NAFLDNASH發(fā)病的“罪魁禍?zhǔn)?rdquo;！探討其發(fā)病機制與治療進(jìn)展

NAFLD/NASH發(fā)病的“罪魁禍?zhǔn)住?！探討其發(fā)病機制與治療進(jìn)展非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）作為一種代謝應(yīng)激性肝損傷疾病，其發(fā)病與胰島素抵抗、腸道微生態(tài)和遺傳易感密切相關(guān)，但與病毒感染、飲酒或藥物等已知損害因素所致的脂肪性肝損傷無關(guān)?；颊咄ǔ４嬖跔I養(yǎng)過剩、向心性肥胖、高血壓、胰島素抵抗、高甘油三酯和低高密度脂蛋白等代謝綜合征的相關(guān)表現(xiàn)。一、NAFLD/NASH發(fā)病機制——多重打擊學(xué)說多重打擊學(xué)說為NAFLD的發(fā)病機制提供了更準(zhǔn)確的解釋。該學(xué)說指出，多個致病因素在基因易感個體中交織作用，形成了NAFLD的發(fā)病基礎(chǔ)。這些因素主要包括不健康的飲食結(jié)構(gòu)、環(huán)境影響以及肥胖狀況，共同引發(fā)了體內(nèi)血清脂肪酸（FFAs）和膽固醇（CH）水平的升高，并逐步導(dǎo)致胰島素抵抗現(xiàn)象的發(fā)展。此外，脂肪細(xì)胞數(shù)量和功能的紊亂，以及腸道微生物群落結(jié)構(gòu)的改變，也在發(fā)病過程中起到關(guān)鍵推動作用。胰島素抵抗作用于脂肪組織后，加劇了脂肪細(xì)胞功能障礙，刺激脂肪分解并釋放出如TNF-α、IL-6等促炎因子，形成了一個持續(xù)胰島素抵抗的狀態(tài)。圖片來源：《全球NAFLD/NASH治療市場格局與研發(fā)進(jìn)展深度洞察報告》在肝臟層面，胰島素抵抗加強了去novo脂肪酸合成，致使肝臟游離脂肪酸蓄積，這進(jìn)一步引致甘油三酯合成積累及線粒體功能障礙、氧化應(yīng)激、活性氧生成和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)（ERS）、未折疊蛋白反應(yīng)（UPR）等一系列病理生理過程，最終導(dǎo)致肝臟炎癥的發(fā)生。同時，小腸通透性增加和炎癥因子釋放也促進(jìn)了疾病惡化。二、NAFLD/NASH的治療策略與目標(biāo)NAFLD/NASH的治療策略非藥物治療盡管NAFLD的確切病因尚未完全揭示，但已知的風(fēng)險因素包括不健康生活習(xí)慣、胰島素抵抗、2型糖尿病、肝脂肪生成增多以及腸道微生態(tài)失衡。盡管尚無針對NAFLD的標(biāo)準(zhǔn)療法，權(quán)威機構(gòu)如歐洲肝臟研究協(xié)會（EASL）、歐洲糖尿病研究協(xié)會（EASD）、歐洲肥胖研究協(xié)會以及美國肝病研究協(xié)會（AASLD）的臨床指南一致強調(diào)，生活方式的調(diào)整能促使超重/肥胖NAFLD患者實現(xiàn)5%-10%的體重下降，且美國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所（NICE）推薦此法作為NAFLD治療首選。因此，通過合理的飲食與運動干預(yù)優(yōu)化生活方式，構(gòu)成NAFLD治療的基礎(chǔ)與關(guān)鍵環(huán)節(jié)。飲食改變熱量限制（CR）是最常見的飲食干預(yù)手段，一項薈萃分析顯示，西方飲食模式使NAFLD風(fēng)險增加56%，而地中海飲食則可降低23%風(fēng)險。地中海飲食富含單不飽和脂肪酸（MUFA）和飽和脂肪酸（SFA），總脂肪占比約為每日能量攝入的30%-40%，并以水果、蔬菜、魚、全谷物、豆類和橄欖油為主。這種飲食模式有助于改善NAFLD患者的超重、內(nèi)臟肥胖，減少肝脂肪變性，以及降低肝硬化的風(fēng)險。生酮飲食（KD）作為一種高脂肪、低碳水化合物、適量蛋白質(zhì)的飲食結(jié)構(gòu)，因其極低的碳水化合物比例，在NAFLD治療中展現(xiàn)出積極作用。此外，其他新型飲食干預(yù)，如低熱量和低脂肪飲食，也可在短期內(nèi)顯著降低NAFLD患者的肝臟脂肪含量（LFCs）。運動干預(yù)運動能有效改善葡萄糖和脂質(zhì)代謝紊亂，降低肝臟脂肪含量，是治療代謝相關(guān)疾病的有力手段。對于非肥胖和肥胖NAFLD患者，規(guī)律的有氧運動與阻力運動結(jié)合使用被證實更為合理有效。阻力運動不僅安全，還能顯著改善NAFLD患者的代謝狀況。減肥手術(shù)對于生活方式改變無效或難以通過生活方式調(diào)整減重的肥胖型NAFLD患者，減肥手術(shù)是一種選擇。盡管在美國和歐洲廣泛應(yīng)用，但在我國較為罕見。盡管手術(shù)治療具有風(fēng)險，且部分NAFLD患者術(shù)后可能出現(xiàn)病情惡化甚至急性肝衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥，減肥手術(shù)的臨床效果和安全性仍需進(jìn)一步研究以評估其對NAFLD患者的適用性。藥物治療2型糖尿病藥物：胰島素抵抗在NAFLD發(fā)展中起關(guān)鍵作用，且T2DM患者中NAFLD患病率較高。因此，抗糖尿病藥物常用于T2DM合并NAFLD患者的治療。胰高血糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1RA）：此類藥物如利拉魯肽、司美格魯肽、度拉糖肽、艾塞那肽等，通過刺激胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌，不僅能降低血糖，還能減輕體重。利拉魯肽在NAFLD研究中最為廣泛，1.8mg/d皮下注射可改善NASH患者的組織病理學(xué)，表現(xiàn)為NASH消退和肝纖維化無進(jìn)展。常見副作用包括輕度胃腸道反應(yīng)如腹瀉、便秘、食欲不振等，總體來看，GLP-1RA藥物在T2DM合并NAFLD或NASH患者中安全有效，但需進(jìn)一步研究確定合理劑量和療程。鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑（SGLT-2i）：如依格列凈、卡格列凈等，通過抑制腎臟對葡萄糖的重吸收降低血糖。研究顯示，依格列凈可改善T2DM合并NAFLD患者的肝酶水平、空腹血糖，以及肝纖維化、肥胖情況，可能在NASH預(yù)防和治療中發(fā)揮作用?？ǜ窳袃粢嗾宫F(xiàn)出改善肝功能和減少內(nèi)臟脂肪的潛力。雙胍類：以二甲雙胍為代表，盡管其在NAFLD患者中的安全性和有效性存爭議，但有研究表明可能有助于預(yù)防肝細(xì)胞癌和腫瘤，有待進(jìn)一步研究。噻唑烷二酮類（TZDs）：如吡格列酮，作為PPAR-γ激動劑改善胰島素抵抗，但可能加重下肢水腫，不適合所有患者，尤其在嚴(yán)重肥胖、舒張功能障礙、充血性心力衰竭或使用氨氯地平等情況下需謹(jǐn)慎使用。降脂藥物：他汀類藥物通過降低TG、LDL-C，升高HDL-C，可能有助于減少肝硬化失代償和死亡風(fēng)險，以及改善脂肪性肝炎和纖維化。盡管過去對其肝毒性的擔(dān)憂限制了在NAFLD患者中的應(yīng)用，但近期研究顯示他汀類藥物與NAFLD患者癌癥相關(guān)死亡率顯著降低相關(guān)，且使用趨勢正逐漸改變。護(hù)肝藥物：熊去氧膽酸（UDCA）具有抗氧化、抗炎特性，能調(diào)節(jié)肝臟能量穩(wěn)態(tài)和巨噬細(xì)胞極化。大劑量（28~35mg/kg/d）治療12個月可降低NASH患者肝轉(zhuǎn)氨酶水平，改善血糖控制和胰島素抵抗，安全性良好，主要不良反應(yīng)為腹不適和腹瀉。法尼醇X受體（FXR）激動劑：如奧貝膽酸（OCA）能增強胰島素敏感性，抑制膽汁酸合成，促進(jìn)線粒體脂肪酸氧化。OCA治療可改善胰島素抵抗，降低肝臟炎癥和纖維化標(biāo)志物水平，耐受性良好，但長期使用可能導(dǎo)致皮膚、胃腸道疾病和膽固醇問題，可能限制其在NAFLD/NASH患者中的應(yīng)用。益生菌靶向腸道微生物是近年來NAFLD治療的熱門話題。腸道微生物群可能通過釋放脂多糖（LPS）、增加乙醇產(chǎn)量以及激活管腔上皮細(xì)胞和肝巨噬細(xì)胞中的炎性細(xì)胞因子，從而在NASH的發(fā)病機制中發(fā)揮作用。腸道微生態(tài)障礙在慢性肝病中普遍存在，并在各種病因引起的肝硬化的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮著重要作用。益生菌、益生元、合生元、糞便微生物群移植（FMT）等越來越多地作為常見的腸道微生態(tài)調(diào)節(jié)方法出現(xiàn)在臨床試驗中。NAFLD/NASH的治療目標(biāo)鑒于NAFLD是肥胖和MetS累及肝臟的表現(xiàn)，大多數(shù)患者肝組織學(xué)改變處于單純性脂肪肝階段，NAFLD和NASH的治療目標(biāo)有所不同。NAFLD治療目標(biāo)首要目標(biāo)：減肥與改善胰島素抵抗，預(yù)防和改善并發(fā)癥。次要目標(biāo)：減少肝臟脂肪沉積，防止進(jìn)展為NASH和肝功能衰竭。NASH治療目標(biāo)：顯著改善脂肪性肝炎和纖維化程度。國內(nèi)外指南推薦NAFLD/NASH及伴隨共病的使用藥物圖片來源：《全球NAFLD/NASH治療市場格局與研發(fā)進(jìn)展深度洞察報告》歐美日中對現(xiàn)有相關(guān)治療藥物（非直接治療藥物）的推薦程度不一。在美國獲批Resmetirom之前，美國、歐盟、日本和中國并沒有批準(zhǔn)藥物可直接治療或緩解NAFLD/NASH，各個國家對一些正在使用的藥物做了不同程度的推薦。總結(jié)：NAFLD作為多系統(tǒng)代謝性疾病，常與T2DM和代謝綜合征共存，加劇疾病進(jìn)程，其全球發(fā)病率逐年攀升，發(fā)病機制仍未完全明晰，構(gòu)成了肝病與代謝領(lǐng)域的重大挑戰(zhàn)。治療焦點集中在調(diào)節(jié)糖脂代謝