第十一章 天然藥物的研究開發(fā)課件

浙江省企業(yè)技術(shù)難題(08年第一批)（科技處發(fā)布）浙江泰康生物科技有限公司：從薰衣草中提取功效成分；衢州天圣植物提制有限公司：從枳實中提取和分離鯨魚胺；浙江久紅酒業(yè)有限公司：楊梅天然色素提取技術(shù)；江山市竹木加工產(chǎn)業(yè)科技創(chuàng)新中心：竹材三剩物提取香料。第十一章天然藥物的研究開發(fā)尖峰天然產(chǎn)物研究開發(fā)有限公司主打產(chǎn)品：葡萄籽提取物獲得專利：用蘋果皮渣提取蘋果多酚的生產(chǎn)工藝從薔薇科植物的根皮枝葉及榨汁廢料中提取根皮苷的工藝從黑豆皮中提取花色苷的方法從橄欖提取液中提取羥基酪醇的方法原花青素B2的提取方法含有矢車菊素3-O-葡萄糖苷的有效部位及制備方法及應(yīng)用矢車菊素3-0-葡萄糖苷的提取方法第十一章天然藥物的研究開發(fā)孟昭禮

萊陽農(nóng)學(xué)院螞蟻不上銀杏樹獲5項國家發(fā)明專利。“銀果”生產(chǎn)技術(shù)于1999年以500萬元轉(zhuǎn)讓給山東京蓬生物藥業(yè)股份有限公司?！胺律病?2006年5月6日,以600萬元的總價轉(zhuǎn)讓給江蘇省大豐市江蘇騰龍實業(yè)集團。第十一章天然藥物的研究開發(fā)

人工模擬化合物1-對羥基苯基丁酮及其合成方法和用途第十一章天然藥物的研究開發(fā)人工模擬化合物鄰丙烯基苯酚及其合成方法和用途

第十一章天然藥物的研究開發(fā)

涂國全江西農(nóng)業(yè)大學(xué)《南昌霉素中試》300萬元《梅嶺霉素專利技術(shù)》220萬元轉(zhuǎn)讓給山東勝利股份有限公司第十一章天然藥物的研究開發(fā)第十一章天然藥物的研究開發(fā)第十一章天然藥物的研究開發(fā)基礎(chǔ)研究國家自然科學(xué)基金委員會

第十一章天然藥物的研究開發(fā)BacterialProtectionofBeetle-FungusMutualismScience,2008,322,63.PublishedonOct.3第十一章天然藥物的研究開發(fā)第十一章天然藥物的研究開發(fā)第十一章天然藥物的研究開發(fā)一、天然藥物的研究開發(fā)形式1、研究文獻(xiàn)資料或調(diào)研民間用藥或通過現(xiàn)代藥理學(xué)篩選研究，發(fā)現(xiàn)某種動物、植物或微生物具有藥用價值，然后將其開發(fā)成新藥。2、根據(jù)動植物親緣關(guān)系，尋找含有某類藥用成分的動植物，將其開發(fā)成新藥。例如：從三顆針中發(fā)現(xiàn)黃連素三顆針第十一章天然藥物的研究開發(fā)3、將臨床療效明確的經(jīng)典方、經(jīng)驗方或藥效學(xué)研究證明具有開發(fā)價值的中藥復(fù)方開發(fā)成新藥，或?qū)ΜF(xiàn)有劑型進(jìn)行改造（目前最多！）。如：口服液改為片劑、注射劑等。4、將有效成分業(yè)已明確的藥用有效部位開發(fā)成新藥。地奧心血康：為薯蕷科植物黃山藥及穿龍薯蕷的根莖提取物，防治心絞痛。銀杏葉制劑：治療心腦血管疾病。第十一章天然藥物的研究開發(fā)5、通過研究具潛在藥用價值的先導(dǎo)化合物的構(gòu)效關(guān)系，按國際慣例將其開發(fā)為新藥。例如：蒿甲醚、β-甲基地高新等。

先導(dǎo)化合物：有一定的生物活性，但因其活性不夠顯著或毒副作用較大，無法將其開發(fā)成新藥的具有潛在藥用價值的化合物。第十一章天然藥物的研究開發(fā)二、天然藥物研究開發(fā)的三個階段

1、臨床前研究①選定研究對象；②收集原料③篩選活性④分離追蹤活性成分、確認(rèn)結(jié)構(gòu)第十一章天然藥物的研究開發(fā)⑤動物試驗急性毒性試驗長期毒性試驗

特殊毒性試驗（致畸、致癌、致突變）藥代動力學(xué)試驗第十一章天然藥物的研究開發(fā)處方及工藝研究臨床及生產(chǎn)用藥品質(zhì)量研究

原料及制劑穩(wěn)定性研究生物利用度或溶出度試驗⑥制劑工業(yè)化研究第十一章天然藥物的研究開發(fā)資源調(diào)查研究栽培研究

組織培養(yǎng)人工合成⑦原料保障供應(yīng)研究第十一章天然藥物的研究開發(fā)2、臨床試驗研究①Ⅰ期臨床試驗：初步臨床藥理學(xué)及人體安全性評價試驗。②Ⅱ期臨床試驗：隨機盲法對照臨床試驗。對新藥有效性及安全性作出初步評價，推薦臨床給藥劑量。

3、試生產(chǎn)階段

Ⅲ期臨床試驗：擴大的多中心臨床試驗。應(yīng)遵循隨機對照原則，進(jìn)一步評價有效性、安全性。

第十一章天然藥物的研究開發(fā)三、天然藥物中生物活性成分的研究方法（一)天然藥物及中藥中原生生物活性成分的研究（二)天然藥物及中藥中前體活性成分的研究（三)血清化學(xué)與血清藥理學(xué)第十一章天然藥物的研究開發(fā)（四)

天然藥物中生物活性成分研究需要注意的幾個問題

1．特別注重知識產(chǎn)權(quán)的保護。2．活性測試方法選擇的正確與否是活性追蹤分離能否取得成功的關(guān)鍵。

試驗?zāi)Ｐ涂梢杂姓w動物、器官、組織、細(xì)胞、酶或受體以及體內(nèi)生物活性物質(zhì)等。追蹤分離成分用體外的方法。但是有時這種體外活性測試方法所得結(jié)果與藥物實際在體內(nèi)的作用并不平行，故實踐中也應(yīng)予以注意。

第十一章天然藥物的研究開發(fā)3．確保供試材料具有活性是能夠追蹤到活性化合物的前提。

這是追蹤分離活性化合物的前提。為了確保活性成分離工作在可靠的基礎(chǔ)上進(jìn)行，對供試天然藥物或中藥有時須采用多項指標(biāo)、體內(nèi)外進(jìn)行測試加以確認(rèn)。

例美國國立癌癥研究中心篩選抗腫瘤活性植物或動物粗提取物方法本方法的優(yōu)點是：①活性低或含量少的化合物不至于丟失②增加了檢出新化合物的機會；③可能分離得到不同作用機制的化合物

JNATLCANCERI：15.678第十一章天然藥物的研究開發(fā)4.在眾多生物活性中力求找出最本質(zhì)的作用

天然藥物或中藥在臨床治療上可能作用于多個靶點，因而具有多種療效，即表現(xiàn)出多方面的活性。研究者應(yīng)當(dāng)力求找出其中最本質(zhì)的作用，選擇建立反映臨床治療作用特點、且效果與之平行的活性測試體系，才有可能追蹤分離出目的活性成分或甚至有效成分。

中藥或天然藥物名稱

生理活性活性篩選體系

目標(biāo)活性物質(zhì)

烏頭

(Aconitumspp.)強心、利尿興奮、鎮(zhèn)痛Yagi-Hartung法（離體蛙心）

去甲基烏藥堿（Higenamine)

烏頭堿類大黃（Rheumcoreanum及R.palmatum的雜交種）健胃、緩瀉

致瀉活性(小鼠)番瀉苷(sennoside)

茵陳蒿

(Artemisiacapillaris)利膽、抗炎膽汁分泌促進(jìn)作用茵陳色原酮

(capillarisin)等

貝(日本產(chǎn))(Babyloniajaponica)口渴、視力減退、瞳孔散大、言語障礙、便秘atropine定量法（小鼠散瞳率試驗)

surugatoxin軟紫草

(Arnebiaeuchroma)止血、抗炎、抗菌、抗病毒、抗癌前列腺素PGE2生合成抑制活性arteriolearnibinonearnebifuranone

shikonins類

第十一章天然藥物的研究開發(fā)5．注意正確比較并判斷各個餾分的活性

分離過程中總是按“等劑量不等強度原則”對每一階段得到的餾分進(jìn)行活性定量評估，并與母體作比較，追蹤活性最強餾分。一般，如與母體比較，所得幾個子體活性強弱參差不齊，則示活性分離與物質(zhì)分離平行，預(yù)示可能得到良好的分離效果；如某個子體活性顯著增強，則示分離過程中可能除去了某種拮抗作用物質(zhì)；如果所得各個子體活性均明顯減弱，則提示活性成分可能分解、流散、或因吸附劑發(fā)生不可逆吸附所致，或因該藥的活性原本為多組分的綜合作用(相加或相乘)，故分離后反而導(dǎo)致活性的減弱或喪失。具體問題宜作具體分析，并在查明原因后采取相應(yīng)對策處理。

母體

ABC

第十一章天然藥物的研究開發(fā)例一青蒿素的構(gòu)效關(guān)系研究

第十一章天然藥物的研究開發(fā)例二紫杉醇的發(fā)現(xiàn)

1971年：提取分離，結(jié)構(gòu)確定，活性確認(rèn)

1975-76年：在多種瘤株上實驗有效；

1977年：臨床前研究；

1979年：作用機理探明；