細胞分化和死亡

2015.12.31DifférenciationCellulaireetMortCellulaire組織、個體的生命活動細胞組織生物功能增殖分化死亡細胞生命活動Chezlaplupartdesorganismesmulticellulaires,touteslescellulesnesontpasidentiques.Ellesprésententdesdifférencesimportantesauniveaudeleurmorphologieetdeleurfonction.Parexemple,lescellulescomposantlapeauchezl'hommesontdifférentesdescellulescomposantlesorganesinternes.Différenciationcellulaire人卵細胞受精到受精卵卵裂后植入的過程ReprésentationduprocessusdelafécondationetdelasegmentationOvulationFécondationEmbryonau8blastomèresMorulaBlastocyteCellulesdelamasseinterneCytotrophoblasteCellulesdelamasseinterneTouslestissusducorpshumainLadifférenciationaucoursdudéveloppement三胚層細胞的分化內(nèi)胚層中胚層外胚層消化道、呼吸道等肌肉、骨等表皮和神經(jīng)系統(tǒng)等L’épidermeserenouvelleàpartirdecellulesouchesdesacouchebasalLadifférenciationaucoursdelavieQuandunecellulesouchesedivise,chaquecellulefillepeutsesoitresterunecellulesouche,soitprogresserversunedifférenciationterminale.DivisionasymétriquecrypteLaborduredel’intestinadulteserenouvellecontinuellementLUMIEREDEL’INTESTINDifférenciationcellulaire由同一細胞（起源）逐漸變?yōu)樵谛螒B(tài)結(jié)構(gòu)、生理功能和生化特征等方面具有穩(wěn)定差異的另一類型細胞的過程。Ladifférenciationcellulaireestleprocessusparlequellescellulessespécialisentenun?type?cellulaire.Lamorphologied'unecellulepeutchangerradicalementdurantladifférenciation,maislematérielgénétiquerestelemême,àquelquesexceptionsprès.Lescellulessouches,quantàelles,ontlacapacitédesediviseruntrèsgrandnombredefoisetdesetransformerencellulesspécialiséestoutenserégénérant.Lescellulesdelalignéegerminalesontlescellulesdonnantàtermelesgamètes—ovocytesetspermatozo?desLescellulessomatiquessontdecellulesducorpshumainasaousesproprescopiesdugénome,miseàpartcertainescellulesayantperduleurnoyaulorsdeleurdifférenciation,commec'estlecaspourleshématies.Lescellulesdesmammifèresentroiscatégories:Unecellulesoucheestunecelluleindifférenciéesecaractérisantparlacapacitéàengendrerdescellulesspécialiséespardifférenciationcellulaireetunecapacitéàsemaintenirparproliférationdansl'organisme(auto-renouvellement).cellulesoucheLescellulessouchessontprésentescheztouslesêtresvivantsmulticellulaires.Ellesjouenteneffetunr?letrèsimportantdansledéveloppementdesorganismesainsiquedanslemaintiendeleurintégritéaucoursdelavie.干細胞是一類存在于人和動物發(fā)育各階段及發(fā)育成熟的組織中的原始狀態(tài)的未分化細胞。干細胞具有自我更新和多向分化潛能兩個重要特征，通過增殖保持一定的數(shù)量（自我更新），通過分化產(chǎn)生一種、多種機體細胞類型。干細胞可分為胚胎干細胞和成體（組織）干細胞。胚胎干細胞的增殖和分化是個體發(fā)育的基礎(chǔ)，組織干細胞是組織器官更新、修復(fù)和再生的有效來源。cellulesouche

從受精卵發(fā)育為成熟胚胎的過程中，囊胚期的內(nèi)細胞團具有分化發(fā)育為所有三個胚層的能力，形成內(nèi)胚層細胞、中胚層細胞、外胚層細胞，進一步分化為器官的原基，并最終分化出多種不同類型的細胞。胚胎干細胞（Lescellulessouchesembryonnaires)

存在于已分化組織中的未分化細胞，能夠分化為所在組織的一種或多種細胞，可以是多能細胞，也可以是單能細胞，如造血干細胞、骨髓基質(zhì)干細胞、神經(jīng)干細胞、脂肪干細胞等?？梢源嬖谟谂咛グl(fā)育的后期以及成體后。干細胞分類成體（組織）干細胞（Lescellulessouchesadultes)LescellulessouchesembryonnairesUnecellulesouchehématopoiétiquedonneensedivisantd’autrescellulessouchesetsesprécurseursquivontproliféreretsedifférencierpourdonnerlesdifférentstypescellulairesadultsquel’ontrouvedanslesangCellulesouchehématopoiétique組織干細胞（成體干細胞）受精卵,8細胞期前的胚胎細胞胚胎發(fā)育最早期，會分化發(fā)育為個體的細胞全能細胞多能細胞、單能細胞胚胎開始發(fā)育出組織后，各種組織中都保存很多有分化能力的細胞。PotentielLescellulessouchestotipotentes:pouvantdonnertouttypecellulaire,etdoncunorganismeentier.Lescellulessouchespluripotentes:capablesdedonnertouslestypescellulairessauflesannexesembryonnaires.Lescellulessouchesmultipotentes:susceptiblesdedonnerdifférentstypesdecellules,maisspécifiquesd'unlignagecellulairedonné.Lescellulessouchesunipotentes:quinepeuventdonnerqu'uneseulesortedecellule(ellespeuventcependant,commetoutecellulesouche,s'auto-renouveler,d'oùl'importancedelesdistinguerdesprécurseurs).Lescellulessouchespeuventsedistinguerenfonctiondeleurpotentieldedifférenciation:全能細胞(c.totipotente)：分化為其他所有細胞類型多能細胞(c.pluripotente)：分化為多種細胞類型單能細胞(c.unipotente)：僅具有分化形成某一種類型細胞終末分化細胞無分化能力細胞的分化能力：分化潛能（potentiel）起源細胞特化細胞未成熟細胞(immaturecell）未分化細胞成熟細胞(maturecell）強弱為什么干細胞會分化？“干性”（stemness)干細胞分化潛能降低分化潛能進一步降低終末分化細胞分化自我更新自我復(fù)制，產(chǎn)生一個與親代相同的子代細胞產(chǎn)生一個分化的子代細胞不對稱分裂干細胞的特性不同類型細胞，基因表達的模式不同基因的差異表達與細胞分化

奢侈基因(luxurygenes)有些蛋白和分化細胞的特殊性狀密切相關(guān)，但不是細胞基本生命活動必不可少的，編碼此類蛋白的基因稱為奢侈基因，與各種分化細胞的特殊性狀有直接關(guān)系。細胞分化是奢侈基因按一定時空順序表達的結(jié)果.

管家基因（huosekeepinggenes）編碼維持細胞最低限度的功能所不可缺少的蛋白質(zhì)的基因，不參與細胞分化的定向，對細胞分化只有協(xié)助作用。*細胞分化是基因按一定的時間和空間順序表達的結(jié)果，稱為“基因的差異表達(differentialexpression)”,在發(fā)育過程中具有重要的生物學(xué)意義。細胞分化的本質(zhì)：基因的差異性表達(Geneprogramming)DédifférenciationIlexiste,dansunecertainemesure,desphénomènesdedédifférenciationparlesquelsdescellulesrelativementspécialiséespeuventredevenirmoinsspécialisées.Cetypedemécanismerestelimitédanslamesureoù,aucoursdeladifférenciation,lematérielépigénétique(notamment)estirréversiblementmodifié.Chezlesanimaux,cephénomèneestrareàl‘étatnaturel,maisonpeutdonnerl’exempledelaqueuedutriton（螈）:aprèsavoirétécoupée,lescellulesdumoignon（殘肢）sedédifférencient,demanièreàpouvoirreformertouslestissusdelaqueue."forthediscoverythatmaturecellscanbereprogrammedtobecomepluripotent"TheNobelPrizeofPhysiologyorMedicine2012SirJohnB.GurdonShinyaYamanaka“maturecelltobecomepluripotentcell規(guī)律:細胞分化的狀態(tài)能夠逆轉(zhuǎn)（機體外）方法:reprogramming重編程*去分化（dedifferentiation）：已分化的細胞可失去已獲得的特有的結(jié)構(gòu)和功能，重新獲得未分化細胞的特征的過程.核移植細胞*遺傳物質(zhì)沒有不同終末分化細胞終末分化細胞誘導(dǎo)性多能干細胞誘導(dǎo)小鼠胚胎成纖維細胞*細胞核在分化上的全能性SirJohnB.GurdonShinyaYamanakaShinyaYamanakainhislaboratory.

Photo:GladstoneInstitutes/ChrisGoodfellow

KindlyprovidedbyGladstoneInstitutes在體外培養(yǎng)細胞的水平，經(jīng)過誘導(dǎo)因子的作用，將成熟細胞重編程轉(zhuǎn)為具有多向分化潛能的干細胞，對細胞分化、組織再生等生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)具有重要的意義。誘導(dǎo)性多能干細胞（iPS，inducedpluripotentstemcells）CellCycle,2010,9:884iPS為基礎(chǔ)的疾病治療研究構(gòu)想LamortcellulaireLa

nécrose

estuneformededégatcellulairequimèneàlamortprématuréeetnonprogrammée

descellulesdansletissuvivant.Nécrose細胞生命活動被外力強行終止，細胞經(jīng)歷一系列破壞性變化，最終細胞崩解消亡的過程。DEUXTYPESL'apoptose

(ou

mortcellulaireprogrammée)estleprocessusparlequeldescellulesdéclenchentleurauto-destructionenréponseàunsignal.Apoptose細胞生命活動自行地、主動地終止，伴隨有典型形態(tài)學(xué)和生物化學(xué)變化的細胞死亡形式，在生理、病理狀態(tài)下都可以發(fā)生。

主要是根據(jù)細胞形態(tài)分辨NécroseetApoptose質(zhì)膜崩解細胞內(nèi)含物釋放促發(fā)炎癥細胞皺縮、染色質(zhì)固縮和邊聚化、細胞質(zhì)凝聚凋亡小體被吞噬細胞吞噬ApoptoseDanceofdeathApoptosis,希臘語，原指秋天時樹葉自然凋零。L‘a(chǎn)poptosel'unedesvoiespossiblesdelamortcellulaire,quiestphysiologique,

génétiquement

programmée,nécessaireàlasurviedesorganismesmulticellulairesLemécanismeintracellulairedel'apoptose細胞皺縮、染色質(zhì)固縮和邊集、細胞質(zhì)凝聚出芽核碎裂凋亡小體形成吞噬細胞吞噬Exemplesder?les

physiologiquesMorphogenèseSystèmeimmunitaireDifférenciationintestinaleDédifférenciationmammairel'émergencedesdoigtslaformationdu

cerveau

LymphocytesB

quiproduisentdesanticorpsinactifsou

autoimmuns

sontéliminésparapoptose.

Les

lymphocytesTcytotoxiques

produisentdes

molécules

toxiquespourlescellulesinfectéesetilssontdétruitsparapoptoselorsquel'infectionestma?trisée.

LescellulesintestinalessontenperpétuelrenouvellementLesacinidesglandesmammairesaprèslapérioded'allaitement小鼠胚胎發(fā)育過程中的程序性細胞死亡細胞凋亡與胚胎和個體發(fā)育SculptingthedigitsinthedevelopingmousepawbyapoptosisApoptoticcellsappearasbrightgreendotsbetweenthedevelopingdigitsOnedaylaterSyndactylie(并指,并趾),différentiationincomplètededeuxorteilsdufaitd'uneactivitéapoptotiquedéfectueuse.凋亡胸腺細胞（掃描電鏡照片）細胞凋亡的形態(tài)學(xué)特征（超微結(jié)構(gòu)）1.質(zhì)膜發(fā)泡2.細胞核染色質(zhì)凝聚3.凋亡小體形成：膜包圍的細胞質(zhì)和細胞核殘余物質(zhì)宮頸癌HeLa細胞化療藥物處理后

（透射電鏡照片）正常胸腺細胞An

etoposide-treated

DU145prostatecancercellexplodingintoacascadeofapoptoticbodies.Thesubimageswereextractedfroma61hour

time-lapsemicroscopy

video,createdusing

quantitativephasecontrastmicroscopy.Theopticalthicknessiscolor-coded.Withincreasingthickness,colorchangesfromgraytoyellow,red,purpleandfinallyblack.[1]

SeethevideoatTheCell:AnImageLibrary

細胞新技術(shù)-活細胞追蹤連續(xù)拍攝細胞凋亡過程顏色從灰、黃、紅、紫到黑，指示凋亡從發(fā)生到成為凋亡小體的過程凋亡小體細胞內(nèi)外正?；虍惓４碳ぞ烧T導(dǎo)細胞凋亡某些細胞因子化學(xué)劑藥物DNA損傷輻射生長因子撤除細胞凋亡的誘導(dǎo)劑(inducer)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激細胞為什么發(fā)生凋亡？細胞黏附1.死亡受體介導(dǎo)的凋亡途徑受細胞外信號激活2.線粒體介導(dǎo)的細胞內(nèi)凋亡信號途徑，可受內(nèi)、外多種因素激活3.內(nèi)質(zhì)網(wǎng)通路介導(dǎo)的細胞內(nèi)凋亡信號途徑4.溶酶體通路介導(dǎo)的細胞內(nèi)凋亡信號途徑（略）細胞內(nèi)、外信號分別啟動的信號途徑細胞凋亡的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑死亡受體途徑（Caspase的活化從細胞膜開始）線粒體途徑（Caspase的活化從細胞內(nèi)開始）1.胱冬肽酶（Caspases)級聯(lián)反應(yīng)胱冬肽酶家族：重要的執(zhí)行分子凋亡的生化特征胱冬肽酶（剪切蛋白質(zhì)的酶，水解天冬氨酸后的肽鍵）活性位點底物被剪切的位點如：Caspase-3的底物DNA修復(fù)核纖層蛋白A（Cysteineasparticacidspecificprotease，Caspase）a.酶原形式存在，需要激活Caspase自身以非活化的、無活性的酶原（Procaspase）形式存在，激活依賴其他蛋白質(zhì)的作用。b.不同Caspase需要級聯(lián)反應(yīng)(Cascade)激活起始Caspase家族執(zhí)行Caspase家族多種底物上游下游，更多胱冬肽酶家族特點：2、細胞膜磷脂酰絲氨酸（PS）外翻，由雙分子層內(nèi)層翻轉(zhuǎn)到外層凋亡的生化特征綠色熒光染色細胞膜外表面的PS凋亡細胞（約50%）3、細胞核內(nèi)DNA的片段化降解凋亡的生化特征*一種核酸內(nèi)切酶（DFF45)被效應(yīng)Caspase活化。4、ATP的消耗

細胞凋亡的一個重要特征是需要消耗ATP，如Caspases的活化。細胞壞死時則不需要ATP；在某些促凋亡信號作用下，當(dāng)細胞內(nèi)ATP儲備不足以發(fā)動細胞凋亡時，常轉(zhuǎn)化為細胞壞死。凋亡的生化特征細胞凋亡（apoptose）是指細胞在一定的生理和病理條件下，遵循自身的程序，自己結(jié)束生命的過程。細胞凋亡貫穿整個生物體的全部生命活動，在個體發(fā)育、組織更新和損傷修復(fù)中發(fā)揮重要的生物學(xué)意義。細胞凋亡是受到調(diào)控的主動過程，涉及一系列胱冬肽酶的水解、活化和功能等，并具有典型的形態(tài)學(xué)及生化改變.…程序性細胞死亡按形態(tài)學(xué)分類I類（細胞凋亡）II類（自噬性細胞死亡）III類（壞死）1990年ClarkePGH分類細胞死亡的其他分類方式依據(jù)分子機制和形態(tài)學(xué)分類程序性細胞死亡(programmedcelldeath，PCD)：

“主動”細胞內(nèi)存在主動的應(yīng)答機制：信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和調(diào)控分子包括細胞凋亡、程序性壞死（necroptosis)、自噬性細胞死亡…非程序性細胞死亡：“被動”

細胞壞死:病理過程；繼發(fā)局部炎癥炎癥CurrOpinCellBiol.Apr2010;22(2):263–268.Necroptosisasanalter