抗心絞痛藥學(xué).ppt

抗心絞痛藥 Antianginal drugs,醫(yī)學(xué)部藥理學(xué)系 盛瑞,冠狀動脈粥樣硬化性心臟病 （coronary atheroclerotic heart disease）,冠狀動脈粥樣硬化性心臟病簡稱冠心病，又叫缺血性心臟?。╥schemic heart disease) 冠心病是許多發(fā)展中和工業(yè)發(fā)達(dá)國家的常見病和主要致死原因。,冠心病的流行情況,美國 700萬人患本病，死亡50余萬/年，占人口死亡數(shù)的1/31/2，首位死亡原因，第一殺手 我國 冠心病發(fā)病率低于西方發(fā)達(dá)國家， 但近年來呈現(xiàn)上升趨勢，且有相對年輕化的趨勢，每年死于各種冠心病的人數(shù)估計超過100萬。,冠狀動脈粥樣硬化性心臟病 （coronary atheroclerotic heart disease）,冠狀動脈粥樣硬化斑塊（90） 病理機制 冠狀動脈痙攣，炎癥 （少數(shù)） 臨床表現(xiàn)：心絞痛(angina pectoris) 心肌梗塞(myocardial infarction),心絞痛(angina pectoris),因冠狀動脈供血不足引起的心肌急劇，暫時的缺血與缺氧綜合征 特點：陣發(fā)性的前胸壓榨性疼痛,主要位于胸骨后部，可放射至心前區(qū)和左上肢。,臨床癥狀 疼痛部位 ：疼痛常由胸骨后、心前區(qū)開始，放射至左肩、左臂內(nèi)側(cè)達(dá)無名指和小指?；蛑令i部、咽部或下頜部，甚至牙痛。 疼痛性質(zhì)：可能描述為“壓榨感”、“沉重感”或“發(fā)緊”，也可能訴述為“束帶樣”或“鉗夾樣”，伴有窒息感。嚴(yán)重程度也有差異，可以是輕微不適，也可是劇烈疼痛。 疼痛誘因：多數(shù)和勞累或情緒激動（如焦慮、過度興奮等）有關(guān)。寒冷、飽食、吸煙也可誘發(fā)。 持續(xù)時間：35min,大多15min 緩解方法：停止誘發(fā)活動或含化硝酸甘油,Distribution of Angina attack,心絞痛分型 Classification of angina pectoris,穩(wěn)定型 勞累性心絞痛 初發(fā)型 angina of effort 惡化型 臥位型 自發(fā)性心絞痛 變異型 不穩(wěn)定型心絞痛 angina pectoris at rest 急性冠脈功能不全 梗死后心絞痛 混合型心絞痛 mixed pattern of angina,心絞痛分類 Classification of angina pectoris,穩(wěn)定型心絞痛 stable angina pectoris 冠狀動脈內(nèi)斑塊 不穩(wěn)定型心絞痛 unstable angina pectoris 冠狀動脈斑塊破潰、血栓形成 變異型心絞痛 Prinzmetal angina 冠狀動脈痙攣，休息、夜間發(fā)作,正常冠狀動脈,冠狀動脈斑塊,心絞痛的病理學(xué)改變,冠狀動脈繼發(fā)血栓形成,冠狀動脈斑塊破裂,心絞痛的病理學(xué)改變,斑塊破裂梗死相關(guān)動脈,心絞痛的病理生理機制 Pathophysiology,心肌組織局部缺氧 代謝產(chǎn)物（乳酸，丙酮酸，組胺，激肽，K+等）堆積，刺激神經(jīng)纖維末梢，傳入大腦引起疼痛,心絞痛的病理生理,心絞痛的基本矛盾是氧的供需失調(diào),影響心肌耗氧量的因素 Determinants of myocardial oxygen requirement,心室壁張力（myocardial wall tension) 與心室內(nèi)壓成正比(后負(fù)荷) 與心室容積成正比(前負(fù)荷) 心率 心肌收縮力 收縮力增強，收縮速度加快，耗氧量增加 心肌耗氧量=收縮壓心率心室射血時間（三項乘積） 心肌耗氧量=心率收縮壓（二項乘積）,心肌供氧量和冠脈血流量,心肌供氧取決于心肌攝氧量，動靜脈血氧血壓差和冠脈血流量 正常情況下，心肌細(xì)胞攝取氧含量65%-75%，對血液中氧的攝取已接近極限 正常情況下，動脈血氧含量也已處較高水平,增加氧的供應(yīng)只能依靠增加冠脈血流量,圖1 冠狀動脈及其分支示意圖,右冠狀動脈,心房中間支,動脈圓錐支,房室結(jié)支,右緣支,后室間支,前室間支,旋支,左房前支,左冠狀動脈,心肌供氧取決于冠脈血流量,冠脈循環(huán),冠脈血流量（coronary blood flow),灌注壓（perfusion pressure) 主動脈舒張壓（aortic diastolic pressure) 心動周期（cardiac cycle) 冠脈灌注主要發(fā)生在舒張期，占60%-85% 冠脈阻力(coronary vascular bed resistance) 局部代謝產(chǎn)物調(diào)節(jié),2. 冠脈循環(huán)特點,冠脈以垂直于心臟表面的方向穿入心臟，在心肌收縮時受到壓迫 收縮時強烈壓迫冠脈血流急劇 舒張時血管壓力血流急劇 收縮期供血少1/4 舒張期供血多3/4 心率主要心動周期的心室舒張期縮短冠脈血流量 冠脈在心內(nèi)膜下層分支成網(wǎng)，易發(fā)生心內(nèi)膜下缺血,冠脈血流量（coronary blood flow),正常情況下，冠狀動脈具有很大的儲備能力，其血流量可隨機體的需要調(diào)節(jié)，在劇烈運動或情緒激動時，冠狀動脈擴(kuò)張血流量來滿足機體需要。 當(dāng)發(fā)生冠狀動脈粥樣硬化斑塊或冠狀動脈痙攣使管腔狹窄時，冠脈血流量明顯減少，不能滿足機體需要，則產(chǎn)生不同程度的心絞痛癥狀。,心肌供氧量 （1）動靜脈氧分壓差 （2）冠狀動脈血流量 冠狀動脈阻力 主動脈壓力 舒張時間,心肌耗氧量 （1）心室壁張力 心室容積（前負(fù)荷） 心室壓力（后負(fù)荷） （2）心肌收縮力 （3）心率,心肌供氧與耗氧的關(guān)系 The relation between myocardial oxygen supply and demand,頭、上肢毛細(xì)血管,右肺靜脈,肺動脈,上腔靜脈,右心房,淋巴管,右心室,下腔靜脈,肝毛細(xì)血管,門靜脈,腎毛細(xì)血管,下肢毛細(xì)血管,腸毛細(xì)血管,胃毛細(xì)血管,脾毛細(xì)血管,左心室,左心房,左肺靜脈,主動脈,血液循環(huán)模式圖,1R,抗心絞痛藥的作用方式 Goals of therapeutics 1.降低心肌耗氧量 舒張靜脈前負(fù)荷 舒張動脈后負(fù)荷 阻斷心臟1受體 心率 心收縮力 2.增加缺血區(qū)心肌供氧量 舒張冠狀血管 冠脈血流重分布,常用抗心絞痛藥 Classification of drugs,硝酸酯類 (nitrates) 腎上腺素受體阻斷藥 (beta-adrenoceptor blocking drugs) 鈣拮抗藥 (calcium antagonists),硝酸酯類(nitrates),常用藥 硝酸甘油 (nitroglycerin) 硝酸異山梨酯 (isosorbide dinitrate, 消心痛) 戊四硝酯(pentaerythritol tetranitrate) 單硝酸異山梨酯 (isosorbide mononitrate ),CH2-O-NO2 CH -O-NO2 CH2-O-NO2 1846年 Sobrero 首先合成 1879年 William Murrel 首先用于治療心絞痛 1977年 釋放NO產(chǎn)生作用,硝酸甘油(nitroglycerin),Endothelial cells,nitrates,NO(EDRF),NO,Guanylyl cyclase (GC),Smooth muscle,GTP,cGMP,PKG,Ca2+,relaxation,硝酸酯類擴(kuò)張血管平滑肌的機制,-SH,GST,硝酸酯類擴(kuò)張血管平滑肌,Relax veins: at the lowest dose Relax arteries: slightly higher dose Relax coronary artery: at high dose Relax blood vessels in face, head, neck, limb, skin and lung Othostatic hypotension, syncope Throbbing headache,nitroglycerin,硝酸甘油降低心肌耗氧量,硝酸甘油增加心內(nèi)膜供血,LV舒張末期壓,Non ischemic region,ischemic region,Non ischemic region,ischemic region,硝酸甘油增加側(cè)支循環(huán),bypass,Angina without nitrates,Angina with nitrates,conductance vessel,抗心絞痛作用 Antianginal effects,降低心肌耗氧量 小劑量舒張靜脈（容量血管），降低心臟前負(fù)荷 稍大劑量舒張動脈，降低心臟后負(fù)荷 改變冠脈血流分布，增加缺血區(qū)血液灌注 降低左室舒張末期壓，增加心內(nèi)膜下區(qū)域血液供應(yīng) 舒張輸送血管,開放側(cè)支循環(huán),冠狀動脈血流重分布,缺點：降壓引起反射性心率加快,臨床應(yīng)用 Clinical applications,緩解各型心絞痛 （angina pectoris） 穩(wěn)定型 ，不穩(wěn)定型，變異型 預(yù)防急性心肌梗塞 （acute myocardial infarction） 充血性心力衰竭 （congestive heart failure） 特點：高效、速效、經(jīng)濟(jì)、方便,體內(nèi)過程,首過效應(yīng)強 Oral bioavailability10% ，不能口服 急性發(fā)作多采用舌下給藥,常用制劑,舌下含服硝酸甘油通過口腔黏膜吸收極快，含服后1-2min就能夠起效，并能維持20-30min。 硝酸甘油貼膜將貼片直接粘貼在皮膚上，藥物可以恒速地進(jìn)入皮膚，產(chǎn)生效用，一次用藥可以持續(xù)24h，對預(yù)防夜間心絞痛的發(fā)作頗為有效，對老年病人更為適宜。 硝酸甘油軟膏劑，涂在病人的手臂內(nèi)側(cè)或胸前的皮膚上，通過皮膚吸收直接起作用，有效作用時間約3-8h。但由于軟膏涂于皮膚上，容易被衣服搽掉，難以推廣。,不良反應(yīng) Adverse effects,急性不良反應(yīng)：舒張血管作用所致 搏動性頭痛 顏面潮紅 升高顱內(nèi)壓，升高眼內(nèi)壓 體位性低血壓及暈厥 反射性心率加快 高鐵血紅蛋白癥 快速耐受性 補充-SH供體：N-乙酰半胱氨酸或蛋氨酸,快速耐受性 Rapid tolerance,機制 -SH耗竭所致 反饋性釋放NA，腎素等抵消NO作用 自由基生成 防治 小劑量、間歇療法 補充-SH供體：N-乙酰半胱氨酸或蛋氨酸 合用ACEI和利尿藥 補充抗氧化劑：VitC,硝酸異山梨酯 (isosorbide dinitrate，消心痛) 單硝酸異山梨酯 (isosorbide mononitrate，德脈寧、長效異樂定、長效心痛治、 魯南欣康、麗株欣樂),作用及機制與硝酸甘油相似，但作用弱，起效慢，維持時間長,腎上腺素受體阻斷藥 （ receptor blockers）,普萘洛爾、吲哚洛爾、噻馬洛爾 阿替洛爾，美托洛爾，醋丁洛爾 選擇性受體阻斷藥 代表藥：普萘洛爾（propranolol）,降低心肌耗氧量 decrease myocardial oxygen demand,阻斷 心臟R 心率 心肌收縮力 心肌耗氧量,propranolol,改善缺血區(qū)心肌供血,心率,舒張期,冠脈血流量,propranolol,抗心絞痛作用 Antianginal effects,降低心肌耗氧量 改善缺血區(qū)心肌供血 減慢心率，使舒張期延長，增加冠脈血流量 使冠脈血流重新分布，使缺血區(qū)血流增多 改善心肌代謝 減少氧的消耗、增加供氧,缺點：抑制心肌收縮心室容積，射血時間,硝酸酯， 受體阻斷藥對心肌耗氧量的影響,硝酸酯類和受體阻斷藥的合并應(yīng)用,受體阻斷藥取消硝酸酯的反射性心率加快和心收縮力增強 硝酸酯取消受體阻斷藥的心室容積擴(kuò)大和射血時間延長 兩藥合用協(xié)同降低心肌耗氧量，降低不良反應(yīng) 但兩藥都降低血壓，應(yīng)小劑量開始,臨床應(yīng)用 Clinical application,穩(wěn)定型心絞痛，不穩(wěn)定型心絞痛 對伴有高血壓或心律失常者更為適用 與硝酸酯類合用 心肌梗塞：縮小梗塞范圍 不適用于變異性心絞痛：引起冠狀動脈收縮 阻斷冠狀動脈2受體 受體阻斷，受體占優(yōu)勢,鈣拮抗藥 Calcium channel blocking drugs,常用藥 二氫吡啶類：硝苯地平(心痛定)、非洛地平、尼卡地平、氨氯地平等 苯烷胺類：維拉帕米(異搏定) 地爾硫卓類：地爾硫卓,抗心絞痛作用,降低心肌耗氧量 擴(kuò)張血管降低心臟負(fù)荷 抑制心肌收縮力，減慢心率 擴(kuò)張冠脈，增加冠脈血流量 保護(hù)缺血心肌 抑制鈣超載 抑制血小板聚集,臨床應(yīng)用 Clinical applications,各型心絞痛 變異型心絞痛最為有效 急性心肌梗死,常用藥物,硝苯