 量高于不吸煙工人的HbCO(%)含量。 表8-6 吸煙工人和不吸煙工人的HbCO(%)含量比較,基本思想,如果H0 成立，即兩組分布位置相同， 則A組的實際秩和應(yīng)接近理論秩和n1(N+1)/2; (B組的實際秩和應(yīng)接近理論秩和n2(N+1)/2). 或相差不大。 如果相差較大，超出了預(yù)定的界值，則可認為H0不成立。,完全隨機設(shè)計多個樣本比較的Kruskal-Wallis H檢驗,先對所有數(shù)據(jù)編秩； 計算 H 統(tǒng)計量； 查 H 界值表，或用近似 2 檢驗； 確定P 值，作出結(jié)論。,例 2-5 用三種藥物殺滅釘螺，每批用200只活釘螺，用藥后清點每批釘螺的死亡數(shù)，再計算死亡率（%），結(jié)果見表2-9。問三種藥物殺滅釘螺的效果有無差別？ 表2-9 三種藥物殺滅釘螺的死亡率（%）比較,H0：三種藥物殺滅釘螺的死亡率總體分布位置相同 H1：三種藥物殺滅釘螺的死亡率總體分布位置不全相同 本例按公式： 本例N=15，n1=n2=n3=5，查附表11得P0.01，按 水準(zhǔn)，拒絕H0，接受H1，可認為三種藥物殺滅釘螺的效 果不同。,當(dāng)各樣本相同秩次較多時（超過25%），計算校正Hc值。 Hc=H/c 其中，c1 3 確定P值，做出推斷結(jié)論 （1）當(dāng)組數(shù)k=3，每組例數(shù)小于5，可查附表中的H界值表得到P值。 （2）當(dāng)不滿足上述條件時，H近似服從自由度為k-1的2分布，可查2界值表得到P值。,例 2-6 比較小白鼠接種三種不同菌型傷寒桿菌9D、11C、和DSC1后存活日數(shù)，結(jié)果見表2-10。問小白鼠接種三種不同菌型傷寒桿菌的存活日數(shù)有無差別？,H0：接種三種不同菌型傷寒桿菌的存活日數(shù)總體分布位置相同 H1：接種三種不同菌型傷寒桿菌的存活日數(shù)總體分布位置不全相同 N=10+9+11=30。按公式（2-4） 和公式（2-5）: HC=9.77/0.98=9.97 H0，接受H1，可認為小白鼠接種不同菌型傷寒桿菌的存活日數(shù)有差別。,表 2-10 小白鼠接種三種不同菌型傷寒桿菌的存活日數(shù)比較,例 2-7 四種疾病患者痰液內(nèi)嗜酸性粒細胞的檢查結(jié)果見表2-11。問四種疾病患者痰液內(nèi)的嗜酸性粒細胞有無差別？ 表2-11 四種疾病患者痰液內(nèi)嗜酸性粒細胞比較,H0：四種疾病患者痰液內(nèi)嗜酸性粒細胞總體分布位置相同 H1：四種疾病患者痰液內(nèi)嗜酸性粒細胞總體分布位置不全相同 如表2-11第（2）欄的秩和R1是用第（2）欄各等級的頻數(shù)與第 （8）欄平均秩相乘再求和，仿此得表2-11下部Ri行。 可認為四種疾病患者痰液內(nèi)的嗜酸性粒細胞有差別。,符號秩和檢驗 T 界值表,N=11 雙側(cè) 單側(cè) 1353 0.10 0.05 10 56 0.05 0.025 7 59 0.02 0.01 5 61 0.01 0.005,間距 40 46 52 56,11(11+1)/4=33(理論值),秩和檢驗的結(jié)論判斷,A組的實際秩在界值之外，則拒絕H0，接受H1。 (小于或等于下界，大于或等于上界) A組的實際秩在界值之內(nèi)，則不拒絕H0。 (大于下界且小于上界),例題-方法的選擇,成組設(shè)計兩樣本比較的秩和檢驗，Wilcoxon秩和檢驗，適用于計量資料或等級資料的2組樣本比較。 二分類變量、四格表資料的2檢驗,表一 精制冠心片對不同療程心絞痛的療效比較,表一 精制冠心片對不同療程心絞痛的療效比較,秩和公式,=(333-33)+(573-57)+(213-21)+(13-1)=230280,