制劑研發(fā)與申報課件

程魯榕

（僅代表個人觀點）

制劑研發(fā)與申報

藥理毒理要求與問題制劑研發(fā)與申報

一、概述

二、要求與問題淺析三、小結(jié)

主要內(nèi)容制劑研發(fā)與申報

一、概述

二、要求與問題淺析三、小結(jié)

主要內(nèi)容制劑研發(fā)與申報安全、有效臨床使用最終產(chǎn)品服務(wù)于臨床關(guān)注臨床環(huán)節(jié)

制劑研發(fā)目標(biāo)制劑研發(fā)與申報

《藥品注冊管理辦法》

第十二條新藥申請，是指未曾在中國境內(nèi)上市銷售的藥品的注冊申請。對已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新適應(yīng)癥的藥品注冊按照新藥申請的程序申報。

制劑研發(fā)與申報

第四十七條對已上市藥品改變劑型但不改變給藥途徑的注冊申請，應(yīng)當(dāng)采用新技術(shù)以提高藥品的質(zhì)量和安全性，且與原劑型比較有明顯的臨床應(yīng)用優(yōu)勢。

改變劑型但不改變給藥途徑，以及增加新適應(yīng)癥的注冊申請，應(yīng)當(dāng)由具備生產(chǎn)條件的企業(yè)提出；靶向制劑、緩釋、控釋制劑等特殊劑型除外?！端幤纷怨芾磙k法》

制劑研發(fā)與申報

《藥品注冊管理辦法》

附件1中藥、天然藥物制劑應(yīng)當(dāng)提供處方來源和選題依據(jù)，國內(nèi)外研究現(xiàn)狀或生產(chǎn)、使用情況的綜述，以及對該品種創(chuàng)新性、可行性、劑型的合理性和臨床使用的必要性等的分析，包括和已有國家標(biāo)準(zhǔn)的同類品種的比較…制劑研發(fā)與申報

1.未在國內(nèi)外上市銷售的藥品：……2.改變給藥途徑且尚未在國內(nèi)外上市銷售的制劑。3.已在國外上市銷售但尚未在國內(nèi)上市銷售的藥品：……4.改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基（或者金屬元素），但不改變其藥理作用的原料藥及其制劑。5.改變國內(nèi)已上市銷售藥品的劑型，但不改變給藥途徑的制劑。6.已有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或者制劑?；幹苿┭邪l(fā)與申報

1.未在國內(nèi)上市銷售的從植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取的有效成份及其制劑。2.新發(fā)現(xiàn)的藥材及其制劑。3.新的中藥材代用品。4.藥材新的藥用部位及其制劑。5.未在國內(nèi)上市銷售的從植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取的有效部位及其制劑。6.未在國內(nèi)上市銷售的中藥、天然藥物復(fù)方制劑。7.改變國內(nèi)已上市銷售中藥、天然藥物給藥途徑的制劑。8.改變國內(nèi)已上市銷售中藥、天然藥物劑型的制劑。9.仿制藥。中藥制劑研發(fā)與申報

制劑研發(fā)涉及類別

化學(xué)藥品-1、2、5中藥、天然藥物-1、5、6、7、8制劑研發(fā)與申報

不同類別制劑

研發(fā)思路

化學(xué)藥品

–

1類：多途徑選擇-2類：原途徑的改變-5類：途徑不改變

制劑研發(fā)與申報

不同類別制劑

研發(fā)思路

中藥、天然藥物

–1、5、6類：多途徑選擇-7類：原途徑的改變-8類：途徑不改變

制劑研發(fā)與申報特殊制劑

-申報主體：企業(yè)、研究單位-新藥證書：靶向制劑、緩釋制劑等

-監(jiān)測期：特殊劑型-3年

鼓勵創(chuàng)新政策引導(dǎo)

制劑研發(fā)與申報一般制劑申報主體：生產(chǎn)企業(yè)

新藥證書、監(jiān)測期：無延長審評時限：160日采用新技術(shù)：提高質(zhì)量、安全與原劑型比：明顯的臨床優(yōu)勢避免簡單重復(fù)政策引導(dǎo)

制劑研發(fā)與申報

立題依據(jù)必要性順應(yīng)性科學(xué)性審評重點制劑研發(fā)與申報

一、概述

二、要求與問題淺析三、小結(jié)

主要內(nèi)容制劑研發(fā)與申報

多途徑選擇制劑

-1類（中、化）新藥原途徑改變的制劑

-2（化）、7（中）類新藥不改變途徑的制劑

-5（化）、8（中）類新藥

重點介紹制劑研發(fā)與申報

------------------------------------------制劑類型研發(fā)思路-------------------------------------創(chuàng)新制劑多途徑、多劑型改途徑新制劑與原途徑比較優(yōu)勢不改途徑新制劑與原劑型比較優(yōu)勢-------------------------------------不同制劑研發(fā)思路制劑研發(fā)與申報

多途徑選擇制劑

化藥1類中藥、天然藥物1類

完全創(chuàng)新制劑研發(fā)與申報

擇宜

創(chuàng)新性風(fēng)險

涉及環(huán)節(jié)多

早期PK/PD

多條路探索

制劑選擇原則

理化特性疾病需求有效安全順應(yīng)性佳難易程度完全創(chuàng)新制劑研發(fā)與申報

范例FDA2006年批準(zhǔn)植物藥Veregen

1906年頒布藥品法后首個上市局部治療外用植物藥軟膏

用于18歲及以上年齡、免疫力正常并患有外生殖器和肛周尖銳濕疣主要有效成分：綠茶葉水提物（15%），一種兒茶素類-占總有效成分的85-95%（重量），其他為綠茶組分的混合物。制劑研發(fā)與申報

1.未在國內(nèi)外上市銷售的藥品：（1）通過合成或者半合成的方法制得的原料藥及其制劑；

（2）天然物質(zhì)中提取或者通過發(fā)酵提取的新的有效單體及其制劑；（3）用拆分或者合成等方法制得的已知藥物中的光學(xué)異構(gòu)體及其制劑；（4）由已上市銷售的多組份藥物制備為較少組份的藥物；（5）新的復(fù)方制劑；（6）已在國內(nèi)上市銷售的制劑增加國內(nèi)外均未批準(zhǔn)的新適應(yīng)癥。化藥制劑研發(fā)與申報

化學(xué)藥品注冊分類及申報資料要求附件2：四、申報資料項目表及說明5.對用于育齡人群的藥物，應(yīng)當(dāng)根據(jù)其適應(yīng)癥和作用特點等因素報送相應(yīng)的生殖毒性研究資料。6.對于臨床預(yù)期連續(xù)用藥6個月以上（含6個月）或治療慢性復(fù)發(fā)性疾病而需經(jīng)常間歇使用的藥物，均應(yīng)提供致癌性試驗或文獻(xiàn)資料；對于下列情況的藥物，需根據(jù)其適應(yīng)癥和作用特點等因素報送致癌試驗或文獻(xiàn)資料：（1）新藥或其代謝產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)與已知致癌物質(zhì)的結(jié)構(gòu)相似的；（2）在長期毒性試驗中發(fā)現(xiàn)有細(xì)胞毒作用或者對某些臟器、組織細(xì)胞生長有異常促進(jìn)作用的；（3）致突變試驗結(jié)果為陽性的?；幹苿┭邪l(fā)與申報

化學(xué)藥品注冊分類及申報資料要求附件2：四、申報資料項目表及說明7.作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的新藥，如鎮(zhèn)痛藥、抑制藥、興奮藥以及人體對其化學(xué)結(jié)構(gòu)具有依賴性傾向的新藥，應(yīng)當(dāng)報送藥物依賴性試驗資料。8.屬注冊分類1的，一般應(yīng)在重復(fù)給藥毒性試驗過程中進(jìn)行毒代動力學(xué)研究?；幹苿┭邪l(fā)與申報

化學(xué)藥品注冊分類及申報資料要求附件2：四、申報資料項目表及說明

10.屬注冊分類1中“由已上市銷售的多組份藥物制備為較少組份的藥物”，如其組份中不含本說明6所述物質(zhì)，可以免報資料項目23～25。11.屬注冊分類1中“新的復(fù)方制劑”，應(yīng)當(dāng)報送資料項目22。12.屬注冊分類1中“新的復(fù)方制劑”，一般應(yīng)提供與單藥比較的重復(fù)給藥毒性試驗資料，如重復(fù)給藥毒性試驗顯示其毒性不增加，毒性靶器官也未改變，可不提供資料項目27。13.屬注冊分類1中“新的復(fù)方制劑”，如其動物藥代動力學(xué)研究結(jié)果顯示無重大改變的，可免報資料項目23～25。化藥制劑研發(fā)與申報化學(xué)藥品注冊分類及申報資料要求附件2：四、申報資料項目表及說明

14.屬注冊分類2的，其藥理毒理研究所采用的給藥途徑應(yīng)當(dāng)與臨床擬用途徑一致。一般情況下應(yīng)當(dāng)提供與原途徑比較的藥代動力學(xué)試驗和/或相關(guān)的毒理研究資料（如重復(fù)給藥毒性試驗和/或局部毒性試驗）。17.局部用藥除按所屬注冊分類及項目報送相應(yīng)資料外，應(yīng)當(dāng)報送資料項目21，必要時應(yīng)當(dāng)進(jìn)行局部吸收試驗。18.對于存在明顯安全性擔(dān)憂（如安全性范圍比較小、給藥劑量明顯增加）的緩、控釋制劑，一般應(yīng)當(dāng)提供與已上市緩控釋制劑或常釋制劑比較的單次給藥的動物藥代動力學(xué)研究資料?；幹苿┭邪l(fā)與申報

16、藥理毒理研究資料綜述。+

17、主要藥效學(xué)試驗資料及文獻(xiàn)資料。+

18、一般藥理研究的試驗資料及文獻(xiàn)資料。+

19、急性毒性試驗資料及文獻(xiàn)資料。+

20、長期毒性試驗資料及文獻(xiàn)資料。

+

23、致突變試驗資料及文獻(xiàn)資料。+

24、生殖毒性試驗資料及文獻(xiàn)資料。+

25、致癌試驗資料及文獻(xiàn)資料。+

27、動物藥代動力學(xué)試驗資料及文獻(xiàn)資料。+

21、過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身給藥相關(guān)的特殊安全性試驗研究和文獻(xiàn)資料。*

22、復(fù)方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動力學(xué)相互影響的試驗資料及文獻(xiàn)資料。*

26、依賴性試驗資料及文獻(xiàn)資料。*

化藥制劑研發(fā)與申報

注冊分類1

未在國內(nèi)上市銷售的從植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取的有效成份及其制劑。

指國家藥品標(biāo)準(zhǔn)中未收載的從植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取得到的天然的單一成份及其制劑，其單一成份的含量應(yīng)當(dāng)占總提取物的90%以上。

藥理、毒理要求同化學(xué)藥品中藥制劑研發(fā)與申報

制劑選擇原則

比較不同制劑/劑型（PK）優(yōu)勢腸道內(nèi)腸道外-血管內(nèi)、肌內(nèi)、外用根據(jù)目標(biāo)確定制劑/劑型疾病特點與需求-人群、部位-緩急、輕重

-長、短

-安全、有效完全創(chuàng)新制劑研發(fā)與申報

原則

研究用藥

制劑？原料藥？盡量使用接近臨床使用的藥物盡量為后續(xù)制劑研究提供空間制劑研發(fā)與申報

原則

須使用制劑進(jìn)行研究的（同時考察原料藥）制劑中使用的輔料或溶酶對原料藥吸收特征可產(chǎn)生明顯影響-原料藥須在某輔料/溶酶中溶解

-含特殊溶酶的注射劑

-含特殊賦形劑的外用制劑

-含特殊輔料的特殊劑型

制劑研發(fā)與申報

原則

-可用原料藥進(jìn)行研究的制劑中使用的輔料或溶酶對原料藥的吸收特征不產(chǎn)生明顯影響

-口服制劑（無特殊輔料）

-無特殊輔料/溶酶的注射制劑（通常水或生理鹽水可溶解）

-無特殊輔料/賦形劑的外用制劑制劑研發(fā)與申報制劑無特殊輔料

水、生理鹽水淀粉、阿拉伯膠含特殊輔料或載體

β-環(huán)糊精、納米載體

乳化劑、聚氧乙烯基蓖麻油

…

制劑研發(fā)與申報

創(chuàng)新制劑申報問題淺析制劑研發(fā)與申報

創(chuàng)新制劑

適應(yīng)證：腫瘤制劑選擇：局部注射

疾病特點？臨床治則？

潛在隱患？制劑研發(fā)與申報

擬開發(fā)一類創(chuàng)新制劑

適應(yīng)證：慢性全身性疾病制劑選擇：外用制劑

安全√

療效？研發(fā)重點：

制劑優(yōu)勢-吸收程度？

-已有藥物背景

-本藥物優(yōu)勢？

制劑研發(fā)與申報

一類創(chuàng)新制劑

適應(yīng)證：急癥制劑選擇：注射劑

安全性：

臨床可接受性：安全窗窄靶器官-腎臟等

評價-安全？制劑研發(fā)與申報

原途徑改變的制劑

化藥2類中藥、天然藥物7類

途徑/制劑創(chuàng)新制劑研發(fā)與申報

途徑與有效性

給藥途徑對ADME的可能影響?

-藥效影響？

硫酸鎂口服-導(dǎo)瀉靜注-鎮(zhèn)靜

制劑研發(fā)與申報

途徑與安全性

硫酸慶大霉素不同給藥途徑比較

-致耳毒性、發(fā)生率

83例靜滴和77例肌注-常規(guī)劑量

隨訪期間--肌注比靜滴聽力損害嚴(yán)重（高頻區(qū)）夜間給藥聽力損傷的可能性更大

亞硝胺:途徑不同

誘發(fā)的腫瘤部位不同制劑研發(fā)與申報

改變途徑的制劑

研發(fā)思路

化學(xué)藥品

–2類：

中藥、天然藥物

–7類

制劑選擇原則

理化特性疾病需求比較優(yōu)勢順應(yīng)性佳

制劑研發(fā)與申報

改變給藥途徑且尚未在國內(nèi)外上市銷售的制劑。

藥理毒理研究給藥途徑應(yīng)與臨床擬用途徑一致。一般情況下應(yīng)當(dāng)提供與原途徑比較的藥代動力學(xué)試驗和/或相關(guān)的毒理研究資料（如重復(fù)給藥毒性試驗和/或局部毒性試驗）。

化藥2類制劑研發(fā)與申報

16、藥理毒理研究資料綜述。+

17、主要藥效學(xué)試驗資料及文獻(xiàn)資料。+

18、一般藥理研究的試驗資料及文獻(xiàn)資料。+

19、急性毒性試驗資料及文獻(xiàn)資料。+

20、長期毒性試驗資料及文獻(xiàn)資料。+

23、致突變試驗資料及文獻(xiàn)資料?！?

？

24、生殖毒性試驗資料及文獻(xiàn)資料?！?/p>

+

？

25、致癌試驗資料及文獻(xiàn)資料。+

？27、動物藥代動力學(xué)試驗資料及文獻(xiàn)資料。+

21、過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身給藥相關(guān)的特殊安全性試驗研究和文獻(xiàn)資料。*

22、復(fù)方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動力學(xué)相互影響的試驗資料及文獻(xiàn)資料。*

26、依賴性試驗資料及文獻(xiàn)資料。*

化藥2類制劑研發(fā)與申報

關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品注射劑和多組分生化藥注射劑基本技術(shù)要求的通知國食藥監(jiān)注[2008]7號

附件：1．化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求（試行）

一、化學(xué)藥品注射劑劑型選擇的必要性、合理性（一）選擇注射途徑給藥劑型的必要性、合理性

（二）注射劑不同劑型選擇合理性的評價原則

二、化學(xué)藥品注射劑規(guī)格的合理性、必要性

（一）未在國內(nèi)外上市的藥物規(guī)格確定的一般原則（二）在國外和/或國內(nèi)已上市藥物規(guī)格確定的一般原則

……

制劑研發(fā)與申報

化學(xué)藥品注射劑非臨床安全性評價的技術(shù)要求

注射劑由于暴露量和絕對生物利用度高，安全風(fēng)險相對較大。在劑型選擇的必要性與合理性得以滿足的前提下，其安全性評價是非臨床評價的重點。

制劑研發(fā)與申報

化學(xué)藥品注射劑非臨床安全性評價的技術(shù)要求

（二）由其他給藥途徑改為注射途徑由于藥物暴露、組織分布的改變或新的代謝產(chǎn)物和/或雜質(zhì)的產(chǎn)生，可能帶來新的安全性擔(dān)憂。在原給藥途徑下的有效性、安全性和藥代動力學(xué)特征明確的前提下，首先應(yīng)進(jìn)行注射給藥與原給藥途徑比較藥代研究，根據(jù)藥代特征變化，結(jié)合原給藥途徑已有的安全性信息，合理設(shè)計與原給藥途徑比較毒理試驗……

制劑研發(fā)與申報

改變給藥途徑的優(yōu)勢

例如：

-生物利用度（提高療效）（首過效應(yīng)）-安全性范圍（PK優(yōu)化）-臨床順應(yīng)性

化藥2類立題依據(jù)制劑研發(fā)與申報

FDA在

2008年9月批準(zhǔn)了全球第一種經(jīng)皮吸收的治療化療引起的惡心嘔吐的5-HT-3受體阻斷劑格拉司瓊IV、PO→外用

貼片-一貼可連續(xù)5天，附著在皮膚表面連續(xù)釋放，減輕惡心、嘔吐等癥狀可借鑒的經(jīng)驗制劑研發(fā)與申報

研究思路可分步

比較生物利用度或藥動學(xué)分析兩者的差異

藥理、毒理研究

化藥2類制劑研發(fā)與申報

研究分析：藥動學(xué)/生物利用度無明顯差異基本代謝特征一致

減免藥效或比較研究？毒理搭橋研究

敏感動物的重復(fù)給藥毒性試驗？

化藥2類制劑研發(fā)與申報

研究分析

生物利用度或藥動學(xué)有差異

全面的藥理、毒理研究

化藥2類制劑研發(fā)與申報

化藥2類申報問題淺析制劑研發(fā)與申報

口服軟膏（腔道用藥）疾病感染特點：局部/全身？劑型特性與吸收：局部/全身？給藥部位與裝置操作：難/易？臨床的順應(yīng)性：接受程度？疾病特點

制劑研發(fā)與申報

口服→注射液

氟喹諾酮類潛在：光毒性文獻(xiàn)：光不穩(wěn)定較口服高20倍，易產(chǎn)生降解產(chǎn)物（結(jié)構(gòu)/毒性不清）國內(nèi)臨床：口服已發(fā)現(xiàn)光毒性生物利用度：口服BA>90%同類藥物：已有更安全的注射液藥物特點制劑研發(fā)與申報

口服氣霧劑

支氣管哮喘

目的：快速起效

考慮：

局部吸收與藥效？與原制劑藥效比較？技術(shù)支持制劑研發(fā)與申報

口服制劑

栓劑

適應(yīng)證：感冒發(fā)熱

用藥人群：成人

臨床順應(yīng)性制劑研發(fā)與申報

片劑→注射劑

-長期用藥

-給藥途徑

長期靜脈給藥

-藥理毒理：無特點

-臨床：有更安全的同類藥臨床順應(yīng)性制劑研發(fā)與申報

FDA批準(zhǔn)諾華（07）首個治療婦女絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的唑來膦酸輸液劑

原僅口服劑型上市，每日口服，6個月1次/年，15分鐘靜脈滴注。

3年，7700多婦女關(guān)鍵性骨折研究-增加骨強度和減少脊柱和髖、腕、臂、腿等骨折。是唯一已證實可減少關(guān)鍵部位骨折的藥。減少70%脊柱骨折和41%髖骨折的發(fā)生。其減少脊柱骨折作用可維持3年。

可借鑒的經(jīng)驗制劑研發(fā)與申報

中藥7類申報問題淺析制劑研發(fā)與申報

7.改變國內(nèi)已上市銷售中藥、天然藥物給藥途徑的制劑?？赡艿墨@益？

-藥物理化性質(zhì)

-生物利用度

-安全性中藥分類7制劑研發(fā)與申報關(guān)于印發(fā)中藥、天然藥物注射劑基本技術(shù)要求的通知（國食藥監(jiān)注[2007]743號）

改變給藥途徑

要求與新的中藥、天然藥物注射劑相同非臨床藥代動力學(xué)研究

有效成份:全面研究其藥代動力學(xué)參數(shù)多成份:探索藥代動力學(xué)特征必要時研究主要成份之間的相互影響。非臨床有效性研究

全面考察藥理作用及其量效關(guān)系。

應(yīng)增加口服或其他非注射途徑進(jìn)行對照制劑研發(fā)與申報關(guān)于印發(fā)中藥、天然藥物注射劑非臨床安全性研究

必須在GLP實驗室進(jìn)行輔料超過常規(guī)用量-非臨床安全性

未經(jīng)SFDA按注射途徑批準(zhǔn)生產(chǎn)或進(jìn)口輔料，應(yīng)提供依據(jù)，必要時提供非臨床安全性制劑研發(fā)與申報

與原給藥途徑的比較研究與同類注射劑的比較

-主要藥效學(xué)

-藥代動力學(xué)（純度高的）

-毒理試驗中藥分類7研究側(cè)重

優(yōu)勢？制劑研發(fā)與申報片劑噴霧劑陰道炎臨床疾病感染的特點？給藥部位的特點？給藥途徑的特性與吸收？疾病特點制劑研發(fā)與申報片劑貼劑適應(yīng)證：治療心絞痛臨床發(fā)病特點？給藥吸收特點？與原劑型比較吸收特點？疾病特點制劑研發(fā)與申報

注射液口服藥物性質(zhì)：水不溶口服吸收：生物利用度低試驗：未提供相關(guān)的動物比較試驗未提供與注射液比較生物利用度結(jié)論：無法對本品進(jìn)行評價

比較優(yōu)勢制劑研發(fā)與申報

單味藥片劑注射液試驗設(shè)計

-未提供與口服途徑對比的藥效學(xué)研究

-未提供與口服途徑對比的藥代研究合理性和必要性?藥效和毒理均未設(shè)口服給藥途徑對照組靜脈注射藥效和安全優(yōu)勢或特點?安全試驗：未進(jìn)行PK探索研究三致試驗技術(shù)支持制劑研發(fā)與申報

注射劑

噴霧劑

適應(yīng)證：抗病毒用量遠(yuǎn)低于原制劑劑量藥效學(xué)：較高劑量才有效急毒和刺激性：毒性明顯過敏試驗：類過敏反應(yīng)聚山梨酯80量大-黏膜毒性？注射劑：臨床ADR報道較多

有效性、安全性支持？綜合評價制劑研發(fā)與申報

不改變途徑的制劑

化藥5類中藥、天然藥物8類

制劑研發(fā)與申報

不改變途徑的制劑

研發(fā)思路

化學(xué)藥品

–5類：

中藥天然藥物

–8類

制劑選擇原則

疾病需求比較優(yōu)勢順應(yīng)性佳

制劑研發(fā)與申報

化藥5類申報問題淺析制劑研發(fā)與申報5.改變國內(nèi)已上市銷售藥品的劑型，但不改變給藥途徑的制劑。16、藥理毒理研究資料綜述。+-局部用藥除按所屬注冊分類及項目報送相應(yīng)資料外，應(yīng)當(dāng)報送資料項目21，必要時應(yīng)當(dāng)進(jìn)行局部吸收試驗。化藥

制劑研發(fā)與申報

大多數(shù)改劑型品種

不要求動物試驗多數(shù)的一般劑型：經(jīng)腸道給藥

要求人體生物等效性和/或臨床試驗局部安全性試驗注射劑型：

大小輸液劑型互換

外用劑型：

溶液劑/凝膠劑/膏劑/貼劑等互換

化藥5類制劑研發(fā)與申報

動物藥代緩、控釋制劑：明顯安全性擔(dān)憂（如安全范圍較小、給藥劑量明顯增加）

提供與已上市緩控釋制劑或常釋制劑比較的單次給藥研究化藥5類制劑研發(fā)與申報化學(xué)藥品注射劑非臨床安全性評價的技術(shù)要求（四）特殊注射制劑的安全性評價

脂質(zhì)體、微球、微乳等制劑特性可能導(dǎo)致其與普通注射劑型相比，主藥的吸收、組織分布、消除等藥代動力學(xué)發(fā)生改變，從而帶來毒性性質(zhì)和程度的變化。

在普通注射劑型的基礎(chǔ)上研制特殊劑型時，首先應(yīng)進(jìn)行二者的比較藥代，根據(jù)結(jié)果確定進(jìn)一步的毒理研究。

制劑研發(fā)與申報特殊制劑研究-藥理、毒理比較-代謝特征

-療效特點

-毒性差別-特殊輔料對照

-陰性對照組

制劑研發(fā)與申報化學(xué)藥品注射劑非臨床安全性評價的技術(shù)要求

新開發(fā)的注射劑輔料、由其他給藥途徑藥物輔料改為注射用輔料、注射劑輔料的用量超過常用范圍等情況，除應(yīng)針對制劑進(jìn)行相應(yīng)的毒理研究外，尚應(yīng)通過輔料的相關(guān)毒理研究獲取信息。特殊安全試驗關(guān)注點：

血管刺激性、肌肉刺激性、過敏、溶血關(guān)注：濃度是否不低于臨床擬用濃度給藥次數(shù)、容積、速度等重視：刺激性試驗的病理組織學(xué)過敏試驗陽性對照組試驗結(jié)果

出現(xiàn)陽性結(jié)果：采用已上市的同類藥物對比制劑研發(fā)與申報《中國藥典》二部附錄I“制劑通則”中規(guī)定

“分散片中的藥物應(yīng)是難溶性的”。硫酸XXX分散片：本品在水中易溶，不宜設(shè)計為分散片?，F(xiàn)有研究未證明與其片劑相比在質(zhì)量、安全性和臨床應(yīng)用等有改善或存在優(yōu)勢復(fù)方XXX分散片：A藥水中溶解、B藥水中微溶，設(shè)計為分散片欠合理。

且分散片與普通片、膠囊比較無臨床優(yōu)勢制劑研發(fā)與申報中國藥典2010年版二部附錄I“制劑通則”規(guī)定“泡騰片中的藥物應(yīng)是易溶性的”。硝酸XXX泡騰片

硝酸XXX在水中不溶不適合設(shè)計為泡騰片

制劑研發(fā)與申報

XXXX顆粒劑

改劑型+增加兒童使用國外：兒童：已引起多起嚴(yán)重ADR正進(jìn)行危險/效益評估歐盟規(guī)定<12歲禁用

國內(nèi)：批準(zhǔn)的口服制劑限定“僅用于成人”

適用人群制劑研發(fā)與申報

XXXX緩釋片

抗感染藥規(guī)格和日用量明顯低于普通制劑藥代：與普通制劑比較：有緩釋特性

峰濃度低文獻(xiàn)資料：無峰濃度與有效濃度的相關(guān)性？藥效比較：未提供-體內(nèi)有效性？疾病特點制劑研發(fā)與申報注射用XXX納米粒目的：緩釋、靶向性

資料：藥效、急毒、過敏刺激、溶血問題：

PK特征？組織分布？

長期毒性？

技術(shù)支持制劑研發(fā)與申報

XXX咀嚼片大環(huán)內(nèi)酯抗生素

國外：膠囊、干混懸劑國內(nèi)：創(chuàng)新生物等效性研究：血藥濃度不穩(wěn)定：吸收波動大

-影響療效和安全？

-濫用的可能（耐藥）？

-順應(yīng)性：味苦？綜合評價制劑研發(fā)與申報

輔料改變

-XX貼片（活性強/毒性大）

外用制劑：輔料不同

PK相差甚遠(yuǎn)

-XX口崩片輔料改變

潛在CNS、肝毒性改變？局部刺激性？輔料影響制劑研發(fā)與申報

中藥8類申報問題淺析制劑研發(fā)與申報

改變國內(nèi)已上市銷售中藥、天然藥物劑型的制劑指在給藥途徑不變的情況下改變劑型的制劑。藥理:

藥效±

毒理:急毒±

長毒±

中藥8類制劑研發(fā)與申報

《藥品注冊管理辦法》附件1對于“注冊分類8”改變國內(nèi)已上市銷售中藥、天然藥物劑型的制劑，應(yīng)當(dāng)說明新制劑的優(yōu)勢和特點制劑研發(fā)與申報

中藥注冊管理補充規(guī)定

國食藥監(jiān)注[2008]3號

,1/08

第十條

（一）若藥材基原、生產(chǎn)工藝（包括藥材前處理、提取、分離、純化等）及工藝參數(shù)、制劑處方等有所改變，藥用物質(zhì)基礎(chǔ)變化不大，劑型改變對藥物的吸收利用影響較小，可根據(jù)需要提供藥理毒理研究資料…

（二）若藥材基原、生產(chǎn)工藝（包括藥材前處理、提取、分離、純化等）及工藝參數(shù)、制劑處方等有較大改變，藥用物質(zhì)基礎(chǔ)變化較大，或劑型改變對藥物的吸收利用影響較大的，應(yīng)提供相關(guān)的藥理毒理研究…制劑研發(fā)與申報

中藥注冊管理補充規(guī)定

（三）緩釋、控釋制劑應(yīng)根據(jù)普通制劑的人體藥代動力學(xué)參數(shù)及臨床實際需要作為其立題依據(jù)，臨床前研究應(yīng)當(dāng)包括緩釋、控釋制劑與其普通制劑在藥學(xué)、生物學(xué)的對比研究試驗資料…考慮中藥的特殊情況：純度高、有明確指標(biāo)成分-PK

成分復(fù)雜的：藥效比較毒性比較制劑研發(fā)與申報

中藥注冊管理補充規(guī)定

第十四條需進(jìn)行藥理研究的改變已上市藥品劑型、改變生產(chǎn)工藝以及改變給藥途徑的注冊申請，應(yīng)以原劑型、原生產(chǎn)工藝或原給藥途徑為對照進(jìn)行藥效學(xué)試驗（對照可僅設(shè)一個高劑量組）。

制劑研發(fā)與申報關(guān)于印發(fā)中藥、天然藥物注射劑基本技術(shù)要求的通知（國食藥監(jiān)注[2007]743號）改劑型的中藥、天然藥物注射劑

藥理毒理要求改劑型與原劑型比，若藥用物質(zhì)基礎(chǔ)沒有改變，要求同仿制的中藥、天然藥物注射劑；

若藥用物質(zhì)基礎(chǔ)有改變，要求同新的中藥、天然藥物注射劑。

制劑研發(fā)與申報

關(guān)于印發(fā)中藥工藝相關(guān)問題的處理原則等5個藥品審評技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)的通知

國食藥監(jiān)注[2008]287號

附件3：中藥改劑型品種劑型選擇合理性的技術(shù)要求

一、改劑型品種劑型選擇的一般原則

與原劑型比較不增加用藥安全性方面的風(fēng)險不降低藥品的有效性不對臨床用藥的順應(yīng)性產(chǎn)生不良影響制劑研發(fā)與申報

口服制劑改為含片按“改變給藥途徑”口腔崩解片：應(yīng)進(jìn)行粘膜刺激性試驗。改劑型的中藥外用制劑，若所用輔料發(fā)生改變，一般應(yīng)進(jìn)行用藥局部的刺激試驗、過敏試驗

制劑研發(fā)與申報

附件4：

中藥外用制劑相關(guān)問題的處理原則原則-改劑型品種與原劑型在安全的一致性?

-28種毒性藥材和法定標(biāo)準(zhǔn)記載為大（?。┒舅幉牡闹苿?/p>

-處方中含現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重毒性的藥材-處方中含有化學(xué)藥物（維生素等除外）或單一中藥有效成分的中藥外用制劑制劑研發(fā)與申報

關(guān)于印發(fā)中藥工藝相關(guān)問題的處理原則等5個藥品審評技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)的通知

國食藥監(jiān)注[2008]287號

改劑型品種劑型選擇合理性的技術(shù)要求含有生藥粉的制劑（除含極少量礦物藥、貴細(xì)藥粉末外），如不經(jīng)提取，一般不宜制成分散片、泡騰片、軟膠囊、滴丸等劑型。此外，藥材全部粉碎入藥的制劑（如丸劑）不宜改為中藥顆粒劑。

水溶性成分為主的制劑，一般不宜改為采用油溶性基質(zhì)制成的軟膠囊。制劑研發(fā)與申報

重視改劑型后的服用劑量如片劑、膠囊劑、軟膠囊劑等，一般