更辰片研究結(jié)果的總結(jié)及評(píng)價(jià)

中藥注冊(cè)分類(lèi)8申報(bào)資料4對(duì)主要研究結(jié)果的總結(jié)及評(píng)價(jià)(更辰片)課題名稱(chēng)更辰片研究單位xxxx制藥有限公司申報(bào)單位xxxx制藥有限公司聯(lián)系人xxx聯(lián)系方式Tel:Fax:對(duì)主要研究結(jié)果的總結(jié)及評(píng)價(jià)一、工藝研究的試驗(yàn)資料藥材的分揀去雜質(zhì)及質(zhì)量驗(yàn)收處方各中藥材，經(jīng)分揀去雜質(zhì)，按中國(guó)藥典20xx年版一部有關(guān)規(guī)定檢驗(yàn);其余各原輔料藥按中國(guó)藥典20xx年版有關(guān)規(guī)定檢驗(yàn)，符合規(guī)定者備用。配料與摻混符合規(guī)定的藥材根據(jù)生產(chǎn)批量大小，按處方稱(chēng)量配伍，將提取與粉碎藥材分別摻混，分開(kāi)放置。粉碎1、鹿茸的粉碎根據(jù)生產(chǎn)工藝需要，將充分干燥的鹿茸用中藥粉碎機(jī)粉碎，過(guò)100目篩，備用。經(jīng)對(duì)三批中試產(chǎn)品粉碎工藝考查，結(jié)果表明常規(guī)粉碎方法即可符合本品生產(chǎn)需要。2、麝香的粉碎因麝香為貴重藥材，且有油潤(rùn)性，不易粉碎，故將鹿茸細(xì)粉與麝香配研，過(guò)100目篩，可得合適的細(xì)粉。（四）維生素E的包結(jié)工藝選擇由于維生素E為粘稠狀液體，遇光色漸變深，無(wú)法直接加入，壓片容易在生產(chǎn)貯存過(guò)程中損失并與薄膜衣層反應(yīng)，擬采用倍他環(huán)糊精包結(jié)的方法。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，倍他環(huán)糊精包結(jié)維生素E的條件多為倍他環(huán)糊精：維生素E=5∶1；包結(jié)溫度60℃；包結(jié)時(shí)間：3小時(shí)；攪拌速度：200轉(zhuǎn)/分鐘，根據(jù)此條件設(shè)計(jì)正交因素水平表按上述正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)表?xiàng)l件，取倍他環(huán)糊精，精密稱(chēng)定，分別設(shè)定攪拌速度、包結(jié)時(shí)間、包結(jié)溫度，進(jìn)行包結(jié)試驗(yàn)，包結(jié)混合液在4℃下冷藏24小時(shí)，濾過(guò)，包結(jié)物在60℃干燥，精密稱(chēng)定重量（W包），在284nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸收度，計(jì)算包結(jié)率，結(jié)果見(jiàn)結(jié)果分析表。表1、正交試驗(yàn)結(jié)果分析表試驗(yàn)號(hào)因素包結(jié)率（%）ABCD12345678911122233312312312312323131212331223172.5482.5890.6491.8986.4685.8184.5283.8780.31K1245.76248.95242.22239.31K2264.16252.91254.78252.91K3248.70256.76261.62266.40R18.47.8119.4027.09結(jié)果表明，D（包結(jié)溫度）是影響包結(jié)率的主要因素，其次C（包結(jié)時(shí)間）、A（油：倍他環(huán)糊精）、B（攪拌速度），最佳工藝為A2B3C3D3，即維生素E∶倍他環(huán)糊精=1∶5，攪拌速度：200轉(zhuǎn)/分鐘，包結(jié)時(shí)間：3小時(shí)，包結(jié)溫度：60℃。正交結(jié)果確證實(shí)驗(yàn)取維生素E兩份，作為確證實(shí)驗(yàn)用樣品，每份10g。分別取50g倍他環(huán)糊精，設(shè)定攪拌速度（200轉(zhuǎn)/分鐘）、包結(jié)時(shí)間（3小時(shí)）、包結(jié)溫度（60℃），進(jìn)行包結(jié)試驗(yàn)，包結(jié)混合液在4℃下冷藏24小時(shí)，濾過(guò)，包結(jié)物在60℃干燥，精密稱(chēng)定重量（W包），在284nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸收度，計(jì)算包結(jié)率。表5、正交試驗(yàn)結(jié)果分析試驗(yàn)號(hào)因素評(píng)價(jià)指標(biāo)A（倍）B（次）C（小時(shí)）干膏量(g)12345678910101088866632132132132121313219.217.115.315.114.313.214.113.912.919.7921.1719.4721.7220.6124.1120.2123.1721.08379.97362.01297.89327.97294.72318.25284.96322.06271.93K11039.87992.901020.28K2940.94978.79961.91K3878.95888.07877.57R160.92104.83142.71由極差分析結(jié)果可得出，其中因素A（溶劑量）為顯著因素，其次為C（提取時(shí)間），而B(niǎo)(提取次數(shù))影響最小，即A>C>B。最優(yōu)條件為A1B1C1；由于B1和B2；C1和C1差別不大，考慮到時(shí)間因素及實(shí)際生產(chǎn)因素，確定提取工藝為10倍量水煎煮二次，每次2小時(shí)。正交結(jié)果確證實(shí)驗(yàn)取淫羊藿藥材，稱(chēng)取兩份，每份100g。作為確證實(shí)驗(yàn)用藥材。加水1000ml，煎煮三次，每次2小時(shí)，濾過(guò)，合并濾液，濃縮，再置烘箱中80℃干燥至恒重。以干膏中淫羊藿苷的總量作為評(píng)價(jià)指標(biāo)。結(jié)果表明：確證實(shí)驗(yàn)結(jié)果重復(fù)性及穩(wěn)定性均好，與正交表中最優(yōu)者相當(dāng)，工藝可行。根據(jù)工藝研究和中試生產(chǎn)需要，按照以上正交選定的提取工藝，制備浸膏，工藝數(shù)據(jù)如下：表6、人參、肉蓯蓉、淫羊藿浸膏制備的工藝數(shù)據(jù)藥材量浸膏重量水分出膏率（%）人參浸膏紅參3.2Kg0.8Kg16%0.25肉蓯蓉浸膏肉蓯蓉2.5Kg0.8Kg16.5%0.32淫羊藿浸膏淫羊藿4Kg0.8Kg17%0.20（六）混合工藝的選定麝香鹿茸混合粉屬于貴重藥材，且量少，適宜采用等量遞增法混合。先將谷維素，維生素B1以及維生素E倍他環(huán)糊精包合物混合均勻，然后采用等量遞增法將麝香與鹿茸混合粉與上述藥粉混合均勻。（七）成型工藝條件的選定制粒根據(jù)原標(biāo)準(zhǔn)和本公司多年的生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)，結(jié)合常規(guī)制粒操作，擬選用浸膏和藥粉直接混合，以純化水為潤(rùn)濕劑，制粒的方法。結(jié)果14目篩制粒，12目篩整粒后可以得到理想的顆粒壓片由于本品的顆粒流動(dòng)性較差，外加0.5%硬脂酸鎂作助流劑，選用直徑為8mm的淺凹沖頭壓片，理論片重定為0.20g。壓片，成型性好，硬度適中。包衣與糖衣片相比，薄膜衣片有明顯的優(yōu)勢(shì)：成膜性好、衣層堅(jiān)硬穩(wěn)定、色澤亮麗、光潔細(xì)膩、防潮防濕、崩解時(shí)限短、增重少、生產(chǎn)成本低、操作時(shí)間短、勞動(dòng)效率高，無(wú)粉塵飛揚(yáng)，有利于勞動(dòng)保護(hù)等優(yōu)點(diǎn)，特別是薄膜衣片不含糖，糖尿病患者也可使用。故更辰片定為薄膜衣片。包衣材料采用安徽山河藥用輔料有限公司生產(chǎn)的胃溶型薄膜包衣粉（批準(zhǔn)文號(hào)為皖藥準(zhǔn)字F20030005），按常規(guī)高效包衣工藝操作?？梢缘玫嚼硐氲某善?。（八）中試生產(chǎn)取處方十倍量藥材，進(jìn)行中試生產(chǎn)，考核工藝穩(wěn)定性，三批數(shù)據(jù)表明，工藝穩(wěn)定，具可重復(fù)性和再現(xiàn)性。二、質(zhì)量研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料更辰膠囊收載于國(guó)家藥品監(jiān)督管理局《國(guó)家中成藥標(biāo)準(zhǔn)匯編》（中成藥地方標(biāo)準(zhǔn)上升國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)部分外科婦科分冊(cè)），更辰片是根據(jù)更辰膠囊改變劑型的中藥8類(lèi)新藥（減免臨床研究），為了實(shí)施更辰片的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究，將成型工藝中制備的樣品（批號(hào)：xx0223）用于質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究，現(xiàn)將質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草說(shuō)明報(bào)告如下：【名稱(chēng)】更辰片【處方】除輔料外，與原劑型標(biāo)準(zhǔn)一致?！局品ā砍尚凸に囃?，與原劑型標(biāo)準(zhǔn)一致?！拘誀睢恳匀性嚠a(chǎn)品的實(shí)際性狀描述?！捐b別】(1)為維生素E的理化鑒別，三批中試產(chǎn)品均呈正反應(yīng)。與原劑型標(biāo)準(zhǔn)一致。（2）為本品中人參的薄層鑒別，經(jīng)與人參對(duì)照藥材；缺人參陰性對(duì)照樣品對(duì)照，斑點(diǎn)顯色清晰，Rf值適宜，專(zhuān)屬性強(qiáng)。予以采用。本鑒別項(xiàng)與原劑型標(biāo)準(zhǔn)一致。（3）原劑型中有淫羊藿苷的薄層鑒別，因含量測(cè)定項(xiàng)下測(cè)定的就是淫羊藿苷，故撤消該薄層鑒別項(xiàng)?！緳z查】依照《中國(guó)藥典》20xx年版一部附錄(ⅠD)的有關(guān)規(guī)定對(duì)三批中試產(chǎn)品檢查，均符合藥典有關(guān)規(guī)定。此項(xiàng)與藥典要求一致。重金屬三批中試產(chǎn)品重金屬均低于百萬(wàn)分之五，暫不設(shè)定重金屬檢查項(xiàng)。砷鹽檢查三批中試產(chǎn)品砷鹽均低于百萬(wàn)分之二，暫不設(shè)定砷鹽檢查項(xiàng)?！疚⑸餀z查】依《中國(guó)藥典》20xx年版一部附錄（ⅩⅢC）的有關(guān)規(guī)定對(duì)三批中試產(chǎn)品檢查，均符合藥典有關(guān)規(guī)定。此項(xiàng)是根據(jù)《中國(guó)藥典》20xx年版一部與歷版藥典的不同而增加的?！竞繙y(cè)定】采用高效液相色譜法（中國(guó)藥典20xx年版一部附錄VID）測(cè)定。原劑型標(biāo)準(zhǔn)收載了本品淫羊藿中淫羊藿苷的含量測(cè)定方法，經(jīng)驗(yàn)證，原方法樣品制備合理，且峰形對(duì)稱(chēng)，分離度好，陰性無(wú)干擾，故采用原標(biāo)準(zhǔn)收載的方法作為含量測(cè)定方法。標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn):取淫羊藿苷對(duì)照品適量，精密稱(chēng)定，加甲醇制成每1ml含304μg的溶液。以304μg/ml的對(duì)照品溶液為母液，分別配制成152μg/ml、121.6μg/ml、76μg/ml、38μg/ml的對(duì)照品溶液。分別精密吸取上述各對(duì)照品溶液10μl,注入液相色譜儀,測(cè)定,計(jì)算，即得?；貧w曲線(xiàn)為Y(峰面積)=19.6895X(濃度)+54.5582r=0.9997線(xiàn)性范圍為38～304μg/ml,標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)近似過(guò)圓點(diǎn),采用外標(biāo)一點(diǎn)法定量。供試品溶液制備方法的選擇：1.取重量差異項(xiàng)下本品，除去薄膜衣，研細(xì)，取2.5g，精密稱(chēng)定，置具塞錐形瓶中，精密加入70%乙醇50ml，稱(chēng)定重量，加熱回流1小時(shí)，放冷，再稱(chēng)定重量，用70%乙醇補(bǔ)足減失的重量，搖勻，濾過(guò)，取續(xù)濾液，即得。2.取重量差異項(xiàng)下本品，除去薄膜衣，研細(xì)，取2.5g，精密稱(chēng)定，置具塞錐形瓶中，精密加入70%乙醇50ml，稱(chēng)定重量，超聲處理（功率250W，頻率20KHz）45分鐘，放冷，再稱(chēng)定重量，用70%乙醇補(bǔ)足減失的重量，搖勻，濾過(guò)，取續(xù)濾液，即得。經(jīng)試驗(yàn)方法①與方法②比較，結(jié)果基本相同，且方法②簡(jiǎn)單，故采用此方法制備供試品。精密度同一樣品連續(xù)進(jìn)樣測(cè)定5次，相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差為1.15%,小于3.0%。穩(wěn)定性同一樣品,制備后在30分鐘、1小時(shí)、6小時(shí)、12小時(shí)、24小時(shí)后分別測(cè)定，相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差為2.42%，小于5.0%,樣品放置24小時(shí)內(nèi)穩(wěn)定。重現(xiàn)性同一樣品，取5份，各約2.5g，精密稱(chēng)定，置具塞錐形瓶中，精密加入70%乙醇50ml，稱(chēng)定重量，超聲處理（功率250W，頻率20KHz）45分鐘，放冷，再稱(chēng)定重量，用70%乙醇補(bǔ)足減失的重量，搖勻，濾過(guò)，取續(xù)濾液，作為供試品溶液。分別精密吸取上述供試品溶液各10μl，注入液相色譜儀，測(cè)定，相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差為2.03%，小于5.0%。加樣回收率取已知含量的樣品5份，各約2.5g，精密稱(chēng)定，置具塞錐形瓶中，精密加入每1ml含淫羊藿苷對(duì)照品1.02mg的對(duì)照品溶液5ml，水浴蒸干。精密加入70%乙醇50ml，稱(chēng)定重量，超聲處理（功率250W，頻率20KHz）45分鐘，放冷，再稱(chēng)定重量，用70%乙醇補(bǔ)足減失的重量，搖勻，微孔濾膜濾過(guò)，取續(xù)濾液，作為供試品溶液。取上述供試品溶液各10μl,注入液相色譜儀，測(cè)定,平均回收率為98.8%。樣品測(cè)定對(duì)三批中試產(chǎn)品，采用原標(biāo)準(zhǔn)的含量測(cè)定方法測(cè)定，其結(jié)果如下：【含量測(cè)定】照高效液相色譜法（中國(guó)藥典20xx年版一部附錄VID）測(cè)定。色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；乙腈-水（30：70）為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為270nm。理論板數(shù)按淫羊藿苷峰計(jì)算應(yīng)不低于20xx。對(duì)照品溶液的制備精密稱(chēng)取在105℃干燥至恒重的淫羊藿苷對(duì)照品，加甲醇制成每1ml含100μg的溶液，即得。供試品溶液的制備取重量差異項(xiàng)下本品，除去薄膜衣，研細(xì)，取2.5g，精密稱(chēng)定，置具塞錐形瓶中，精密加入70%乙醇50ml，稱(chēng)定重量，超聲處理（功率250W，頻率20KHz）45分鐘，放冷，再稱(chēng)定重量，用70%乙醇補(bǔ)足減失的重量，搖勻，濾過(guò)，取續(xù)濾液，即得。測(cè)定法分別精密吸取對(duì)照品溶液與供試品溶液各10μl，注入液相色譜儀，測(cè)定，即得。原劑型標(biāo)準(zhǔn)膠囊每粒0.2g，規(guī)定每粒含淫羊藿以淫羊藿苷（C33H40O15）計(jì)，不得少于0.13mg。新標(biāo)準(zhǔn)片基片每片重0.2g，根據(jù)三批中試含量測(cè)定數(shù)據(jù)及中國(guó)藥典20xx年版一部藥材淫羊藿中淫羊藿苷（C33H40O15）的含量限度，確定本品每片含淫羊藿以淫羊藿苷（C33H40O15）計(jì)，不得少于0.35mg。三、穩(wěn)定性試驗(yàn)研究依據(jù)《中藥新藥質(zhì)量穩(wěn)定性研究的技術(shù)要求》，將擬上市鋁塑泡罩包裝的更辰片用更辰片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（草案）及《中華人民共和國(guó)藥典》20xx年版一部附錄ⅩⅢC微生物限度檢查法對(duì)三批中試產(chǎn)品進(jìn)行試驗(yàn)。經(jīng)對(duì)擬上市鋁塑泡罩包裝的更辰片置常溫下放置考查六個(gè)月；又經(jīng)對(duì)擬上市鋁塑泡罩包裝的更辰片置溫度37±2℃，飽和食鹽水條件下放置6個(gè)月(相當(dāng)于常溫下二年)，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目（性狀、鑒別、重量差異、崩解時(shí)限、含量測(cè)定、微生物限度檢查等）檢測(cè)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果都表明該品種放置過(guò)程中質(zhì)量穩(wěn)定，包裝材料對(duì)質(zhì)量無(wú)影響。四、臨床研究綜述更辰片與更辰膠囊