AbMole明星分子：γ-分泌酶抑制劑DAPT在細胞和動物上的應(yīng)用

AbMole明星分子：γ-分泌酶抑制劑DAPT在細胞和動物上的應(yīng)用DAPT（GSI-IX，AbMole，M1746）是一種新型的γ-分泌酶抑制劑（GSI），能抑制β淀粉樣蛋白（Aβ）生成，以及調(diào)控Notch信號通路。DAPT在對阿爾茲海默癥等神經(jīng)退行性變化，以及腫瘤的研究中扮演著重要的角色。DAPT的分子機制抑制γ-分泌酶和Notch信號通路γ-分泌酶是一種多聚體膜蛋白復(fù)合物，在多種生物學(xué)過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。其主要功能是催化底物的蛋白水解切割，其中Notch受體是其重要的底物之一。當Notch受體與配體結(jié)合后，γ-分泌酶切割Notch受體的跨膜區(qū)域并釋放出胞內(nèi)段入核以調(diào)控相關(guān)基因的表達。DAPT（GSI-IX，AbMole，M1746）能夠直接結(jié)合到γ-分泌酶催化中心的C末端片段，抑制γ-分泌酶的活性，進而間接抑制Notch信號通路的激活A(yù)DDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[1]。圖1.Notch信號通路ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[1]調(diào)控淀粉樣蛋白前體蛋白（APP）的代謝淀粉樣蛋白前體蛋白由神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生，在經(jīng)過β-分泌酶和γ-分泌酶的連續(xù)切割后，會產(chǎn)生β-淀粉樣蛋白（Aβ）。Aβ的異常積累與神經(jīng)退行性病有著密切的關(guān)系。DAPT（GSI-IX，AbMole，M1746）作為γ-分泌酶抑制劑，能夠抑制APP的切割，從而減少Aβ的生成。體外實驗表明，DAPT能夠有效抑制γ-分泌酶，其IC50值為20nM。在原代培養(yǎng)的人神經(jīng)細胞中，DAPT對全部Aβ和Aβ42的抑制作用的IC50值分別為115nM和200nM。DAPT在不同疾病模型中的應(yīng)用動物神經(jīng)退行性病變模型如前所述，DAPT（GSI-IX，AbMole，M1746）在阿爾茨海默癥等神經(jīng)疾病模型的研究中備受關(guān)注。例如，DAPT（劑量為100mg/kg）能夠抑制阿爾茲海默癥模型小鼠（Tg2576）的病理性變化，包括生化指標（Aβ蛋白的水平）、生物學(xué)行為和海馬功能受損ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[2]。DAPT還可以影響其他蛋白質(zhì)，如NotchADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[3]和DCCαADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[4]，這些蛋白質(zhì)與學(xué)習(xí)和記憶有關(guān)。在建立的大鼠急性顱腦損傷模型中，DAPT給藥后抑制了Notch及其下游蛋白的表達，減少了細胞凋亡和氧化應(yīng)激，改善了神經(jīng)功能和認知功能，提示DAPT對急性顱腦損傷具有神經(jīng)保護作用ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[5]。腫瘤模型在多種腫瘤細胞中，Notch信號通路呈現(xiàn)異常激活狀態(tài)，促進腫瘤細胞的增殖、存活、遷移等過程。DAPT（GSI-IX，AbMole，M1746）作為Notch信號通路抑制劑，在癌癥研究中顯示出抑制腫瘤細胞生長的潛力。例如DAPT可抑制神經(jīng)膠質(zhì)瘤SHG-44和肺鱗狀細胞癌細胞的凋亡。此外，DAPT還可以影響血管生成，例如通過研究DAPT處理后的結(jié)直腸癌CT26荷瘤小鼠模型，發(fā)現(xiàn)小鼠血清中可溶性血管內(nèi)皮生長因子受體1（sVEGFR1）水平顯著降低，同時腫瘤組織中CD31陽性細胞數(shù)量減少，這提示DAPT可能通過影響腫瘤血管生成來抑制腫瘤生長ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Kalantari</Author><Year>2013</Year><RecNum>132</RecNum><DisplayText>[6]</DisplayText><record><rec-number>132</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="f2td9w00a22awteprfrp9vaup9d9zwa9tdfr"timestamp="1747126409">132</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>Kalantari,E.</author><author>Saeidi,H.</author><author>Kia,N.S.</author><author>Tahergorabi,Z.</author><author>Rashidi,B.</author><author>Dana,N.</author><author>Khazaei,M.</author></authors></contributors><auth-address>DepartmentofPhysiology,StudentsResearchCenter,FacultyofMedicine,Isfahan,Iran. DepartmentofAnatomy,IsfahanUniversityofMedicalSciences,Isfahan,Iran. PhysiologyResearchCenter,IsfahanUniversityofMedicalSciences,Isfahan,Iran.</auth-address><titles><title>EffectofDAPT,agammasecretaseinhibitor,ontumorangiogenesisincontrolmice</title><secondary-title>AdvBiomedRes</secondary-title><alt-title>Advancedbiomedicalresearch</alt-title></titles><periodical><full-title>AdvBiomedRes</full-title><abbr-1>Advancedbiomedicalresearch</abbr-1></periodical><alt-periodical><full-title>AdvBiomedRes</full-title><abbr-1>Advancedbiomedicalresearch</abbr-1></alt-periodical><pages>83</pages><volume>2</volume><edition>2014/02/13</edition><keywords><keyword>Angiogenesis</keyword><keyword>obesity</keyword><keyword>tumor</keyword><keyword>γ-secretase</keyword></keywords><dates><year>2013</year></dates><isbn>2277-9175(Print) 2277-9175</isbn><accession-num>24520550</accession-num><urls></urls><custom2>PMC3908495</custom2><electronic-resource-num>10.4103/2277-9175.122498</electronic-resource-num><remote-database-provider>NLM</remote-database-provider><language>eng</language></record></Cite></EndNote>[6]。三、應(yīng)用范例SciAdv.2015Apr10;1(3):e1400244抑制Dll4（δ樣配體4）-Notch信號介導(dǎo)的腫瘤血管生成是腫瘤抑制策略中一種有吸引力的方法。然而，抑制Dll4-Notch信號傳導(dǎo)在各種腫瘤中產(chǎn)生了不同的效果，并且沒有生物標志物可用于預(yù)測Dll4-Notch抑制相關(guān)的抗腫瘤活性?？蒲腥藛T在上述研究中發(fā)現(xiàn)了腫瘤細胞衍生的胎盤生長因子（PlGF）是Dll4-Notch誘導(dǎo)的血管重塑和腫瘤生長的關(guān)鍵決定因素。在表達PlGF的天然腫瘤中，抑制Dll4-Notch信號傳導(dǎo)通過增加非滲漏腫瘤脈管系統(tǒng)中的血液灌注，并顯著加速腫瘤生長。相反，在PlGF陰性腫瘤中，Dll4抑制則可削弱腫瘤的生長速度。在機制探究的過程中，實驗人員使用了來自AbMole的DAPT（GSI-IX，AbMole，M1746）阻斷了Notch信號通路。圖Dll4-Notch抑制對高PlGF和低PlGF表達的腫瘤組織血管的影響存在差異ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[7]CircRes.2017Sep1;121(6):636-649科員人員研究了翻譯后SUMO（小泛素樣）修飾（SUMO-ylation）在內(nèi)皮Notch信號傳導(dǎo)和血管生成中的作用。實驗結(jié)果表明在新生成的內(nèi)皮SENP1（SUMO系統(tǒng)的主要蛋白酶）缺陷小鼠中，內(nèi)皮SENP1（sentrin-特異性蛋白酶1）缺失通過維持延長的Notch1信號傳導(dǎo)顯著延遲視網(wǎng)膜血管形成，而SUMO偶聯(lián)促進了Notch1切割。在實驗中，科研人員使用了由AbMole提供的DAPT（GSI-IX，AbMole，M1746）特異性阻斷了Notch信號通路。圖3.NOTCH反應(yīng)抑制劑DAPT完全挽救內(nèi)皮細胞特異性SENP1缺陷（SENP1-ecKO）幼崽視網(wǎng)膜脈管系統(tǒng)的缺陷ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[8]參考文獻及鳴謝ADDINEN.REFLIST[1]Q.Shi,C.Xue,Y.Zeng,etal.,Notchsignalingpathwayincancer:frommechanisticinsightstotargetedtherapies,Signaltransductionandtargetedtherapy9(1)(2024)128.[2]T.A.Comery,R.L.Martone,S.Aschmies,etal.,Acutegamma-secretaseinhibitionimprovescontextualfearconditioningintheTg2576mousemodelofAlzheimer'sdisease,TheJournalofneuroscience:theofficialjournaloftheSocietyforNeuroscience25(39)(2005)8898-902.[3]K.Terai,A.Iwai,S.Kawabata,etal.,beta-amyloiddepositsintransgenicmiceexpressinghumanbeta-amyloidprecursorproteinhavethesamecharacteristicsasthoseinAlzheimer'sdisease,Neuroscience104(2)(2001)299-310.[4]A.Presente,R.S.Boyles,C.N.Serway,etal.,Notchisrequiredforlong-termmemoryinDrosophila,ProceedingsoftheNationalAcademyofSciencesoftheUnitedStatesofAmerica101(6)(2004)1764-8.[5]H.M.Zhang,P.Liu,C.Jiang,etal.,NotchsignalinginhibitorDAPTprovidesprotectionagainstacutecraniocerebralinjury,PloSone13(2)(2018)e0193037.[6]E.Kalantari,H.Saeidi,N.S.Kia,etal.,EffectofDAPT,agammasecretaseinhibitor,ontumorangiogenesisincontrolmice,Advancedbiomedicalresearch2(2013)83.[7]H.Iwamoto,Y.Zhang,T.Seki,etal.,PlGF-inducedVEGFR1-dependentvascularremodelingdet