片劑課程設(shè)計

武漢工程大學(xué)課程設(shè)計目錄目錄1摘 要3Abstract4第1章 概 述51.1設(shè)計要求51.2 任務(wù)51.3設(shè)計范圍51.4文字部分5第2章 設(shè)計背景62.1 設(shè)計所需技術(shù)參數(shù)62.1.1單片處方62.1.2產(chǎn)品規(guī)格及設(shè)計基準(zhǔn)62.2產(chǎn)品簡介62.2.1鹽酸度洛西汀簡介62.2.2物化性質(zhì)72.2.3 藥理毒理72.2.5藥物相互作用82.2.6 臨床應(yīng)用102.2.7禁忌102.3設(shè)計方案選定102.3.1分散片的特點102.3.2分散片的處方112.3.3輔料112.3.4分散片的處方特點132.3.4分散片的工藝特點13第3章 工藝流程與單元操作143.1工藝流程的選擇143.1.1 產(chǎn)品的工藝流程153.1.2 單元操作153.1.3 生產(chǎn)過程控制分析203.2生產(chǎn)工藝驗證213.2.1驗證的目的和意義213.2.2工藝驗證的要求213.2.3驗證內(nèi)容及標(biāo)準(zhǔn)21第4章 物料衡算224.1物料衡算224.1.1基礎(chǔ)計算數(shù)據(jù)234.1.2物料衡算內(nèi)容234.2 原輔料用量衡算234.3 包裝材料衡算25第5章 工藝設(shè)備計算與選型265.1工藝設(shè)備選型與設(shè)備選型原則275.2工藝設(shè)備設(shè)計與選型的步驟275.3主要設(shè)備選型與計算275.3.1粉碎設(shè)備275.3.2 篩分設(shè)備295.3.3 混合制粒295.3.4干燥305.3.5 整粒315.3.6總混325.3.7壓片設(shè)備335.3.8包裝345.3.8.1內(nèi)包裝345.3.8.2包裝紙盒的印字機械355.3.8.3外包裝365.3.8.4封箱機37第6章 附錄386.1 設(shè)備一覽表386.2 參考文獻(xiàn)39摘 要 本課程設(shè)計的任務(wù)是年產(chǎn)10億片鹽酸度洛西汀分散片劑物料衡算與設(shè)備選型。根據(jù)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范和我以往的實習(xí)車間實踐，聯(lián)系我們所學(xué)的專業(yè)課各方面知識，參照了藥劑學(xué)、藥物分析、化工原理、制劑設(shè)備及車間工藝設(shè)計等文獻(xiàn)，以及豐富的網(wǎng)絡(luò)資源，嚴(yán)格按照2010年版GMP等多種設(shè)計規(guī)范和管理規(guī)范進(jìn)行，在老師和同學(xué)的幫助下努力成功完成了本次課程設(shè)計。經(jīng)過準(zhǔn)確額的計算和仔細(xì)的篩選，并參照藥典規(guī)范，我設(shè)計了合理的工藝流程路線，設(shè)備選型，車間布置設(shè)計。此外，我還做了嚴(yán)格的物料衡算、熱量衡算，力求達(dá)到GMP的標(biāo)準(zhǔn)。這次設(shè)計是專業(yè)知識和工程初步設(shè)計實踐的結(jié)合，整個過程中得到了老師和同學(xué)們的大力支持和幫助，它培養(yǎng)了我們分析和解決工程中實際問題的綜合能力，提高了應(yīng)用Auto CAD繪制工程圖紙的能力，增強了在中英文文獻(xiàn)中收集有用信息的能力，同時也使我認(rèn)識到在工藝生產(chǎn)中的任何一個環(huán)節(jié)都是至關(guān)重要的。關(guān)鍵詞：分散片；鹽酸度洛西??；車間設(shè)計;Abstract This course design task is to produce 1 billion pieces scattered duloxetine hydrochloride tablet material balance and equipment selection.According to Good Manufacturing Practice and my previous internship workshop practice , contact Specialized knowledge in all aspects of our school , referring to the pharmacy , drug analysis , Chemical Principles , preparation equipment and process design workshop and other literature , as well as a rich network of resources , in strict accordance with the 2010 version of GMP, the pharmaceutical industry clean design and other design specifications and management norms , with the help of teachers and students of the efforts of the successful completion of this course design. After calculating the amount of accurate and careful screening and refer Pharmacopoeia specifications , I designed a reasonable process routes, equipment selection, plant layout design . In addition , I also do a rigorous material balance , heat balance , and strive to achieve GMP standards. This design is a combination of expertise and preliminary engineering design practice , the whole process has been a teacher and students support and help , it has trained us to analyze and solve practical problems in a comprehensive engineering capabilities , improved application Auto CAD drawing ability to engineering drawings , and enhance the ability to gather useful information in English literature , but also made me realize that any one part of the production process are crucial .Key words: dispersible tablets;Duloxetine hydrochloride;Workshop design;第1章 概 述1.1設(shè)計要求本次設(shè)計是在畢業(yè)實習(xí)過程中搜集到相關(guān)的設(shè)計參數(shù)做為基礎(chǔ)。參考已有SFDA和制藥行業(yè)執(zhí)行的藥品注冊管理辦法、醫(yī)藥設(shè)計技術(shù)規(guī)定、醫(yī)藥工程設(shè)計文件質(zhì)量特性和質(zhì)量評定實施細(xì)則、2010年版GMP等多種設(shè)計規(guī)范，汲取所學(xué)的工業(yè)藥劑學(xué)，制劑車間設(shè)計等方面的知識，應(yīng)用到理論設(shè)計中. 設(shè)計任務(wù)為年產(chǎn)10億片鹽酸度洛西汀分散片劑物料衡算與設(shè)備選型。這里先簡要介紹產(chǎn)品的藥理性質(zhì)和設(shè)計規(guī)劃。1.2 任務(wù) 文獻(xiàn)綜述，選題依據(jù)及其意義。 研究內(nèi)容及其設(shè)計方案 設(shè)計參數(shù)的確定 物料衡算及設(shè)備選型 工藝流程框圖、車間平面布置圖、制水工藝流程圖1.3設(shè)計范圍本設(shè)計為初步階段，設(shè)計過程中考慮到周邊地區(qū)的環(huán)境氣候，對空調(diào)系統(tǒng)進(jìn)行全封閉的設(shè)計，廠房采取封閉式。需要用到本地區(qū)的水文資料及其他一些要求因?qū)嶋H條件所限故略去不加以考慮。當(dāng)然，對于有關(guān)的更深入設(shè)計，只能提出要求交相關(guān)專業(yè)人士去作進(jìn)一步設(shè)計，核算。譬如，設(shè)計中所需達(dá)到的潔凈度要求，給排風(fēng)的選擇方式及控制條件；空調(diào)設(shè)計中的具體給風(fēng)，排風(fēng)，選型等等。1.4文字部分編寫設(shè)計說明書和設(shè)計任務(wù)書，其包括以下部分的內(nèi)容： 設(shè)計背景及設(shè)計方案簡介；物料衡算（原料、輔料、包裝材料等用量）；主要設(shè)備的選型及設(shè)備一覽表；工藝流程方框圖設(shè)第2章 設(shè)計背景2.1 設(shè)計所需技術(shù)參數(shù)2.1.1單片處方表1.1 單片處方成分含量(mg)百分含量(%)鹽酸度洛西汀甘醇酸酯淀粉納乳糖羥基丙基纖維素糖精納薄荷糖2050123752306.7016.6640.9725.000.6710.002.1.2產(chǎn)品規(guī)格及設(shè)計基準(zhǔn)（1） 產(chǎn)品設(shè)計規(guī)格見表1-2表1.2 產(chǎn)品設(shè)計規(guī)格產(chǎn)品名稱規(guī)格包裝規(guī)格產(chǎn)量 鹽酸度洛西汀分散片20mg/片20片/板(1板/合)10億片/年（2） 設(shè)計基準(zhǔn)表 1.3 設(shè)計基準(zhǔn)產(chǎn)品名稱班次工作時間工作日 鹽酸度洛西汀分散片3班6小時300天/年2.2產(chǎn)品簡介2.2.1鹽酸度洛西汀簡介中文化學(xué)名：（S)-(+)-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)-丙胺鹽酸鹽英文名稱：(S)-N,N-Dimethyl-3-(naphthalen-1-yloxy)-3-(thiophen-2-yl)propan-1-amine hydrochlorideCAS號：136434-34-9 分子式：C18H19NOSHCl 分子量：347.90 鹽酸度洛西汀分散片為白色片劑, 含鹽酸度洛西?。⊿)-(+)-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)-丙胺鹽酸鹽）：C18H19NOSHCl,應(yīng)為標(biāo)示量的99.0%101.0%。2.2.2物化性質(zhì)外觀：白色或類白色結(jié)晶性粉末溶解度：在水中略溶，在甲醇中易溶，在正己烷中幾乎不溶干燥失重：0.5% 硫酸化灰份：0.1%重金屬：20ppm 比旋度：+118+123o含量（HPLC）：99.0% 單個雜質(zhì)：0.1手性異構(gòu)體：0.5% 主要用途：抗抑郁藥化學(xué)結(jié)構(gòu)：2.2.3 藥理毒理鹽酸度洛西汀(duloxetine hydrochloride/Cymbaha，以下簡稱為度洛西汀)是Eli Lilly公司開發(fā)的一個5一羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑。5一羥色胺和去甲腎上腺素均屬中樞神經(jīng)遞質(zhì)，在調(diào)控情感和對疼痛的敏度方面起著重要作用。度洛西汀能夠抑制神經(jīng)元對5一羥色胺和去甲腎上腺素的再攝取，由此提高這兩種中樞神經(jīng)遞質(zhì)在大腦和脊髓中的濃度，故可用于治療某些心境疾病如抑郁癥和焦慮癥以及緩解中樞性疼痛如糖尿病外周神經(jīng)病性疼痛和婦女纖維肌痛等。度洛西汀也能作用于尿道中的5一羥色胺和去甲腎上腺素受體，從而增強尿道括約肌的神經(jīng)性緊張程度和收縮能力，所以對婦女應(yīng)激性尿失禁癥治療也有效。度洛西汀抗抑郁與中樞鎮(zhèn)痛作用的確切機制尚未明確，但認(rèn)為與其增強中樞神經(jīng)系統(tǒng)5-羥色胺能與去甲腎上腺素能功能有關(guān)。臨床前研究結(jié)果顯示，度洛西汀是神經(jīng)元5-羥色胺與去甲腎上腺素再攝取的強抑制劑，對多巴胺再攝取的抑制作用相對較弱。體外研究結(jié)果顯示，度洛西汀與多巴胺能受體、腎上腺素能受體、膽堿能受體、組胺能受體、阿片受體、谷氨酸受體、GABA受體無明顯親和力。度洛西汀不抑制單胺氧化酶。 度洛西汀治療的最常見副反應(yīng)包括惡心、口干、嗜睡和便秘等。度洛西汀治療者也可能發(fā)生直立性頭暈和暈厥不良反應(yīng)。2.2.4 藥代動力學(xué)度洛西汀腸溶膠囊消除半衰期大約為12小時（變化范圍為8-17小時），在治療范圍之內(nèi)其藥代動力學(xué)參數(shù)與劑量成正比。一般于服藥3天后達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度。度洛西汀主要經(jīng)肝臟代謝，涉及兩種P450酶：CYP2D6和CYP1A2。 吸收分布-口服鹽酸度洛西汀腸溶膠囊吸收完全。平均滯后2小時，藥物開始被吸收（Tlag），口服6小時后度洛西汀達(dá)到最大血漿濃度（Cmax）。進(jìn)食不影響Cmax，但是將延遲達(dá)峰時間6-10小時，略微降低吸收程度，約10%。晚間一次服藥與晨間一次服藥相比，度洛西汀的吸收滯后3小時，表觀清除增加1/3。 表觀分布容積平均為1640升。度洛西汀與人體血漿蛋白有高度親和性（>90%），主要與白蛋白和α1-酸性糖蛋白結(jié)合。目前還未評價度洛西汀和其他高蛋白結(jié)合藥物之間是否有藥物相互作用，肝或腎功能不全不影響度洛西汀的血漿蛋白結(jié)合。 代謝和排泄-口服C14標(biāo)記的度洛西汀以確定其人體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化和降解。血漿中的度洛西汀僅占總放射標(biāo)記物的3%，提示度洛西汀代謝廣泛，代謝產(chǎn)物多。度洛西汀主要的生物轉(zhuǎn)化途徑包括結(jié)合后萘基環(huán)氧化以及進(jìn)一步氧化。體外試驗中CYP2D6和CYP1A2都可催化萘基環(huán)氧化，血漿中的代謝產(chǎn)物包括葡萄糖醛酸結(jié)合的4-羥基度洛西汀、硫酸結(jié)合的5-羥基6-甲氧基度洛西汀。尿中分離出多種其他代謝產(chǎn)物，有些僅出現(xiàn)在小的消除代謝旁路中。尿液中僅有少量未經(jīng)代謝的鹽酸度洛西汀原形（約占口服劑量的1%），大部分（約占口服劑量的70%）以鹽酸度洛西汀代謝產(chǎn)物形式經(jīng)尿液排出，大約20%經(jīng)糞便排出。2.2.5藥物相互作用 可能影響度洛西汀的其他藥物 度洛西汀的代謝與CYP1A2和CYP2D6有關(guān) 1.CYP1A2抑制劑-度洛西汀與氟伏沙明(強CYP1A2抑制劑)聯(lián)合應(yīng)用于男性受試者(n=14)時，度洛西汀AUC增加超過5倍，Cmax增加約2.5倍，于1/2增加3倍。其他對CYP1A2代謝有抑制作用的藥物包括：西米普丁，喹諾酮類抗生例如環(huán)丙沙星，依諾沙星。 2.CYP2D6抑制劑-由于CYP2D6參與度洛西汀的代謝，所以合并使用度洛西汀和強CYP2D6抑制劑時，鹽酸度洛西汀的藥物濃度將會增加，(見注意事項項下藥物相互作用)。 聯(lián)合應(yīng)用苯二氧卓類藥物的研究 1.勞拉西泮-穩(wěn)態(tài)濃度的度洛西汀(60mgQ12hrs)與勞拉西泮(2mgQ12hrs)合用時，度洛西汀的藥代動力學(xué)不受聯(lián)合用藥的影響。 2.替馬西泮=穩(wěn)態(tài)度洛西汀(60mg qhs)與替馬西泮(30mg qhs)合用時，度洛西汀的藥代動力學(xué)不受聯(lián)合用藥的影響。 度洛西汀可能影響的其他藥物 1.通過CYP1A2代謝的藥物-體外藥物相互作用研究顯示：度洛西汀對CYP1A2活性無誘導(dǎo)作用。因此，雖然未進(jìn)行有關(guān)酶誘導(dǎo)作用的臨床研究，預(yù)計不會因為酶誘導(dǎo)作用而便CYP1A2底物(例如茶堿、咖啡因)的代謝增加。雖然體外研究顯示度洛西汀是CYP1A2抑制劑，但是度洛西汀(60mg每日兩次給藥)與作為CYP1A2底物的茶堿聯(lián)合應(yīng)用時，茶堿的藥代動力學(xué)沒有明顯變化。因此，度洛西汀對CYP1A2底物的代謝不可能產(chǎn)生具有臨床意義的明顯影響。 2.通過CYP2D6代謝的藥物-度洛西汀是CYP2D6中度抑制劑，能夠增加經(jīng)CYP2D6代謝藥物的AUC和Cmax。(注意事項)，因而聯(lián)合使用度洛西汀和其他主要經(jīng)該酶代謝，并且治療劑量范圍狹窄的藥物時，應(yīng)該謹(jǐn)慎(見注意事項項下藥物相互作用)。 3.通過CYP2C9代謝的藥物-體外研究顯示度洛西汀對CYP2C9酶的活性無抑制作用。因而，雖然未進(jìn)行相關(guān)的臨床研究，預(yù)計度洛西汀對CYP2C9酶底物的代謝無抑制作用。 4.通過CYP3A代謝的藥物-體外研究結(jié)果顯示度洛西汀對CYP3A酶的活性無抑制或誘導(dǎo)作用。因而，雖然未進(jìn)行相關(guān)的臨床研究，預(yù)計CYP3A酶底物(例如口服避孕藥和其他甾體藥物)不會因為酶誘導(dǎo)或抑制而產(chǎn)生代謝增強或抑制。 5.通過CYP2C19代謝的藥-體外研究結(jié)果顯示治療濃度的度洛西汀對CYP2C19酶活性無抑制作用。因而，雖然未進(jìn)行相關(guān)的臨床研究，預(yù)計度洛西汀對CYP2C19酶底物的代謝無抑制作用。聯(lián)合應(yīng)用苯二氮卓類藥物的研究 6.勞拉西泮-穩(wěn)態(tài)濃度的度洛西汀(60mgQ12hrs)與勞拉西泮(2mgQ12hrs)合用時，勞拉西泮的藥代動力學(xué)不受聯(lián)合治療的影響。 7.替馬西泮-穩(wěn)態(tài)濃度的度洛西汀(20mg qhs)與替馬西泮(30mg qhs)合用時，替馬西泮的藥代動力學(xué)不受聯(lián)合治療的影響。 8.高血漿蛋白結(jié)合的藥物-因為度洛西汀與血漿蛋白高度結(jié)合，正接受其他高血漿蛋白結(jié)合的治療患者，服用度洛西汀時，可能會增加其他藥物的游離濃度，由此可能導(dǎo)致發(fā)生藥物不良反應(yīng)。 9.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥-當(dāng)度洛西汀與其它中樞作用類藥物全用時，尤其與那些作用機理類似的藥物合用(包括酒精)，應(yīng)慎用。與5-羥色胺能藥物合用(e.gSNRIs,選擇性5-羥色胺再吸收抑制劑，阿米替林，曲馬多)可引起5-HT綜合證。2.2.6 臨床應(yīng)用 用于治療抑郁癥2.2.7禁忌1、禁用于已知對度洛西汀或產(chǎn)品中任何非活性成分過敏的患者。 2、禁止與單胺氧化酶抑制劑聯(lián)用，也不可以在單胺氧化酶抑制劑停藥14天內(nèi)使用本品；根據(jù)度洛西汀的半衰期，停用度洛西汀后至少5天，才能開始使用MAOIs。 3、臨床顯示度洛西汀有增加瞳孔散大的風(fēng)險，因此未經(jīng)控制的閉角型青光眼患者應(yīng)避免使用度洛西汀。2.3設(shè)計方案選定2.3.1分散片的特點 分散片(Dispersible tablets)又稱水分散片(Water dispersible tables)，系指遇水可迅速崩解形成均勻粘性混懸液的片劑。它在l92l水中3min即可崩解，崩解后形成可通過7101Jm 孔徑篩的均勻黏性水分散體。相對于普通片劑來說，分散片吸收快，生物利用度高，不良反應(yīng)小，能夠降低非甾體抗炎藥對胃腸道的刺激性。由于分散片對生產(chǎn)條件無特殊要求、制造工藝同普通片劑、無需特殊包裝、生產(chǎn) 成本低和服用方便，可吞服、咀嚼、含吮，也可置水中分散后單獨服用或與果汁、牛奶同服，尤其適合老、幼和吞服固體困難的患者。因其制備工藝和普通片劑相同，對生產(chǎn)設(shè)備條件無特殊要求，故日益受到人們的關(guān)注。2.3.2分散片的處方 分散片的處方組成：鹽酸度洛西汀、甘醇酸酯淀粉納、乳糖、羥基丙基纖維素、糖精納、薄荷糖。分散片的處方主要組分為藥物與一種或多種崩解劑和遇水形成高黏度的溶脹輔料等配伍而成 。將難溶性藥物制成分散片可以明顯提高生物利用度，這是分散片這一種劑型的重要特點 。2.3.3輔料分散片處方組成除主藥與至少一種崩解劑及遇水形成高黏度的溶脹輔料外。還包含其他賦形劑如填充劑、潤滑劑、甜味劑等。選擇能控制提供快速釋放崩解的適宜輔料并控制藥物和輔料的粒度是證分散片質(zhì)量的關(guān)鍵。填充劑和崩解劑是分散中主要的輔料 ，這些輔料的選擇直接影響分散片的內(nèi)在質(zhì)量。 1、乳糖-填充劑：乳糖lactose是二糖的一種，分子式是C12H22O11 ，是在哺乳動物乳汁中的雙糖，因此而得名。它的分子結(jié)構(gòu)是由一分子葡萄糖和一分子半乳糖縮合形成。味微甜。醫(yī)學(xué)上常用作矯味劑。本品為4-O-D-吡喃半乳糖基-D-葡萄糖一水合物。填充劑一般采用乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇等水溶性填充劑和淀粉、微晶纖維素、硫酸鈣、磷酸氫鈣等水溶性填充劑。陳燕軍等研究發(fā)現(xiàn)，乳糖的壓縮成形性好，但不利崩解，而硫酸鈣則更利于崩解。 2、羥基丙基纖維素-溶脹性輔料、崩解劑：崩解劑的種類、型號、加入方法、是否聯(lián)用等因素均會最終影響分散片的崩解時限。優(yōu)質(zhì)的崩解劑是指吸水溶脹度大于5mLg的崩解劑。因此，崩解劑運用親水性且吸水溶脹度5mLg的為好?？紫堵屎蛷娙苊浶允沁@類崩解劑最重要的速崩機，尤其是溶脹性。溶脹性輔料兼有助懸劑和輔助崩解劑的雙重作用。它對分散片這一劑型間接地起到促進(jìn)崩解的作用。常用預(yù)凝膠淀粉、海藻酸鈉。另外，還可采用瓜耳膠、蒼耳膠、葡聚糖、多糖類、親水性纖維衍生物(如羧甲基纖維素鈣、羥丙基纖維素或羥丙基甲基纖維等)。 3、甘醇酸酯淀粉納-親水性黏合劑：對某些藥物本身或輔料潤濕時具有黏性的。只要加入適當(dāng)?shù)臐櫇駝┤缢?、乙醇就能產(chǎn)生足夠的黏性，即可制成軟材。對于藥物本身缺乏粘性或粘度小的，在制備軟材時需加入粘合劑，一般采用親水性黏合劑，可用甲基纖維素的稀醇溶液如PVP等，或用稀醇、水、一般極少采用淀粉漿。其中PVP最為常用，用量為315(gg)，溶液濃度為O55(gmL)，其化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定能溶于水和乙醇，對水與熱敏感藥物用乙醇制粒，可降低顆粒干燥溫度，縮短時間；用 PVP作為粘合劑制成顆粒后，顆粒表面變?yōu)橛H水性，壓片后水分易于濕潤、透入，片劑易于崩解，也有利于藥物的溶出，其制得的分散片較穩(wěn)定，能延緩氧化、分解、產(chǎn)氣等反應(yīng)的發(fā)生。潤濕劑或粘合劑種類的選用 以及用量的確定是否合理、恰當(dāng)關(guān)系到制劑的硬度或力度、崩解度、溶出度等能否合乎要求，針對具體制劑還應(yīng)通過實驗來進(jìn)行選擇。 4、糖精納-甜昧劑：甜昧劑包括天然和人造甜味劑兩種，如甜菊糖、糖精鈉等， 一般天然甜味劑的用量不超過5，人造甜味劑的用量不超過1。5、薄荷糖-調(diào)嗅劑、調(diào)味劑。6、潤滑劑：分水溶性和非水溶性潤滑劑兩種，較常見的有：硬酯酸鎂、親水性的滑石粉、聚乙二醇、氫化植物油、十二烷基硫酸鎂、或滑石粉與硬脂酸鎂、氫化蓖麻油合用，或用親水性潤滑劑十八烷基富馬酸鈉。在選用時尤考慮其對分散片硬度、崩解度與溶出度的影響。 7、表面活性劑：較常用的十二烷基硫酸鈉(SLS)，吐溫一8O及磺基丁二酸二辛酯鈉等。SLS溶于黏合劑中使用，效果最好，可顯著促進(jìn)片劑崩解和藥物溶解。表面活性劑聚山梨酯一8O由于其分子結(jié)構(gòu)上的特點，能降低表面(界面)張力，并增加主藥的親水性；聚氧乙烯基的存在，大大增加了制劑的親水性，水分子易透過片劑內(nèi)部，使分散片溶脹、分散。 8、助流劑：廣泛采用膠體二氧化硅。即氣相法微粉硅膠為助流劑，無論在制粒壓片或粉末直接壓片中都有利于改善顆?；蚍勰┑牧鲃有浴Ｓ捎谒膹姌O性和親水性，有利水分進(jìn)入片劑加速片劑的崩解和藥物的溶出同時硅醇基吸附藥物后能顯著提高難溶性藥物的溶出速率。2.3.4分散片的處方特點 分散片處方設(shè)計的出發(fā)點是使片劑遇水后在盡可能短的時間( 3min)內(nèi)崩解成很小顆粒并形成均勻的混懸液。因此，其處方有以下特點： 1、 聯(lián)合應(yīng)用較大量的優(yōu)質(zhì)崩解劑和助懸劑：(1)應(yīng)用優(yōu)質(zhì)崩解劑和助懸劑，這些物質(zhì)吸水溶脹使片劑崩解，溶脹后又不溶解而成為均勻的水混懸液。因此它們兼具崩解劑和助懸劑雙重作用。(2)幾種崩解劑和助懸劑聯(lián)合應(yīng)用，合用增加了單獨應(yīng)用的效果嘲。(3)內(nèi)加與外加共用：外加崩解劑使藥片崩解為粗粒，起首次崩解的作用，而內(nèi)加的崩解劑則使粗顆粒崩解為細(xì)顆粒，使顆粒均勻分散在溶液中。(4)崩解劑使用量大：通常分散片崩解劑的加入量要大于普通片，且混合使用優(yōu)于單獨使用。由此提示，幾種不同的崩解劑聯(lián)用在一定的配比條件下，將有可能取得優(yōu)于單種崩解劑更好的崩解效果所以在處方篩選中要注意考慮到這一點。 2、采用親水性黏合劑的溶液：采用親水性黏合劑，例如用聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，制成顆粒后，顆粒表面變?yōu)橛H水性，壓片后水分易于濕潤、透人，片劑易于崩解，也有利于藥物的溶出。分散片大多采用PVP和羥丙甲纖維素(HPMC)的稀醇溶液或用稀醇、水、極少采用淀粉漿。2.3.4分散片的工藝特點 分散片的制備工藝分散片的制備工藝與普通片劑相似。生產(chǎn)設(shè)備也可通用，所以是一種較為切實可行的劑型。一般采用直接壓片工藝和濕顆粒工藝。但由于分散片的特殊質(zhì)量要求，使其制備工藝在有些方面比較有特點。 1、藥物的微粉化處理：為加速藥物的溶出并使分散片遇水崩解后形成均勻的分散體，藥物在制備成分散片前一般要經(jīng)微粉化處理。在制劑工藝中。對原料藥、輔料進(jìn)行微粉化處理。使其達(dá)到一定的粒徑(要求過6號篩網(wǎng))，這樣得到的分散片可以更細(xì)膩、更均勻 。 2、藥物與親水性輔料共同研磨：將小劑量藥物與較大數(shù)量的親水性輔料共同研磨混合時，由于后者的存在可防止其聚集，增加潤濕性，從而提高藥的溶出。含有20PVP或甘露醇研磨混合物制成的片劑藥物溶出度最大，其溶解度比未經(jīng)處理的藥物分別大578和510倍，含藥物25rag的分散片能在l5mL水中完全溶解噸。 3、崩解劑的加入方法：崩解劑加入方法是非常重要的。在分散片中有的是一種崩解劑既內(nèi)加也外加；有的是內(nèi)加一種崩解劑，外加另一種。從分散時間看，使用崩解劑羥丙纖維素時，外加法的分散時間內(nèi)外加法的分散時間內(nèi)加法的分散時間。 4、采用流化床一步造?；騎opo真空造粒機制粒：采用上述機器制成的顆粒近似球形。力度小而均勻，而且顆粒有氣孔，因而流動性與可壓性均較好，藥物溶出也好。采用一般濕法制粒工藝。搖擺式顆粒機和烘房干燥，雖也可制備分散片，但顆粒質(zhì)量一般較差，影響片劑崩解和藥物的溶出。 5、顆粒粒徑的控制：藥物溶出度與顆粒粒徑大小有關(guān)，粒徑越小，藥物溶出越快。分散片的濕粒要求在lmm(18目)以下，干顆粒整粒要在06ram(30目)以下，甚至要求在O305ram(約5O目)以下，這遠(yuǎn)較一般片劑的顆粒要細(xì)。這樣細(xì)的顆粒除要求其本身的流動性較好之外，為適應(yīng)高速壓片的要求。一般均應(yīng)加氣相微粉硅膠為助流劑嘲。6、 硬度控制：研究表明，隨著硬度增加，崩解時間延長。若壓片壓力太小，在包裝、運輸中易破碎。若壓力過大，則崩解時間又過長延遲藥物的溶出。故對分散片這種特殊劑型來說。要求控制一個較為適宜的壓片壓力，不僅保證其有適宜的硬度。而且影響分散片的崩解度。由于采取了上述的處方和工藝措施分散片的藥物溶出度遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過一般片劑。但若在分散片的處方中輔料使用不當(dāng)，雖然崩解度符合分散片的要求藥物溶出卻不一定快。而有的產(chǎn)品盡管崩解時限小于3min，但15rain的溶出限度還不到5O。分散片相對于普通片劑的明顯優(yōu)勢就是能提高生物利用度。分散片結(jié)合了片劑和液體制劑的優(yōu)點并克服兩者的不足，與一般片劑相比有明顯的優(yōu)越性。是一個非常有前途的劑型。應(yīng)積極開發(fā)。第3章 工藝流程與單元操作3.1工藝流程的選擇制劑的工藝流程是以保證實現(xiàn)處方的功能主治為目的，緊緊圍繞功能主治的要求，對藥物的處理原則、方法和程序所作的最基本的規(guī)定。它決定著制劑質(zhì)量的優(yōu)劣，也決定著該制劑大生產(chǎn)的可行性和經(jīng)濟效益。工藝流程的選擇要根據(jù)藥物的性質(zhì)、制劑劑型以及藥物的類別要求、生產(chǎn)可行性、生產(chǎn)成本等因素來決定。片劑的生產(chǎn)方式有三種：粉末直接壓片、干顆粒壓片和濕顆粒壓片。粉末直接壓片法具有省時節(jié)能，工藝簡單，工序少，適用于濕熱不穩(wěn)定的藥物等突出優(yōu)點，但也存在粉末的流動性差，片重差異大，粉末壓片容易造成裂片等弱點，致使該工藝的應(yīng)用受到了一定限制。濕法制粒的顆粒具有外形美觀，流動性好，耐磨性較強，壓縮成形性好等優(yōu)點，但對于熱敏性，濕敏性，極易溶性等無了物料可采用其他方法。干法制粒壓片法常用于熱敏性物料，遇水易分解的藥物，方法簡單，省時省工，但采用干法制粒時，應(yīng)注意由于高壓引起的晶型轉(zhuǎn)變及活性降低等問題。3.1.1 產(chǎn)品的工藝流程鹽酸度洛西汀分散片車間：合格原輔料經(jīng)物凈、進(jìn)入原輔料暫存間，后通過緩沖間進(jìn)入輔料存放間。將一定量鹽酸度洛西汀、甘醇酸酯淀粉納、乳糖、羥基丙基纖維素、糖精納、薄荷糖，粉碎，篩分再置于混合容器中混合均勻，把混合物以純水作濕潤劑制，加入適量羥基丙基纖維素成軟材并制成濕顆粒，與6080下干燥，采用流化床一步造粒。整粒后加適量硬酯酸鎂、氣相微粉硅膠、十二烷基硫酸鈉(SLS)，壓片制得鹽酸度洛西汀分散片劑。3.1.2 單元操作（1）粉碎 固體藥物的粉碎是將大塊物料借助機械力破碎成適宜大小的顆?；蚣?xì)粉的操作。通常要對藥粉后的物料進(jìn)行過篩，以獲得均勻粒子。粉碎機理是依靠外加機械力的作用破壞物質(zhì)分子間的內(nèi)聚力來實現(xiàn)。粉碎的目的主要在于減小粒度，增加比表面積，其意義如下： 有利于提高難溶性藥物的溶出度和生物利用度。 有利于提高制劑質(zhì)量，如提高藥物穩(wěn)定性。 有利于制劑中各成分的混合均勻等。粉碎的方式根據(jù)被粉碎物料的性質(zhì)、產(chǎn)品粒度的要求、粉碎設(shè)備的形式等不同條件有多種粉碎方式有： 自由粉碎與閉塞粉碎； 循環(huán)粉碎與開路粉碎； 干法粉碎與濕法粉碎； 低溫粉碎； 混合粉碎等。粉碎可減小粒徑，增加比表面積，這對于制劑加工操作和制劑質(zhì)量有重要的意義，粉碎是藥物制劑工程的一個重要單元操作，它有助于增加難溶性藥物的溶出度，提高吸收和生物利用度，從而提高療效。有助于改善藥物的流動性，促進(jìn)制劑中各成分的混合均勻，便于加工制成多種分計量劑型。有助于提高制劑質(zhì)量。有利于藥材中有效成分的提取。本次設(shè)計中采用混合粉碎，可使粉碎與混合操作同時進(jìn)行，混合粉碎還可提高粉碎效果。粉碎器械類型很多，依據(jù)粉碎原理，有機械式和氣流式粉碎機之分，可根據(jù)對粉碎產(chǎn)物的粒度要求和其他目的選擇適宜的粉碎機。（2） 篩分篩分是借助篩網(wǎng)孔徑大小將物料進(jìn)行分離的方法。篩分的目的是為了獲得有較均勻粒度的物料。這對藥品質(zhì)量以及制劑生產(chǎn)的順利進(jìn)行都有重要的意義。在混合、制粒、壓片等單元操作中篩分對混合度、粒子的流動性、充填性、片重差異、片劑的硬度、裂片等具有明顯的作用。篩分的藥篩按制作方法分沖眼篩、編織篩兩種，因為所涉及原輔料硬度都不大，設(shè)計中一般選擇編織振蕩篩。一般篩分造塵較多，所以現(xiàn)在許多粉碎機械都已經(jīng)具備了一般篩分的要求，這樣能更容易對車間進(jìn)行GMP控制。（3） 混合混合就是把兩種以上組分的物質(zhì)均勻混合的操作?；旌喜僮饕院烤鶆蛞恢聻槟康?。混合的機理有對流混合，剪切混合和擴散混合。影響混合的因素有： 物料粉體性質(zhì)的影響，物料的粉體性質(zhì)如粒度分布、粒子形態(tài)及表面狀態(tài)、粒子密度及堆密度、含水量、流動性、粘附性、團聚性等； 設(shè)備類型的影響，混合機的形狀尺寸，內(nèi)部插入物,材質(zhì)及表面情況等可以影響混合效果； 操作條件的影響，如物料的填充性、裝料方式、混合比、混合機的轉(zhuǎn)燈速度及混合時間（4）制粒制粒是片劑生產(chǎn)中主要的流程之一，制粒作為粒子的加工過程，幾乎與所有的固體制劑有關(guān)。制粒方法可分為三大類，即濕法制粒、干法制粒、噴霧制粒。其中濕法制粒應(yīng)用最廣泛。濕法制粒是在原料粉末中加入粘合液，如該設(shè)計中用到的淀粉，靠粘合劑的架橋或粘結(jié)作用使粉末聚結(jié)在一起而制備顆粒的方法。由于濕法制成的顆粒經(jīng)過表面潤濕，具有表面改質(zhì)較好、外形美觀、耐磨性較強、壓縮成形性好等優(yōu)點，因此，被廣泛應(yīng)用。流化床制粒是廣為使用的一種濕法制粒方法，在流化床中，藥物粉末在自下而上的氣流的作用下保持懸浮的流化狀態(tài)，粘合劑液體向流化層噴入使粉末聚結(jié)成顆粒。流化床制粒的特點是：在一臺設(shè)備內(nèi)進(jìn)行混合、制粒、干燥等操作，簡化工藝、節(jié)約時間、勞動強度低；制得的顆粒粒密度小、粒子強度小，但顆粒的粒度均勻、流動性、壓縮成形性好。壓片前一般應(yīng)將原輔料混合均勻并制成顆粒，目的是保證片劑各組分處于均勻混合狀態(tài)；制成密度均一的顆粒，使有良好的流動性，以保證片劑的重量差異符合要求；合理組方，使顆粒具有良好的壓縮成型性，可以壓成有足夠強度的片劑等。（5）干燥 干燥是利用熱能使物料中的濕分（水分或其他溶劑）汽化，并利用氣流或真空帶走汽化濕分而獲得干燥產(chǎn)品的操作。干燥除去的濕分多數(shù)為水，一般用空氣作為帶走濕分的氣流。用于物料干燥的加熱方式有：熱傳導(dǎo)，對流，熱輻射，介電等，而對流加熱干燥是制藥過程中應(yīng)用最普遍的一種，簡稱對流干燥。在鹽酸克苯磺酸左旋氨氯地平片的生產(chǎn)中，以上制粒和干燥可在一臺一步制粒機中進(jìn)行。（6） 整粒與總混制粒過程中制成的濕顆粒由于含有水分和粘性成分，在干燥過程中發(fā)生粘結(jié)成團，造成干顆粒的粒徑過大，影響顆粒的流動性，從而影響片劑的壓片填充，因此要通過整粒設(shè)備使干顆粒形成粗細(xì)比較均勻且易于填充的藥物顆粒。整粒要求顆粒過16目鋼絲篩。整粒后向顆粒中加入潤滑劑和表面活性劑，進(jìn)行“總混”。本設(shè)計中，總混過程加入潤滑劑硬脂酸鎂，使藥物利于填充。（7） 壓片壓片是片劑成型的主要過程，也是整個片劑生產(chǎn)的關(guān)鍵部分，壓片操作由壓片機完成，故壓片機的精密設(shè)計與正確使用直接影響片劑的質(zhì)量與生產(chǎn)效率。 片重的計算壓片前需進(jìn)行片重的計算與干顆粒的預(yù)處理，干顆粒的整粒與總混在前面已經(jīng)講過了。片重的計算方法有兩個：a. 每片顆粒重 = b. 片重 = 壓片設(shè)備及壓片過程目前片劑生產(chǎn)車間使用的主要壓片設(shè)備為旋轉(zhuǎn)式多沖壓片機，其型號有多種。按沖數(shù)來說有19沖，27沖，33沖，55沖等。按流程來說有單，雙流程兩種。旋轉(zhuǎn)式壓片機主要由動力部分，傳動部分以及工作部分組成，它是在旋轉(zhuǎn)過程中連續(xù)完成填充，壓片，推片等動作的。旋轉(zhuǎn)式多沖壓片機的工作中有繞軸旋轉(zhuǎn)的機臺，機臺的上層裝有上沖，中層裝有模圈，下層裝有下沖，另有上下壓輪，片重調(diào)節(jié)器，飼料器，干粉器，推片調(diào)節(jié)器以及吸塵器和防護(hù)裝置。機臺裝于機器的中層上并繞軸而轉(zhuǎn)動，上下沖隨機臺轉(zhuǎn)動沿固定的上，下沖軌道有規(guī)律的上下運動。其壓片過程為：下沖轉(zhuǎn)動到飼料器之下時，其位置最低，顆粒流滿模孔，下沖轉(zhuǎn)動到片重調(diào)節(jié)器時，再上升到適當(dāng)?shù)母叨龋?jīng)刮粉器將多余的顆粒刮去，當(dāng)上下沖轉(zhuǎn)動到兩個壓輪之間時兩個沖之間的距離最小，將顆粒壓縮成片當(dāng)下沖繼續(xù)轉(zhuǎn)到推片器時，下沖拾起并與機臺中層的上平面平齊，藥片被刮粉器推開。 壓片過程中常出現(xiàn)的問題及解決辦法在壓片機壓片過程中，會遇到一些問題，如重量差異超限、硬度不足、頂裂、崩解時間延長等。上述問題，有的在壓片開始時出現(xiàn)；有的在壓片的某一時段出現(xiàn)。既有物料方面的原因，又有設(shè)備方面的原因。 裂片:片劑的彈性恢復(fù)力及壓力分布不均勻。用單沖時，片劑的上半部壓力較大;用旋轉(zhuǎn)壓片機片劑的上下兩面的壓力較大。解決辦法：換用塑性較強的輔料，改用粘合力較強的粘合劑;在萬不得已的情況下?lián)Q壓片機，延長壓片時間;換用二次壓縮，增加藥物被壓縮時塑性變形的比例，減少彈性內(nèi)應(yīng)力，適當(dāng)?shù)臏p少壓力。 崩解超時限或溶出速度小:引起崩解超時限或溶出速度小的原因為原輔料物質(zhì)的疏水性較強；壓片工藝：一般壓片力大，則藥物的溶出速率愈小；藥物在輔料中分散面積愈大，則藥物的溶出速度快。解決辦法：加入較多的崩解劑；選擇適宜的混合方法。 松片:引起松片的原因為藥物彈性恢復(fù)力大，可壓性差。解決辦法為加入易塑性形變的成分。 片重差異超限:顆粒的粗細(xì)相差太懸殊或顆粒的流動性差。解決辦法為減少顆粒的粗細(xì)差異或加入助流劑，改善藥物顆粒的流動性。（8）包裝包裝是片劑生產(chǎn)中最后一道工序，是產(chǎn)品的重要組成部分，包括內(nèi)包裝、中包裝、外包裝、說明書等。片劑一般均應(yīng)密封包裝，以防潮、隔絕空氣等以防止變質(zhì)和保證衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)合格；某些對光敏感的藥片，應(yīng)采用避光容器。一般分為多劑量包裝和單劑量包裝。本設(shè)計采用單劑量包裝。包裝成品可有多種形狀，本設(shè)計采用泡罩式包裝。是用優(yōu)質(zhì)鋁箔為背景材料，背面上可印上藥品名稱、用法、用量等。用聚氯乙烯制成泡罩，將片密封于泡罩內(nèi)。單劑量包裝方式較好，它不因在應(yīng)用時啟開包裝而對剩余藥片產(chǎn)生影響，并可防止片與片之間的摩擦與碰撞等。 內(nèi)包裝、外包裝內(nèi)包裝采用鋁塑包裝，外包裝采用紙盒及紙箱。 標(biāo)簽、說明書根據(jù)藥品管理法的規(guī)定：藥品包裝必須按照規(guī)定貼有標(biāo)簽并附有說明書。標(biāo)簽或者說明書上必須注明藥品的品名、規(guī)格、生產(chǎn)企業(yè)、批準(zhǔn)文號、產(chǎn)品批號、主要成分、適應(yīng)癥、用法、用量、禁忌、不良反應(yīng)和注意事項。標(biāo)簽應(yīng)色調(diào)鮮明，字跡清晰，易于辨別，防止混淆。說明書應(yīng)印有藥品的主要成分、藥理作用、毒副反應(yīng)等。 包裝設(shè)計藥品包裝由容器和裝潢兩部分組成。容器涉及到選用的材料和造型。裝潢主要是指標(biāo)簽和說明書的顏色、圖案、形狀及文字。從部位講，藥品包裝可分為單包裝、中包裝、外包裝 根據(jù)克苯磺酸左旋氨氯地平片的用法和用量，決定本次設(shè)計采用單劑量包裝容器，選用泡罩式包裝。是用優(yōu)質(zhì)鋁箔為背景材料，背面上可印上藥品名稱、用法、用量等。7片/板，2板/小盒，每盒中含說明書一份；外包裝為紙箱，400盒/箱，每箱中含出廠合格證一張（9） 工作操作安全備忘錄根據(jù)生產(chǎn)工藝要求，制粒工序中用有機溶劑乙醇作為潤濕劑，工藝設(shè)計將該工序按甲類防火進(jìn)行考慮，在設(shè)備、建筑、機構(gòu)、電氣、通風(fēng)等諸方面都提出了具體要求。此外，對產(chǎn)生粉塵較集中的區(qū)域或設(shè)施如一步制粒機和沸騰干燥機均采用防爆設(shè)備。以上這些所有工序的生產(chǎn)操作均必須按有關(guān)的 要求制定嚴(yán)格的操作規(guī)程，并經(jīng)安全教育考核合格后方能上崗操作。3.1.3 生產(chǎn)過程控制分析表3.1鹽酸度洛西汀分散片生產(chǎn)過程控制分析項目一覽表工序質(zhì)量控制點質(zhì)量控制項目頻次粉碎原輔料異物每批粉碎過篩細(xì)度，異物每批配料投料品種，數(shù)量1次/批一步制粒顆粒粘合劑濃度 溫度 篩網(wǎng)；含量，水分1次/批，班壓片片子平 均 片 重定時/班片 重 差 異3-4次/班硬 度，崩 解 時 限1次以上/班外 觀隨時/班含 量，均 勻 度，溶 解 度每批包裝鋁塑包裝 隨時/班裝盒數(shù)量，說明書，標(biāo)簽隨時/批裝箱數(shù)量，裝箱單，印刷內(nèi)容每箱3.2生產(chǎn)工藝驗證3.2.1驗證的目的和意義對生產(chǎn)工藝過程進(jìn)行驗證是十分重要的，為保證產(chǎn)品質(zhì)量的均一性和有效性，在產(chǎn)品開發(fā)階段要篩選合理的處方和工藝，然后進(jìn)行工藝驗證，并通過穩(wěn)定性試驗獲得必要的技術(shù)參數(shù)，以確認(rèn)工藝處方的可靠性和重現(xiàn)性。眾所周知，小試和中試成功后，在投入常規(guī)生產(chǎn)時出現(xiàn)各種問題，甚至無法生產(chǎn)的情況屢見不鮮，其原因就是在開發(fā)階段沒有進(jìn)行必要的工藝驗證。3.2.2工藝驗證的要求驗證是GMP的重要組成部分，生產(chǎn)工藝的確立應(yīng)以驗證的結(jié)果為基礎(chǔ)，并需定期進(jìn)行再驗證，以確保達(dá)到預(yù)期結(jié)果。工藝驗證的具體要求： （1）關(guān)鍵工藝應(yīng)該進(jìn)行前驗證或回顧性驗證； （2）采用新的工藝規(guī)程前，應(yīng)驗證其對常規(guī)生產(chǎn)的適用性；使用指定原料和設(shè)備的某一確定生產(chǎn)工藝應(yīng)能夠連續(xù)一致地生產(chǎn)出符合質(zhì)量要求的產(chǎn)品； （3）生產(chǎn)工藝的重大變更(包括可能影響產(chǎn)品質(zhì)量或工藝重現(xiàn)性的設(shè)備或物料變化)都必須經(jīng)過驗證。 3.2.3驗證內(nèi)容及標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)片劑驗證項目、標(biāo)準(zhǔn)、結(jié)果判定等見表2.3。表3.2. 片劑工藝驗證項目及標(biāo)準(zhǔn)驗證項目標(biāo)準(zhǔn)驗證結(jié)果粉碎過篩藥粉全部通過5號（80目）且過6號篩（100目）的藥粉95%粗碎過篩收率及物料平衡應(yīng)符合工藝規(guī)程要求粉碎藥粉粒度檢查符合要求，粉碎過篩收率及物料平衡達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定制粒純水用量13%，排風(fēng)溫度40；進(jìn)風(fēng)溫度70，干燥時間405min，顆粒水分0.5%1.5%，松密度0.5500.558水分、篩目、松密度符合規(guī)定配料、總混混合時間為10分鐘，混合后總混收率及物料平衡均應(yīng)達(dá)到工藝規(guī)程要求收率及物料平稀達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)要求壓片轉(zhuǎn)速 轉(zhuǎn)/分鐘，素片外觀光潔、整齊、無花色、裂片、檜片等，片重差異%，收率及物料平衡符合工藝規(guī)程的要求工藝參數(shù)達(dá)到要求，片重、在規(guī)定范圍內(nèi)收率及物料平衡在規(guī)定范圍內(nèi)包裝鋁塑水泡眼飽滿，不與藥物粘連；鋁塑板裁切規(guī)整，鋁箔面平整無皺褶熱合均勻，緊密，數(shù)量準(zhǔn)確批號清晰，準(zhǔn)確、端正、整齊藥品外觀符合標(biāo)準(zhǔn)，排片誤差0.1%外觀合格，排片誤差在規(guī)定范圍內(nèi)，包裝收率及物料平衡，在規(guī)定范圍內(nèi)成品質(zhì)量1、 成品外觀符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)2、 成品質(zhì)量符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)3、 印刷性包裝材料平衡應(yīng)符合工藝規(guī)程要求包裝材料是現(xiàn)存版本質(zhì)量檢驗合格，批號有效期等打印正確、端正、清晰、成品經(jīng)檢驗符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，說明書、標(biāo)簽、小盒和大箱的物料平衡應(yīng)在規(guī)定范圍內(nèi)第4章 物料衡算4.1物料衡算物料衡算的計算基準(zhǔn)：藥物制劑車間通常以一批或一日產(chǎn)量為基準(zhǔn)，年生產(chǎn)日視具體情況而定，通常有250天，300天，330天等，以此為基準(zhǔn)進(jìn)行物料衡算。物料衡算就是計算原料與產(chǎn)品的定量轉(zhuǎn)變關(guān)系，并計算各種原料的消耗量、各種車間產(chǎn)品及副產(chǎn)品量，損耗量，它是質(zhì)量守恒定律的具體表現(xiàn)形式。其表達(dá)式為： G1 - 輸入的物料量; G2 - 輸出的物料量；G3 - 物料的損失量;片劑的生產(chǎn)中，需要根據(jù)每小時的產(chǎn)量進(jìn)行設(shè)備選型，這就要求對原輔料作準(zhǔn)確的物料衡算。在生產(chǎn)的最后過程，還需要對片劑進(jìn)行包裝，所以也要對包裝材料進(jìn)行衡算。因此，鹽酸度洛西汀分散片的生產(chǎn)的物料衡算由原輔料衡算和包裝材料衡算兩大部分組成。4.1.1基礎(chǔ)計算數(shù)據(jù)年工作日 300天/年 6小時/班 3班/天4.1.2物料衡算內(nèi)容 物料衡算包括四個部分： (1)主輔料用量衡算； (2)包裝材料衡算； (3)原料及其他輔料、包裝材料、規(guī)格、單耗、年消耗量.4.2 原輔料用量衡算 鹽酸度洛西汀分散片車間產(chǎn)量年產(chǎn)量：10億片/年日產(chǎn)量=10億/300天=333.4萬片批生產(chǎn)量=333.4萬片/3班=111.2萬片每小時產(chǎn)量=111.2萬片 /6小時=18.52萬片原輔料的物料計算主藥的計算（見表3-1）設(shè)所有原輔料的純度為100%顆粒收得率98% 產(chǎn)品總收得率98%表3.1苯磺酸左旋氨氯地平處方原料處方（克/片）總利用率（）批用量（千克）鹽酸度洛西汀0.029822.694甘醇酸酯淀粉鈉0.059856.735乳糖0.12398139.567羥基丙基纖維素0.0759885.102糖精鈉 0.002982.269薄荷糖0.039834.041注：處方在任務(wù)書中獲得。各主藥的質(zhì)量百分含量在廠家生產(chǎn)的原料藥查得。利用率考慮各個方面的因素取在混合壓片中損耗的原輔量為總量的0.2%，其他工序損耗近似為零。批