腎臟疾病發(fā)病機(jī)制

腎臟疾病發(fā)病機(jī)制演講人：日期:目錄02免疫介導(dǎo)損傷機(jī)制01腎臟生理功能基礎(chǔ)03代謝異常致病路徑04遺傳基因相關(guān)機(jī)制05感染與毒素?fù)p傷06慢性進(jìn)展核心機(jī)制01腎臟生理功能基礎(chǔ)腎單位結(jié)構(gòu)與功能分區(qū)腎單位由腎小球、腎小囊和腎小管組成，是腎臟結(jié)構(gòu)與功能的基本單位。腎單位組成腎小球功能腎小管功能腎小球主要負(fù)責(zé)濾過血液，將多余的水分和代謝廢物排出體外，同時(shí)保留對(duì)身體有益的物質(zhì)，如蛋白質(zhì)、葡萄糖等。腎小管主要負(fù)責(zé)重吸收原尿中的有益物質(zhì)，如葡萄糖、氨基酸、無機(jī)鹽等，同時(shí)分泌一些物質(zhì)以調(diào)節(jié)尿液的滲透壓和酸堿平衡。腎小球?yàn)V過屏障組成機(jī)械屏障由腎小球毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞、基膜和足細(xì)胞等構(gòu)成，具有篩網(wǎng)作用，能阻止大分子物質(zhì)如蛋白質(zhì)、紅細(xì)胞等濾過。電荷屏障分子屏障腎小球?yàn)V過膜具有負(fù)電荷，能阻止帶負(fù)電荷的血漿蛋白濾過，同時(shí)允許帶正電荷的小分子物質(zhì)如葡萄糖、氨基酸等濾過。腎小球?yàn)V過膜具有選擇性通透性，能阻止分子量大于7萬的大分子物質(zhì)濾過，而允許分子量小于7萬的小分子物質(zhì)濾過。123腎小管重吸收調(diào)控機(jī)制通過腎小管上皮細(xì)胞的選擇性轉(zhuǎn)運(yùn)，將原尿中的有益物質(zhì)重新吸收回血液，從而維持體內(nèi)水、電解質(zhì)和酸堿平衡。腎小管重吸收作用腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)存在多種轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，如鈉-鉀泵、鈉-氫交換器等，它們能逆濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)物質(zhì)，實(shí)現(xiàn)重吸收作用。轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白介導(dǎo)腎小管重吸收受到神經(jīng)和體液的雙重調(diào)節(jié)，如抗利尿激素、醛固酮等激素能影響腎小管對(duì)水和電解質(zhì)的重吸收。神經(jīng)體液調(diào)節(jié)02免疫介導(dǎo)損傷機(jī)制自身免疫反應(yīng)觸發(fā)條件自身抗原異常某些自身抗原在正常情況下不與免疫系統(tǒng)發(fā)生反應(yīng)，但在特定條件下可能刺激免疫系統(tǒng)產(chǎn)生自身抗體。01免疫系統(tǒng)失調(diào)免疫系統(tǒng)對(duì)自身組織產(chǎn)生過度反應(yīng)，導(dǎo)致自身免疫性疾病的發(fā)生。02遺傳因素某些自身免疫性疾病有家族聚集現(xiàn)象，可能與遺傳基因有關(guān)。03免疫復(fù)合物沉積路徑原位免疫復(fù)合物形成腎臟固有抗原與循環(huán)中的特異性抗體結(jié)合，形成原位免疫復(fù)合物，導(dǎo)致腎臟損傷。03免疫復(fù)合物在腎臟局部沉積，如腎小球基底膜、腎小管等部位，引發(fā)炎癥反應(yīng)。02局部沉積血液循環(huán)中沉積免疫復(fù)合物在血液循環(huán)中沉積于腎臟，引起腎小球炎癥和損傷。01補(bǔ)體系統(tǒng)激活級(jí)聯(lián)效應(yīng)免疫復(fù)合物與補(bǔ)體結(jié)合，觸發(fā)補(bǔ)體系統(tǒng)的級(jí)聯(lián)活化，產(chǎn)生一系列生物學(xué)效應(yīng)。補(bǔ)體活化炎癥反應(yīng)細(xì)胞損傷補(bǔ)體活化產(chǎn)物具有趨化作用，吸引炎細(xì)胞浸潤，引發(fā)炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致腎臟組織損傷。補(bǔ)體活化產(chǎn)物可直接損傷腎臟細(xì)胞，如腎小球上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等，導(dǎo)致蛋白尿、血尿等癥狀。03代謝異常致病路徑長期高血糖狀態(tài)會(huì)導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，使腎小球毛細(xì)血管壁通透性增加，引起蛋白尿和腎小球硬化。糖尿病腎病糖代謝紊亂高血糖損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞高血糖導(dǎo)致腎小球毛細(xì)血管灌注增加，濾過率升高，從而加重腎臟負(fù)擔(dān)，進(jìn)一步導(dǎo)致腎功能損害。腎小球高灌注、高濾過長期高血糖還會(huì)引起腎小球系膜細(xì)胞增殖和細(xì)胞外基質(zhì)增多，導(dǎo)致腎小球硬化和腎功能衰竭。晚期糖基化終末產(chǎn)物堆積高血壓腎損害血流動(dòng)力學(xué)改變腎小球高壓高血壓導(dǎo)致腎小球內(nèi)壓升高，腎小球?yàn)V過膜受到損傷，引起蛋白尿和腎小球硬化。腎小管缺血性損傷腎間質(zhì)纖維化高血壓還會(huì)引起腎小管缺血、缺氧，導(dǎo)致腎小管上皮細(xì)胞變性、壞死，進(jìn)一步加重腎功能損害。高血壓腎損害后期，腎間質(zhì)纖維化是其主要病理改變之一，表現(xiàn)為腎間質(zhì)細(xì)胞增生、基質(zhì)增多和腎小管萎縮。123血脂異常導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化，產(chǎn)生大量氧化自由基，損傷腎小球內(nèi)皮細(xì)胞和腎小管上皮細(xì)胞。脂代謝異常致氧化應(yīng)激脂質(zhì)過氧化脂質(zhì)過氧化還會(huì)引起炎癥反應(yīng)，促進(jìn)腎小球內(nèi)細(xì)胞增生和細(xì)胞外基質(zhì)合成，加速腎小球硬化。炎癥反應(yīng)脂代謝異常往往伴隨著胰島素抵抗，胰島素抵抗又進(jìn)一步加重脂代謝紊亂，形成惡性循環(huán)，加重腎臟損害。胰島素抵抗04遺傳基因相關(guān)機(jī)制單基因突變致病模式一個(gè)致病基因發(fā)生突變，即可導(dǎo)致疾病的發(fā)生，如多囊腎、遺傳性腎炎等。顯性遺傳需要兩個(gè)致病基因同時(shí)發(fā)生突變，才會(huì)導(dǎo)致疾病，如遺傳性腎小管疾病。隱性遺傳致病基因位于X染色體上，男性更容易患病，如遺傳性腎炎等。X連鎖遺傳多個(gè)基因變異共同影響個(gè)體對(duì)疾病的易感性，每個(gè)基因的變異程度不同，導(dǎo)致疾病風(fēng)險(xiǎn)差異?；蚪M關(guān)聯(lián)研究（GWAS）已發(fā)現(xiàn)多個(gè)與腎臟疾病相關(guān)的基因變異，但這些變異僅能解釋部分疾病風(fēng)險(xiǎn)。多基因遺傳易感性還涉及基因與環(huán)境因素之間的相互作用，共同影響疾病的發(fā)生。多基因遺傳易感性表觀遺傳調(diào)控異常010203表觀遺傳調(diào)控通過影響基因的表達(dá)而不改變DNA序列，包括DNA甲基化、組蛋白修飾等方式。腎臟疾病中，一些基因的表觀遺傳調(diào)控異?？蓪?dǎo)致基因表達(dá)異常，進(jìn)而影響腎臟的正常發(fā)育和功能。環(huán)境因素如化學(xué)物質(zhì)、藥物、飲食等，可通過影響表觀遺傳調(diào)控導(dǎo)致腎臟疾病的發(fā)生。05感染與毒素?fù)p傷細(xì)菌感染直接侵襲路徑鄰近器官感染蔓延如闌尾炎、腹膜炎等，細(xì)菌可蔓延至腎臟。03細(xì)菌通過血液傳播至腎臟，形成腎膿腫等病變。02血液感染尿道感染細(xì)菌通過尿道進(jìn)入腎臟，導(dǎo)致腎盂腎炎等感染性疾病。01病毒潛伏激活機(jī)制某些病毒（如乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒）感染后，可潛伏在腎臟內(nèi)，待機(jī)體免疫力下降時(shí)激活。病毒感染病毒直接損傷病毒誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)病毒可直接損傷腎臟細(xì)胞，引起細(xì)胞變性和壞死。病毒作為抗原，可誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生免疫反應(yīng)，損害腎臟。藥物/重金屬腎毒性原理藥物直接毒性某些藥物（如抗生素、非甾體抗炎藥等）可直接損害腎臟，導(dǎo)致腎小管壞死等病變。01重金屬蓄積長期接觸或攝入重金屬（如鉛、汞、鎘等），可在腎臟中蓄積并導(dǎo)致腎毒性。02藥物代謝產(chǎn)物毒性某些藥物代謝產(chǎn)物具有腎毒性，如某些抗生素的代謝產(chǎn)物可引起腎小管損傷。0306慢性進(jìn)展核心機(jī)制纖維化信號(hào)通路激活轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）信號(hào)通路TGF-β是纖維化形成的主要細(xì)胞因子之一，通過激活Smad蛋白等信號(hào)分子，促進(jìn)腎小球硬化和腎間質(zhì)纖維化。血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）信號(hào)通路Wnt/β-catenin信號(hào)通路AngⅡ可以促進(jìn)腎臟細(xì)胞增殖和纖維化，通過激活A(yù)T1受體，增加TGF-β的表達(dá)，進(jìn)而加速纖維化進(jìn)程。Wnt信號(hào)通路參與多種纖維化疾病的發(fā)病過程，通過激活β-catenin，促進(jìn)腎間質(zhì)纖維化。123細(xì)胞凋亡與壞死平衡細(xì)胞凋亡是細(xì)胞程序性死亡的一種形式，正常的細(xì)胞凋亡有助于維持組織穩(wěn)態(tài)，但過度凋亡會(huì)導(dǎo)致組織損傷。細(xì)胞凋亡細(xì)胞壞死是細(xì)胞在缺氧、物理或化學(xué)刺激等情況下發(fā)生的被動(dòng)死亡形式，壞死細(xì)胞會(huì)釋放大量炎性因子，加重腎臟損傷。細(xì)胞壞死在腎臟疾病中，細(xì)胞凋亡與壞死之間的平衡被打破，過多的細(xì)胞壞死會(huì)促進(jìn)炎癥和纖維化的發(fā)展。凋亡與壞死失衡微血管病變連鎖反應(yīng)毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷內(nèi)皮細(xì)胞是血管壁的重要組成部分，其損傷會(huì)導(dǎo)致血管