制氮機(jī)幻燈片

藥用高純度制氮機(jī)在制藥工業(yè)（無菌制劑）中應(yīng)用——浙江飛云科技有限公司JB/T20138-2011《藥用高純度制氮機(jī)》行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)起草單位主講人：徐浩平工程師副總經(jīng)理制氮機(jī)一、制藥工業(yè)對(duì)氮?dú)獾囊蠖?、制藥工業(yè)供氮方式比較三、基本原理及特點(diǎn)四、藥用高純度制氮機(jī)的特點(diǎn)基本原理及特點(diǎn)五、從cGMP角度看藥用高純度制氮機(jī)應(yīng)用的重要性制氮機(jī)一、制藥工業(yè)對(duì)氮?dú)獾囊?/p>

：隨著新版GMP的實(shí)施和制藥工業(yè)的飛速發(fā)展以及與國(guó)際制藥行業(yè)的逐步接軌，制藥工業(yè)所使用氮?dú)獾姆秶酵卦綇V，對(duì)氮?dú)獾馁|(zhì)量要求也越來越高。在制藥工業(yè)中氮?dú)庾鳛橐环N保護(hù)性氣源，已不是簡(jiǎn)單意義上的普通氣源，氮?dú)庾鳛橹扑幑I(yè)生產(chǎn)的一個(gè)重要環(huán)節(jié)，其對(duì)藥品質(zhì)量的影響不可忽視?，F(xiàn)代制藥工業(yè)生產(chǎn)中:合成藥中用氮?dú)獗Ｗo(hù)、生物工程中用純氮隔離、制劑（特別是無菌制劑）生產(chǎn)中充氮灌封等對(duì)氮?dú)獾囊笫牵?/p>

①氮?dú)饧兌取?9.999％，即國(guó)標(biāo)中的無氧要求；

②氮?dú)獠缓瑝m粒、熱原，微生物＜1CFU/（可用于注射劑的灌封）；

③氮?dú)饽茉谏a(chǎn)過程中保持恒壓供給，以保證生產(chǎn)的正常運(yùn)行。

根據(jù)GMP對(duì)氮?dú)怛?yàn)證的要求，氮?dú)庵苽溥^程的質(zhì)量控制是供氮過程安全可靠的源頭保證，氮?dú)獾馁|(zhì)量直接影響到藥品的質(zhì)量，這是因?yàn)镚MP的目的在于確保藥品生產(chǎn)全過程的各個(gè)環(huán)節(jié)。制氮機(jī)二、制藥工業(yè)供氮方式比較

A．鋼瓶供氮的氮?dú)饧兌鹊停ㄒ话銥?9.5％~99.9％），且含有微生物、熱原等有害雜質(zhì)，不能確保GMP驗(yàn)證對(duì)氮?dú)獾囊?。?duì)無菌制品要求是無塵、無微生物和無熱原，這正是鋼瓶供氮很難保證的。氮?dú)獬杀咀罡撸瑢?duì)用量稍大的場(chǎng)合需要較多的人工和儲(chǔ)備，使用很不方便。目前，制藥生產(chǎn)供氮方式大致有鋼瓶氮?dú)夤┑⒁旱獨(dú)饣┑退幱弥频獧C(jī)供氮三種。制氮機(jī)<B。液氮在純度上能符合工藝要求，但在分裝或輸送過程中，由于設(shè)備、附件、材料以及其它因素的污染，純度很容易降低。同時(shí)，在其制備過程的管路等裝置和調(diào)換貯罐等過程中很難滿足安裝、清洗和消毒的確認(rèn)，又存在著無法驗(yàn)證氮?dú)獾奈⑸?、熱源等?xiàng)目的缺陷。所以，液氮的純度和含塵量也難以確保GMP驗(yàn)證的要求。氮?dú)獬杀据^高。制氮機(jī)<C。高純度藥用制氮機(jī)包括三個(gè)系統(tǒng)：壓縮空氣凈化處理系統(tǒng)、PSA制氮系統(tǒng)及氮?dú)獬龎m、除異味、除菌凈化系統(tǒng)。制氮主機(jī)采用低碳奧氏體不銹鋼容器管道及封閉式罩殼以及先進(jìn)完善的制氮技術(shù)和獨(dú)到簡(jiǎn)潔的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)；氮?dú)鈨艋^濾器組包括高效除塵過濾器、高效除異味過濾器、高效除菌過濾器。產(chǎn)品氮?dú)饨?jīng)處理后可達(dá)到干燥（露點(diǎn)<-45℃），無油(含油量<0.001ppm），過濾精度0.01um,無臭無菌,100%濾除細(xì)菌和噬菌體。滿足cGMP對(duì)無菌制劑生產(chǎn)的要求。制氮機(jī)D．鋼瓶供氮和制氮機(jī)供氮的費(fèi)用比較：1．鋼瓶供氮（按年計(jì)算）鋼瓶6㎡/瓶（壓力15Kg）,35元/瓶，利用率為80%，每小時(shí)一瓶35*1*8h*250天=7萬后處理費(fèi)及年運(yùn)費(fèi)2．6萬人工支出2萬合計(jì)每年運(yùn)行費(fèi)用11．6萬制氮機(jī)很顯然，制氮機(jī)比鋼瓶供氮年節(jié)約8.11萬，2年可收回設(shè)備成本，安全又節(jié)能制氮機(jī)分子篩的衰減期為8-10年，使用壽命長(zhǎng)，維護(hù)成本低。DYF藥用制氮機(jī)17萬/臺(tái)，以10年折舊17萬/10=1.7萬電費(fèi)：主機(jī)1Kw,，空壓機(jī)7。5Kw,,電費(fèi)按0.6元計(jì)1．19萬/年護(hù)及人工。本機(jī)為無人值守，人工需1/80．6萬合計(jì)每年運(yùn)行費(fèi)用3．49萬2、制氮機(jī)供氮（按年計(jì)算）

制氮機(jī)根據(jù)GMP對(duì)氮?dú)怛?yàn)證的要求，氮?dú)庵苽溥^程的質(zhì)量控制是供氮過程安全可靠的源頭保證。這是因?yàn)镚MP的目的在于確保藥品生產(chǎn)全過程的各個(gè)環(huán)節(jié)，都有法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)之類文件加以約束，從而使最終產(chǎn)品的質(zhì)量達(dá)到安全、有效、均一。因而，普通鋼瓶、液氮等供氣方式將逐漸被制藥工業(yè)所淘汰，取而代之的是高純度、高質(zhì)量和高潔凈的藥用高純度制氮機(jī)供氣方式。制氮機(jī)三、基本原理及特點(diǎn)

藥用高純度制氮機(jī)采用了國(guó)際上通用的變壓吸附（PSA）制氮流程，變壓吸附原理（Pressure

Swing

Adsorption）是一種物理的吸附，它由吸附質(zhì)分子和吸附劑表面分子之間的引力（范德華力）所引起的。在吸附平衡情況下，吸附劑在吸收吸附質(zhì)時(shí)，吸附量隨著壓力的升高而增加，隨著壓力的降低而減少，這種現(xiàn)象為變壓吸附。同時(shí)吸附劑在吸收吸附質(zhì)時(shí)具有很強(qiáng)的選擇性，即不同的吸附劑主要的吸收對(duì)象是不同的。而選擇吸附劑是制氮機(jī)的關(guān)鍵，人們可利用碳分子篩對(duì)氮?dú)夂苌傥盏奶匦宰魑絼话汶S壓力升高碳分子對(duì)空氣中的氧氣、二氧化碳、水分等組分產(chǎn)生強(qiáng)烈的吸附性，而對(duì)氮?dú)鈩t吸附很少。人們可人為控制氣壓變化，升壓吸附雜質(zhì)，降壓脫附雜質(zhì)（此時(shí)分子篩再生），同時(shí)碳分子篩具有孔容和比表面積相對(duì)較大的特性，能得到人們所需的氮?dú)饨M分。

2.1藥用高純度制氮機(jī)的變壓吸附原理

制氮機(jī)工藝流程圖制氮機(jī)2.2、藥用高純度制氮機(jī)的基本組成

(1)空壓機(jī)，空氣壓縮機(jī)采用螺桿式，內(nèi)含冷凍干燥器和過濾器，對(duì)壓縮空氣在進(jìn)入制氮機(jī)之前進(jìn)行預(yù)處理，除去壓縮空氣中大部分水分和異物。

(2)壓縮空氣凈化系統(tǒng)，其由二級(jí)過濾器、除油器、空氣儲(chǔ)罐組成。其中，二級(jí)過濾器作用是除去空氣中的塵埃和水等，為氧氮分離系統(tǒng)提供潔凈空氣；除油器置于空氣儲(chǔ)罐內(nèi)，其作用除去壓縮空氣中的油，防止污染分子篩；空氣儲(chǔ)罐的作用是保證氧氮分離系統(tǒng)的平穩(wěn)，而部分處理過的潔凈空氣可引為儀表氣或驅(qū)動(dòng)氣閥之用。

(3)氧氮分離（PSA）系統(tǒng)，其由二個(gè)交替工作的吸附塔（內(nèi)置分子篩）和氣動(dòng)閥、減壓閥、調(diào)節(jié)閥及消聲器等組成。根據(jù)碳分子篩對(duì)空氣中氧組分的選擇吸附特性，在加壓吸附和降壓脫附過程中實(shí)現(xiàn)氮氧分離。

制氮機(jī)

(4)氮?dú)饩彌_系統(tǒng)，由緩沖罐、流量計(jì)、調(diào)壓閥、節(jié)流閥、電磁閥及氮?dú)饧兌确治鰞x等組成，其作用使輸出氮?dú)獾膲毫?、純度及流量保持穩(wěn)定。同時(shí)，在吸附塔開始升壓吸附時(shí)，緩沖罐內(nèi)的一部分氣體回充到吸附塔中，提高吸附塔的壓力，并將未完全吸附的氣體趕到塔底部，經(jīng)過進(jìn)一步的吸附后再注入緩沖罐。而經(jīng)在位氮?dú)饧兌确治鰞x測(cè)定氮?dú)饧兌龋⑿盘?hào)反饋到控制元件。

(5)氣體過濾系統(tǒng)，其采用二級(jí)無菌過濾，使氮?dú)猱a(chǎn)品達(dá)到GMP或相應(yīng)工藝要求。

(6)電氣控制系統(tǒng)，由可編程控制器、觸摸屏、氣動(dòng)控制元件及儀表等組成，用于監(jiān)視設(shè)備相應(yīng)的運(yùn)行，特別是變壓吸附過程均由可編程控制器按程序控制電磁閥，并由相應(yīng)電磁閥控制相應(yīng)的氣動(dòng)閥達(dá)到自動(dòng)運(yùn)行。

制氮機(jī)四、藥用高純度制氮機(jī)的特點(diǎn)

浙江飛云科技有限公司生產(chǎn)的DYF系列高純度制氮機(jī)，其采用了國(guó)際上通用的變壓吸附（PSA）制氮流程，將壓縮空氣后處理系統(tǒng)、PSA制氮系統(tǒng)及氣體精密過濾除菌系統(tǒng)有機(jī)地結(jié)合在一起，以其滿足GMP驗(yàn)證要求。其特點(diǎn)：

(1)根據(jù)性能確認(rèn)(PQ)要求，經(jīng)國(guó)家經(jīng)貿(mào)委哈爾濱制藥機(jī)械檢測(cè)中心測(cè)試,將本公司DYF系列藥用高純度制氮機(jī)所生產(chǎn)的氮?dú)獬善芳夹g(shù)質(zhì)量檢測(cè)指標(biāo)與GMP要求比較如下表：

項(xiàng)目氮?dú)饧兌群瑝m量微生物熱源GMP要求＞99.99%＜3.5粒/升≥0.5μm＜1CFU/檢查結(jié)果＞99.999%無無無制氮機(jī)(2)主機(jī)采用低碳奧氏體不銹鋼容器管道及封閉式罩殼，與氮體直接接觸的管路采用鏡面拋光低碳奧氏不銹鋼，結(jié)構(gòu)緊湊，這是其它PSA制氮機(jī)所未能到位之處。

(3)采用前、后二級(jí)精密過濾器，吸附筒體內(nèi)壁按GMP要求進(jìn)行設(shè)計(jì)和制造，以確保氮?dú)獾臐崈?、無菌。

(4)采用PLC自動(dòng)操作監(jiān)控系統(tǒng)，有整套清洗消毒規(guī)程和符合GMP要求的驗(yàn)證報(bào)告，這些都能在藥品生產(chǎn)過程中，由企業(yè)監(jiān)管和測(cè)試基礎(chǔ)上作出，能確保滿足相應(yīng)生產(chǎn)的工藝要求。

制氮機(jī)五、從cGMP角度看藥用高純度制氮機(jī)應(yīng)用的重要性

如上所述，鋼瓶供氮、液氮?dú)饣┑桨冈诩兌?、含塵量、微生物和熱原等控制方面難以用驗(yàn)證的方法予以確保。在過去藥用氮?dú)獾氖褂眠^程中，靠單一過濾器來濾除含塵量、微生物和熱原等，但事實(shí)上是無法真正確保除去微生物和熱原，因?yàn)檫^濾器能夠?yàn)V除絕大多數(shù)細(xì)菌和真菌，但不能全部濾除病毒和支原體。同其他滅菌方法相比較，過濾滅菌法風(fēng)險(xiǎn)更大。這說明了單一過濾法有潛在風(fēng)險(xiǎn)，所以應(yīng)使用雙重過濾法進(jìn)行過濾。而氮?dú)赓|(zhì)量控制過程都?jí)涸谀┑赖倪^濾上，其除去微生物和熱原過程不是全過程的控制，難以確保每一個(gè)環(huán)節(jié)的可說明性。制氮機(jī)在當(dāng)今cGMP強(qiáng)調(diào)驗(yàn)證的可追溯性和可說明性，意味著生產(chǎn)過程各環(huán)節(jié)對(duì)軟/硬件的可靠性、準(zhǔn)確性、可追溯性、可說明性提出了更高要求的概念。浙江飛云科技生產(chǎn)的DYF系列藥用高純度制氮機(jī)