餐后血糖的新選擇--專家.ppt

平穩(wěn)降糖，安心之選 法 迪餐后血糖新選擇,內 容,1. 餐后高血糖及其危害 2. 餐后高血糖的致病機制 3. 餐后高血糖的藥物控制 4. 米格列奈：餐后高血糖控制的新選擇,n=48431人口（年齡20歲）,全國14省市糖尿病流行病學調查結果（%）,WY YANG, et al. N ENGL J MED.2010,362:12,近80%新診斷糖尿病患者表現為餐后高血糖,糖耐量正常的肥胖者 肥胖的糖耐量異常者 肥胖的2型糖尿病者 糖耐量正常的瘦者,China medical news, 2014,29 (16),時間,IRI（U/mL） 反應性胰島素分泌濃度,2型糖尿病和糖耐量異常患者無胰島素的早期分泌相,T2DM和IGT患者早相胰島素分泌缺乏,餐后高血糖診斷標準：按口服75克葡萄糖后2小時血漿葡萄糖測定結果 (1) 7.8 mmol/l. 即 140mg/dl a：11.1mmol/l 即200mg/dl) 為糖尿病,WHO/NCD/NCS/99.2,正常人進餐后0.5-1小時血糖達峰,140mg/dl， 23小時回復至餐前水平 2型糖尿病餐后胰島素分泌峰值延遲；餐后血糖持續(xù)升高，2小時仍明顯增高或達峰,140mg/dL,正常人,糖尿病病人,IGT,375 350 325 300 275 250 225 200 175 150 125 100 75,血糖濃度（mg/dL）,餐后或糖負荷后時間(小時),1 2 3 4,餐后高血糖診斷標準,2011 Guideline for Management of PostMeal Glucose in Diabetes,IDF餐后血糖管理指南：餐后高血糖危害大,Guideline for Management of Postmeal Glucose 2007,餐后高血糖的危害,餐前血糖水平 飲食成分(碳水化合物，脂肪，酒精) 胃腸道消化吸收功能 早期相胰島素分泌功能 肌肉、肝臟和脂肪組織的胰島素敏感性 肝糖輸出 胰高糖素的分泌,影響餐后血糖的因素,負荷后2小時血糖，而非空腹血糖和HbA1c，與IMT高度相關,RIAD研究： 餐后高血糖可誘發(fā)動脈粥樣硬化風險,Diabetes Care 2000, 23: 1830-1834,Lancet 1999;354:617621.,DECODE研究： 餐后高血糖增加心血管死亡風險,歐洲13家醫(yī)學中心，25,364例受試者，平均隨訪7.3年,DECODA(2004)研究： 餐后血糖比空腹更能準確預測心血管事件,心血管死亡多變量風險率,Diabetologia 2004;47:38594.,5個國家,5項前瞻性研究,6817例受試者，隨訪5-10年 比較空腹血糖和OGTT2h血糖水平在亞洲人群中對心血管和全因死亡風險的預測作用,Diabetes Care. 2003 Mar; 26 (3) : 688-96.,血管死亡風險與餐后血糖呈線性關系,NHANES研究： 視網膜病變與餐后高血糖密切相關,糖尿病視網膜病變發(fā)生率,15 10 5 0,2hPG (mg/dL),34 75 86 94 102 112 120 133 154 195,Diabetes Care,1997,20:1183-1197,Mellen PB et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2006;26:189-193.,2小時餐后血糖（mg/dL）,冠狀動脈管腔直徑（mm）,餐后高血糖對動脈管徑的影響,1. 餐后高血糖及其危害 2. 餐后高血糖的致病機制 3. 餐后高血糖的藥物控制 4. 米格列奈：餐后高血糖控制的新選擇,內 容,激活細胞氧化應激水平 激活內皮細胞磷酸激酶（PKC）的活性 增加內皮細胞粘附分子的表達 上調炎性細胞整合素分子的表達 增加內皮細胞的凋亡,餐后高血糖致病機制,JAMA. 2006;295:1681,8-Iso-PGF2水平（pg/mg）,平均血糖波動（mg/dL）,回歸分析顯示：平均血糖波動與氧化應激呈線性相關,1200 1000 800 600 400 200 0,0 20 40 60 80 100 120 140 160,n21,血糖波動增加與氧化應激呈正相關,Diabetes 2003；52:2795,蛋白激酶(PKC)活性（%）,培養(yǎng)時間(人臍靜脈內皮細胞),正常血糖 5mM 高血糖 20mM 正常-高血糖交替 5mM/20mM,600 500 400 300 200 100 0,0天 7天 14天,波動性高血糖更易激活內皮PKC活性,J Thromb Haemost 2004; 2: 1453,靜脈內皮細胞黏附分子表達,1000 800 600 400 200 0,L=5mmol/L H=20mmol/L H/L=20/ 5mmol/L,VCAM-1 ICAM-1 E-Selectin IL-6,波動性高血糖增加靜脈內皮細胞黏附分子表達,Cardiovascular Diabetology 2009, 8:23,*:P0.05,* P0.001(相對基線) ：P0.05, P0.001(相比糖耐量正常者) ：P0.05(相比糖耐量受損者),糖耐量正常 n=12 糖耐量受損 n=9 餐后高血糖 n=11,糖耐量正常 n=12 糖耐量受損 n=9 餐后高血糖 n=11,餐后高血糖導致炎性細胞整合素分子表達,Am J Physiol Endocrinol Metab 2001;281: E924E930,波動性高血糖導致內皮細胞功能障礙,Am J Physiol Endocrinol Metab 2001,281:E924,細胞凋亡率%,5mM,20mM,5/20mM,30 20 10 0,16,19,24,波動性高血糖導致內皮細胞凋亡增加,發(fā)病風險(%),European Heart Journal (2004) 25, 1016,0 -20 -40 -60 -80 -100,控制餐后高血糖可降低T2DM心血管事件發(fā)生風險,91% p=0.0226,癥狀性心肌梗塞,34% p=0.0059,新發(fā)高血壓,49% p=0.0326,任一心血管事件,Chiasson JL et al. JAMA. 2003 Jul 23;290(4):486-94.,控制餐后高血糖可降低IGT人群心血管事件發(fā)生風險,1. 餐后高血糖及其危害 2. 餐后高血糖的致病機制 3. 餐后高血糖的口服藥物控制 4. 米格列奈：餐后高血糖控制的新選擇,內 容,2011 Guideline for Management of PostMeal Glucose in Diabetes, Postmeal plasma glucose should be measured 1-2 hours after a meal The target for postmeal glucose is 9.0 mmol/l (160 mg/dl) as long as hypoglycaemia is avoided.,餐后血糖管理：餐后血糖控制目標,2013 IDF Managing older people with type 2 diabetes global guideline,對于老年人血糖目標適度放寬，以提高T2DM長期治療的獲益風險比,IDF老年病治療指南：對于血糖目標適度放寬,UKPDS：早期血糖控制帶來長久收益,1.Monnier L, et al. Diabetes Care 2003; 26: 8815.,糖化血紅蛋白8.5以下，餐后血糖貢獻超過50,HbA1c在達到8.5%前，控制PPG更有利于達標,After median 8.5 years post-trial follow-up,RRR=Relative Risk Reduction P=log Rank,3.UKPDS 80. N Eng J Med 2008; 359.,DECODA：早期控制PPG使冠心病死亡風險更低,3,1,2,2.Diabetologia 2004;47:38594.,早期干預餐后血糖的價值,S. Del Prato et al. Int J Clin Pract 2005; 59:13451355.,保守治療（A）vs. 積極治療（B） 證據表明，即使短時間內高血糖，也可以增加微血管和大血管并發(fā)癥。 采用傳統(tǒng)階梯治療會導致患者在升級治療方案前，會有長時間處于高血糖狀態(tài),早期聯合治療可使更多患者達標,- 格列奈類（速效胰島素促泌劑） -糖苷酶抑制劑 DPP-4抑制劑 其它制劑,2013版中國糖尿病防治指南,法迪vs阿卡波糖,法迪vs瑞格列奈,2013版,可用于控制餐后高血糖的藥物,餐后血糖合理用藥、個體化治療,改善胰島素分泌,減少不良反應,提高患者 依從性,藥物經濟學價值高,餐后血糖控制理想藥物,1. 餐后高血糖及其危害 2. 餐后高血糖的致病機制 3. 餐后高血糖的藥物控制 4. 法迪：餐后高血糖新選擇,內 容,瑞格列奈,米格列奈,那格列奈,Malaisse WJ. Treat Endocrinol 2003;2(6):401-404,最新一代格列奈類降糖藥,法 迪 “體外胰腺”,米格列奈作用機理：促進胰島素釋放,KATP 通道除了分布于胰島胰島細胞，也大量分布于心臟和血管之中，發(fā)揮著重要的生理調節(jié)作用 胰島素促泌劑對心臟及血管平滑肌中KATP 通道的抑制作用會導致產生不良的后果,British Journal of Pharmacology (2001) 132, 1542 -1548,British Journal of Pharmacology (2001) 132, 1542 -1548；,米格列奈選擇性作用于胰腺細胞Kir6.2/ SUR1,K離子通道,對細胞受體結合位點的選擇性比較： 米格列奈為高選擇性(1000)；長效磺脲類為中等選擇性(10-20) 瑞格列奈為非選擇性(2),米格列奈：K+通道受體選擇性更高,更安全,British Journal of Pharmacology (2001) 132, 1542 -1548；,米格列奈改善餐后高血糖，降低患者CVD風險,Lancet Diabetes Endocrinol 2015; 3: 10513,糖尿病與心血管疾病密切相關，改善餐后高血糖可以降低心血管風險；法迪作為最新一代格列奈藥物，因其受體選擇性高，不額外增加CVD風險，是伴有CVD風險患者的新選擇,米格列奈可以顯著改善氧化應激和炎癥反應,Diabetologia (2005) 48: 19191924,在意大利開展的雙盲、安慰劑對照、交叉對照的2期臨床研究中，米格列奈治療后顯著改善患者的氧化應激和炎癥反應,Cardiovasc Diabetol. 2012 Jun 29;11:79,米格列奈可以顯著改善內皮細胞功能,經過12周的米格列奈聯合治療，以動脈末梢充血張力測定法(RH-PAT)評估患者的內皮細胞功能，米格列奈聯合組得以顯著改善：1.6 0.3 vs 2.1 0.5 (P = 0.0373，n=8 ）,葡萄糖濃度：2.8mM,British Journal of Pharmacology (1996) 117, 1702-1706,米格列奈按需促泌,葡萄糖濃度：5.6mM,葡萄糖濃度：16.7mM,-10 0 10,基礎分泌,第一時相,胰島素分泌,時間（分鐘）,生理性胰島素分泌 米格列奈促進胰島素分泌,米格列奈更符合生理性胰島素分泌,Diabetes 2004,53(suppl.3):s156 ,European Journal of Pharmacology 456 (2002) 141147;法迪產品說明書；諾和龍產品說明書,米格列奈(1uM),法迪的Tmax=15min 瑞格列奈要延遲到60min，法迪起效更快，促進第一時相胰島素分泌，且對第二時相無過度誘導，相比瑞格列奈可避免低血糖風險,米格列奈：降低血糖日間波動,Clin Drug Investig (2013) 33:563570,對象：2型糖尿病患者，n24例 用藥：米格列奈10mg tid，若8周未控制，可增至20mg tid，療程16周 指標：血糖(SMBG-7點)及波動，氧化應激指標等,米格列奈與瑞格列奈對照研究：每組各入組45例T2DM，患者口服二甲雙胍500mg bid，米格列奈 10 mg tid/瑞格列奈1mg tid；米格列奈組血糖波動（5.11.6mmol/L）顯著低于瑞格列奈組(7.02.3mmol/L) (P 0.05)且餐后1h血糖（7.81.5mmol/L）也顯著低于瑞格列奈組(9.22.1mmol/L)（ P 0.05）,（mmol/L）,第三軍醫(yī)大學學報，2013,35（3）:260-263,米格列奈改善血糖波動幅度，且顯著降低餐后1h血糖,對比阿卡波糖，米格列奈降HbA1c及餐后血糖的療效更佳,對象：2型糖尿病患者，n40例，隨機分組：米格列奈組 20例，阿卡波糖組 20例 用藥：米格列奈10mg tid；阿卡波糖 50mg tid ，療程3個月 指標：治療前及治療3個月后空腹及餐后血糖改變，HbA1c及空腹胰島素水平等,Jiang x y，Chinese Journal of Modern Drug Application. 2010, 4（12）: 154155,國內研究亦表明：服用阿卡波糖患者中有44%患者有胃腸道不良反應，而且10%以上因為不耐受而停止治療，該藥不良反應與劑量相關。,13.8%,36.7%,*,米格列奈可作為AGIs胃腸道不適患者的新選擇,國外研究表明：因副作用而退出治療的患者中，阿卡波糖組較高，與安慰劑對照組有顯著性差異。大部分是因為影響胃腸系統(tǒng)而退出，如腹脹 (44.3% 比 3.3%)，腹痛 (13.1% 比3.3%), 腹瀉(19.7% 比 1.7%),1,2,1. Diabetes Metab Res Rev 2008; 24: 611616.,2 Hebei Medical Journal,2011,33(17):2682-2683,3.CFDA米格列奈申報研究,米格列奈安全性高，肝P450代謝少于25,達峰時間：15分鐘 半衰期：72分鐘 代謝：肝、腎，葡萄糖醛酸化 排泄：腎臟及膽汁,British Journal of Pharmacology (2001) 132, 1542 -1548,米格列奈的肝臟安全性高：藥物之間相互作用少,Current Drug Metabolism, 2011, 12, 57-69,1,米格列奈的腎臟安全性,米格列奈可用于腎功能不全及血透患者,米格列奈：可用于慢性腎病和腎病透析糖尿病患者,Diabetes, Metabolic Syndrome and Obesity: Targets and Therapy 2013:6 317325,米格列奈低血糖發(fā)生率與安慰劑相近,安慰劑對照雙盲平行組間比較試驗，米格列奈低血糖發(fā)生率與安慰劑相近。,Mitiglinide Calcium Tablets introduction from CFDA,N=190例,限制攝入熱量的情況下，應用米格列奈的患者的體重、腰圍和BMI降低明顯,J Atheroscler Thromb. 2009;16:63-66.,米格列奈不增加患者體重,米格列奈聯合用藥療效更佳,Diabetes Ther (2014) 5:97111.,DPP-4抑制劑或雙胍聯用米格列奈療效更佳,米格列奈與-糖苷酶抑制劑聯合用藥療效更佳,Diabetes Ther (2014) 5:97111.,米格列奈與-糖苷酶抑制劑聯用,可以更好的調控血糖,Baseline period( 8 weeks) :Acarbose 50/100 mg tid Treatment period I (4 weeks):Acarbose 50/100 mg tid