2024年GLP-1藥物發(fā)展趨勢：五大前沿發(fā)展方向讓GLP-1脫穎而出

2024年GLP-1藥物發(fā)展趨勢：五大前沿發(fā)展方向，讓GLP-1脫穎而出！隨著全球糖尿病發(fā)病率的不斷攀升，以及肥胖問題正在成為全國乃至全球的“健康殺手”，降糖減重類藥物市場呈現(xiàn)出持續(xù)增長的態(tài)勢。其中，GLP-1藥物以其獨(dú)特的降糖減重機(jī)制、良好的治療效果及安全性，正逐漸成為糖尿病及減重治療領(lǐng)域的明星藥物?；谒幦谧稍儭督堤菧p重明星藥—GLP-1產(chǎn)業(yè)現(xiàn)狀與未來發(fā)展》報(bào)告，本文將分析GLP-1藥物的發(fā)展趨勢，為從業(yè)者、投資者提供一些專業(yè)、前瞻性的參考依據(jù)。GLP-1的全稱是胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑（GLP-1RAs），是一種由腸道L細(xì)胞所產(chǎn)生的具有多種藥理學(xué)作用的激素，屬于腸促胰素，在進(jìn)餐后，吸收葡萄糖、蛋白質(zhì)和脂肪后釋放?？v觀GLP-1藥物發(fā)展史，提高患者依從性和提升產(chǎn)品療效這兩條主線貫穿了其升級和迭代歷程。而以如今GLP-1藥物競爭局面而言，內(nèi)卷基本已成定局，產(chǎn)品要想脫穎而出，僅憑有效性單方面幾乎不太可能，未來五大方向或許會(huì)成為主要發(fā)力方向，即長效、口服、多靶點(diǎn)、聯(lián)合用藥以及多適應(yīng)癥。1.GLP-1藥物發(fā)展趨勢——長效化目前，全球已上市的GLP-1RA藥物包括：阿斯利康的艾塞那肽、諾和諾德的利拉魯肽、阿斯利康的艾塞那肽微球、賽諾菲的利司那肽、GSK的阿必魯肽、禮來的度拉糖肽、仁會(huì)生物的貝那魯肽、諾和諾德的司美格魯肽、豪森藥業(yè)的聚乙二醇洛塞那肽、禮來的替爾泊肽。長效化GLP-1藥物憑借更好的患者依從性，銷售取得巨大的成功，度拉糖肽和司美格魯肽2022年全球銷售額分別達(dá)到了74.4億美元和93.42億美元（不含口服）。已上市GLP-1RA藥物匯總及其長效化結(jié)構(gòu)修飾途徑圖片來源：《降糖減重明星藥—GLP-1產(chǎn)業(yè)現(xiàn)狀與未來發(fā)展》常見的GLP-1RA長效化改造方式包括化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾、改變制劑途徑和給藥裝置等?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)修飾常見的途徑有：1）通過對酶切位點(diǎn)進(jìn)行定點(diǎn)修飾，以減少DPP-4的快速降解；2）通過與白蛋白、抗體或聚乙二醇（PEG）等聚合物結(jié)合，增加藥物相對分子質(zhì)量，減少腎臟快速濾過；3）通過與脂肪酸偶聯(lián)，增加對白蛋白的親和力，以延長藥物作用時(shí)間。2.GLP-1藥物發(fā)展趨勢——口服目前，大多數(shù)的GLP-1RA均為注射給藥，諾和諾德的口服司美格魯肽Rybelsus為首個(gè)且唯一上市的口服GLP-1RA，但服用要求嚴(yán)格、繁瑣。尚無非肽類口服小分子GLP-1RA獲批上市。（1）多肽類口服GLP-1藥物代表藥物有口服司美格魯肽。其原理是多肽進(jìn)入胃腸道易被蛋白酶分解，口服司美格魯肽通過吸收增強(qiáng)劑策略，利用SNAC修飾，增加司美格魯肽分子的局部pH，防止被胃蛋白酶降解，在細(xì)胞膜表面借助濃度梯度使其穿透胃黏膜，從而被吸收入血液。藥融云數(shù)據(jù)庫可查詢司美格魯肽化學(xué)數(shù)據(jù)圖片來源：藥融云全球藥物研發(fā)數(shù)據(jù)庫多肽類口服GLP-1藥物的優(yōu)勢有高活性、低劑量、低毒性。多肽藥物分子大小介于小分子化藥和大分子蛋白質(zhì)藥物之間，相較于小分子，有更高的活性和更強(qiáng)的選擇性。其劣勢有，體內(nèi)穩(wěn)定性較低，半衰期短，膜滲透性較低，生產(chǎn)工藝復(fù)雜，成本較高。用藥要求嚴(yán)格：比如口服司美格魯肽要求早晨空腹給藥，服用時(shí)飲水不得超過120ML，服用后等待至少30min再早餐。（2）非肽類口服小分子GLP-1藥物目前尚無上市的小分子GLP-1RA藥物。該類藥物的原理是，大部分的小分子藥物能夠穿透細(xì)胞膜以及靶向細(xì)胞內(nèi)蛋白，且具口服的生物利用性，可以直接有效遞送藥物。與生物制品相比，小分子藥物的藥代動(dòng)力學(xué)與藥效學(xué)特性更具預(yù)測性，因此相對應(yīng)的藥物治療方案也更為單純。非肽類口服小分子GLP-1藥物的優(yōu)勢有分子量小、可以穿透細(xì)胞膜、不涉及免疫原性、穩(wěn)定、可口服、易吸收、工藝成熟、易儲(chǔ)存和運(yùn)輸、成本低。其劣勢是對于沒有適合作用口袋的靶點(diǎn)較難開發(fā)，特異性不高。目前，小分子GLP-1RA全球臨床進(jìn)展最快的為禮來和中外制藥合作研發(fā)的Orforglipron（LY3502970)，其為小分子口服GLP-1RA藥物（一天一次），目前在臨床III期階段，適應(yīng)癥有降低心血管風(fēng)險(xiǎn)、肥胖、2型糖尿病。Orforglipron全球臨床試驗(yàn)信息及進(jìn)度查詢圖片來源：藥融云全球臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫據(jù)藥融云數(shù)據(jù)庫顯示，Orforglipron的臨床結(jié)果為：在26周時(shí)，受試者體重下降8.6%-12.6%，2型糖尿病受試者A1C平均降幅達(dá)2.1%；在36周時(shí)，受試者體重下降9.4%-14.7%。其次，輝瑞的Danuglipron(PF-06882961)研發(fā)進(jìn)度也較快，其2型糖尿病、肥胖適應(yīng)癥處于臨床II期階段，非酒精性脂肪性肝炎適應(yīng)癥處于臨床I期階段。Danuglipron的服用方式為一天口服兩次。其臨床結(jié)果數(shù)據(jù)顯示，在12周時(shí)，120mg組患者HbA1c降低1.18%，體重減輕約4.6kg。3.GLP-1藥物發(fā)展趨勢——多靶點(diǎn)協(xié)同葡萄糖依賴性促胰島素多肽受體（GIPR）、胰高血糖素受體（GCGR）、成纖維細(xì)胞生長因子21受體（FG21R）等靶點(diǎn)在血糖平衡調(diào)節(jié)、脂肪代謝、食物攝入等過程中能與GLP-1發(fā)揮協(xié)同作用，提高藥物療效，替爾泊肽作同類上市產(chǎn)品中首個(gè)雙靶點(diǎn)激動(dòng)劑(GIP/GLP-1)肥胖治療藥物，臨床數(shù)據(jù)顯示，其減重效果優(yōu)于司美格魯肽。全球多靶點(diǎn)GLP-1藥物在研項(xiàng)目（部分）圖片來源：《降糖減重明星藥—GLP-1產(chǎn)業(yè)現(xiàn)狀與未來發(fā)展》目前，全球多靶點(diǎn)GLP-1藥物在研項(xiàng)目進(jìn)度靠前的有：禮來的替爾泊肽（已上市），處于III期臨床階段的信達(dá)生物/禮來的瑪仕度肽、諾和諾德的CagriSema、禮來的Retatrutide、勃林格殷格翰制藥的Survodutide；處于II期臨床階段的默沙東/強(qiáng)生/韓美制藥的Efinopegdutide、VikingTherapeutics公司的VK2735、博瑞生物的BGM0504、盛迪醫(yī)藥的HRS9531、Altimmune/SpitfirePharma公司的Pemvidutide、豪森藥業(yè)的HS-20094、安進(jìn)制藥的AMG133、ZealandPharma公司的Dapiglutide、東陽光的HEC88473等。4.GLP-1藥物發(fā)展趨勢——聯(lián)合用藥及多適應(yīng)癥聯(lián)合用藥可以起到1+1＞2的效果，GLP-1藥物通過與其他降糖藥物、心血管藥物等的聯(lián)合使用，可以優(yōu)化治療效果、降低不良反應(yīng)并滿足不同患者的治療需求。如諾和諾德的CagriSema（司美格魯肽+卡格列肽），降糖以及減重效果均優(yōu)于司美格魯肽。 擴(kuò)展適應(yīng)癥則是為了擴(kuò)大市場，而目前GLP-1類藥物也挖掘出了許多新適應(yīng)癥，如心血管疾病、非酒精性脂肪肝炎、阿爾茨海默病以及慢性腎臟病等領(lǐng)域，新適應(yīng)癥的開發(fā)有望為GLP-1藥物帶來新的增長點(diǎn)，也將為更多患者帶來福音。結(jié)語：GLP-1藥物領(lǐng)域正處于技