2023腫瘤免疫治療前沿中的巨噬細(xì)胞

2023腫瘤免疫治療前沿中的巨噬細(xì)胞（全文）

刖百

腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）是免疫抑制細(xì)胞和細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)的核心，在腫

瘤免疫逃避中起著至關(guān)重要的作用。因此,了解巨噬細(xì)胞和其他免疫細(xì)胞

之間的相互作用以及增強(qiáng)現(xiàn)有抗癌治療的因素至關(guān)重要。

TAM在功能上是異質(zhì)性的，分為兩個(gè)主要亞群，M1和M2巨噬細(xì)胞。

M1巨噬細(xì)胞是抵抗微生物感染的第一道防線，M1巨噬細(xì)胞還保持強(qiáng)大

的抗原呈遞能力,誘導(dǎo)強(qiáng)烈的Th1反應(yīng)。相反，M2巨噬細(xì)胞在限制免疫

反應(yīng)、誘導(dǎo)血管生成和組織修復(fù)方面起著關(guān)鍵作用。因此，M2型TAM的

存在與促腫瘤活性相關(guān)，而M1型TAM的存在與抗腫瘤活性相關(guān)。

總之，TAM是產(chǎn)生免疫抑制性TME的關(guān)鍵,并且巨噬細(xì)胞與TME中的

各種免疫細(xì)腳口細(xì)胞因子之間的串?dāng)_起著不可替代的作用。了解巨噬細(xì)胞

參與腫瘤免疫逃逸的主要機(jī)制和相關(guān)靶向治療，有助于我們改善臨床方案,

制定克服巨噬細(xì)胞相關(guān)免疫耐受的潛在新策略。

Macrophage

調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞吞噬的信號(hào)途徑

CD47/SIRPa

CD47是一種廣泛分布于正常細(xì)胞表面的免疫球蛋白，可通過抑制吞噬作

用負(fù)調(diào)節(jié)抗腫瘤免疫，并參與介導(dǎo)細(xì)胞增殖、遷移、凋亡和免疫穩(wěn)態(tài)c其

主要配體信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白aSIRPa)是一種在髓細(xì)胞膜上高表達(dá)的跨膜蛋白,

其胞外區(qū)的N末端可與CD47結(jié)合，導(dǎo)致免疫受體酪氨酸抑制基序:ITIM)

上的酪氨酸磷酸化，釋放〃不要吃我〃信號(hào)，從而抑制巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的吞噬

作用，保護(hù)正常細(xì)胞免受免疫系統(tǒng)的破壞。

研究表明CD47在多種腫瘤中高表達(dá)如惡性血液腫瘤和肝細(xì)胞癌;HCC),

這也與不良預(yù)后相關(guān)。給予CD47阻斷抗體或靶向滅活CD47基因可顯著

抑制腫瘤生長。此外，抗CD47治療還可以改變TME中巨噬細(xì)胞的極化

狀態(tài),誘導(dǎo)TAM轉(zhuǎn)化為抗腫瘤狀態(tài)。

LILRB1/MHCI

白細(xì)胞免疫球蛋白樣受體B(LILRB)在大多數(shù)免疫細(xì)胞上表達(dá)，由細(xì)胞

外Ig樣區(qū)、跨膜區(qū)和含有ITIM的細(xì)胞內(nèi)區(qū)組成。它與主要配體主要組織

相容性復(fù)合體I(MHCI)結(jié)合后可介導(dǎo)免疫細(xì)胞激活的負(fù)調(diào)控。

MHCI是由HLA城和32-微球蛋白(02M)形成的復(fù)合體，某些腫瘤細(xì)

胞高表達(dá)B2M,其可與巨噬細(xì)胞上的LILRB1結(jié)合以抑制吞噬作用，導(dǎo)致

免疫監(jiān)視喪失。因此，在腫瘤細(xì)胞上MHCI正?；蚋弑磉_(dá)的患者中，靶向

MHCI/LILRB1軸的藥物可能促進(jìn)抗腫瘤免疫反應(yīng),并與靶向CD47/SIRP

冰由的藥物發(fā)揮協(xié)同作用。

CD24/Siglec-10

CD24,也稱為熱穩(wěn)定抗原，是一種高度糖基化的表面蛋白，由糖基磷脂

酰肌醇錨定，可與唾液酸結(jié)合免疫球蛋白樣凝集素-10(Siglec-10)相互

作用,以減少感染或肝損傷引起的先天免疫介導(dǎo)的有害炎癥。

腫瘤細(xì)胞高表達(dá)CD24,而TAM高表達(dá)Siglec-10。與CD24結(jié)合后，

Siglec-10的ITIM可招募并激活含有SH2結(jié)構(gòu)域的酪氨酸磷酸酶SHP-1

或SHP-2,從而阻斷巨噬細(xì)胞吞噬所需的細(xì)胞骨架重排，觸發(fā)抑制性信號(hào)

轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)。

〃不要吃我〃發(fā)出CD47、02M和CD24信號(hào)所有這些信號(hào)都涉及基于ITIM

的巨噬細(xì)胞信號(hào)，導(dǎo)致巨噬細(xì)胞耐藥癌細(xì)胞亞群的免疫選擇，使腫瘤細(xì)胞

逃避巨噬細(xì)胞的監(jiān)視S3清除。因此，掌握腫瘤細(xì)胞表達(dá)抗吞噬信號(hào)的機(jī)制

可以更好地預(yù)測治敢果以及靶向治療。

巨噬細(xì)胞參與免疫逃避的機(jī)制

巨噬細(xì)胞參與形成抑制性髓系微環(huán)境

TME中的各種介質(zhì)參與調(diào)節(jié)MDSC和單核組胞的募集，并通過不同的信

號(hào)通路極化巨噬細(xì)胞，從而促進(jìn)免疫抑制髓系微環(huán)境的形成。

此外,巨噬細(xì)胞、MDSC和樹突狀細(xì)胞之間的串?dāng)_進(jìn)一步形成免疫抑制髓

系微環(huán)境。卵巢癌細(xì)胞高表達(dá)CD39和CD73,有助于催化細(xì)胞外ATP轉(zhuǎn)

化為腺昔，腺昔可以招募單核細(xì)胞并誘導(dǎo)它們分化為分泌IL-10的TAMO

TAM表達(dá)CD39和CD73,進(jìn)一步增加MDSC和TAM的浸潤,從而形

成一種自我放大機(jī)制，促進(jìn)局部免疫逃逸。

腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞（TAN）也是免疫抑制髓系微環(huán)境的重要組成部分。

與巨噬細(xì)胞一樣，中性粒細(xì)胞可以被描述為兩個(gè)亞群，N1和N2,N1表

現(xiàn)出抗腫瘤活性，N2被認(rèn)為能促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移。在乳腺癌模型中，TAMs

分泌的IL-邛誘導(dǎo)yST細(xì)胞釋放IL-17以調(diào)節(jié)G-CSF的釋放并促進(jìn)中性粒

細(xì)胞的募集以刺激轉(zhuǎn)移，表明TANs在腫瘤進(jìn)展中與TAMs密切相關(guān)。然

而，TAN和TAM在腫瘤發(fā)生和免疫逃逸中的特異性相互作用機(jī)制尚不清

楚。

巨噬細(xì)胞影響Th細(xì)胞

巨噬細(xì)胞和輔助性T細(xì)胞之間存在相互調(diào)節(jié)作用。巨噬細(xì)胞依賴TGF-轎口

IL-10將Th1細(xì)胞轉(zhuǎn)化為Th2細(xì)胞，以逆轉(zhuǎn)CD8+細(xì)胞毒性T細(xì)胞和

CD4+Th1細(xì)胞的抗腫瘤作用，這被認(rèn)為是一種腫瘤免疫逃逸機(jī)制。

而Th細(xì)胞通過改變巨噬細(xì)胞的極化方向影響腫瘤TME。Th1細(xì)胞分泌

IFN-Y以誘導(dǎo)M1極化，而Th2細(xì)胞可分泌IL-4、IL-5和IL-10以促進(jìn)

M2巨噬細(xì)胞的生成。此外,Treg表型和功能對(duì)免疫抑制性TME發(fā)揮重

要作用。最近的研究表明，巨噬細(xì)胞可以通過各種途徑影響Treg的增殖、

遷移和功能。首先，TAMs可分泌IL-23，促進(jìn)Treg的增殖以及IL-10和

TGF-0的表達(dá)，抑制CTL殺傷腫瘤細(xì)胞漠次，巨噬細(xì)胞過度表達(dá)CCL1,

即Treg上表達(dá)的CCR8的配體，以吸引Treg進(jìn)入腫瘤區(qū)域;類似地，巨

噬細(xì)胞分泌CCL22以誘導(dǎo)Treg遷移到卵巢癌的腫瘤區(qū)域,抑制T細(xì)胞免

疫并促進(jìn)腫瘤生長。

巨噬細(xì)胞與CAF的相互作用

CAF是TME中最豐富的基質(zhì)細(xì)胞,可釋放大量細(xì)胞因子,合成和重塑細(xì)

胞外基質(zhì)，形成促瘤纖維微環(huán)境。CAF可分泌IL-6、M-CSF.MCP-1和

基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1,以促進(jìn)巨噬細(xì)胞的浸海和分化。而M2可分泌TGF-

B,以促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞向間質(zhì)細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，并增加CAF的反應(yīng)性，從而增強(qiáng)

癌細(xì)胞的侵襲性。

巨噬細(xì)胞通過PD-1/PD-L1軸介導(dǎo)免疫逃逸

TAMs調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞上PD-L1和CD8+T細(xì)胞上PD-1的表達(dá)。PD-L1在

多種腫瘤組織中高表達(dá)，可被TAM衍生的TNF-a上調(diào),并與腫瘤基質(zhì)中

的巨噬細(xì)胞浸潤呈正相關(guān)。在TME中，PD-L1在TAMs上的表達(dá)也受到

許多因素的影響。IL-27/STAT3軸在淋巴瘤浸潤巨噬細(xì)胞中誘導(dǎo)PD-L1/2

過表達(dá)。Progranulin可以通過STAT3途徑上調(diào)TAMs上的PD-L1,從

而促進(jìn)乳腺癌的免疫逃避。

同時(shí)，PD-1/PD-L1軸對(duì)巨噬細(xì)胞功能有著深刻的影響。TAMs上PD-1

表達(dá)的增加可抑制其吞噬作用，并在結(jié)構(gòu)上作用于mTOR途徑，對(duì)巨噬細(xì)

胞的增殖和活化起負(fù)調(diào)節(jié)作用。因此，PD-1/PD-L1阻斷也可直接影響巨

噬細(xì)胞。

PD-1/PD-L1阻斷劑可促進(jìn)巨噬細(xì)胞的促炎極化增強(qiáng)效應(yīng)T細(xì)胞的活性,

并與其他免疫檢查息用制劑合作限制腫瘤擴(kuò)散。除了PD-1/PD-L1軸外,

一些實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明TAM還可以與其他免疫檢查點(diǎn)（如CTLA/CD86軸和

TIM3/galectin-9軸）一起誘導(dǎo)免疫逃逸，但仍缺乏確切的證據(jù)。巨噬細(xì)

胞與這些免疫檢查點(diǎn)在免疫逃逸中的相互作用值得進(jìn)一步研究。

巨噬細(xì)胞有助于形成免疫無反應(yīng)部位

免疫無應(yīng)答劇中瘤組織逃避免疫監(jiān)視的重要原因，巨噬細(xì)胞可能通過以下

機(jī)制參與腫瘤組織的免疫豁免。首先，巨噬細(xì)胞可以通過聚集CAF到腫瘤

區(qū)域，CAF沉積纖維膠原、透明質(zhì)酸、纖維連接蛋白和其他物質(zhì)，并分泌

賴氨酰氧化酶刺激I型膠原交聯(lián)，從而形成物理屏障。

其次，與腫瘤細(xì)胞類似，誘導(dǎo)的TAM可表達(dá)Fas-L并釋放活性可溶性Fas-L,

誘導(dǎo)Fas+淋巴細(xì)胞凋亡而CAF可通過MHC-1抗原交叉呈遞上調(diào)Fas-L

和PD-L2抑制CD8+T細(xì)胞的活性從而形成缺乏淋巴細(xì)胞浸潤的TME。

此外腫瘤細(xì)胞分泌的透明質(zhì)酸可與巨噬細(xì)胞表面的TLR4結(jié)合，誘導(dǎo)TAM

遷移至腫瘤相關(guān)區(qū)域，并通過miR935抑制C/EBP0的表達(dá)，促進(jìn)巨噬細(xì)

胞向M2表型的分化，從而促進(jìn)惡性B中瘤細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視并〃冷卻〃免疫

反應(yīng)。

巨噬細(xì)胞免疫治療的臨床進(jìn)展

靶向TAM

越來越多的證據(jù)表明TAM有助于化療耐藥性以TAM為靶點(diǎn)的單一療法

或聯(lián)合化療的治療方法正在臨床前和臨床中進(jìn)行試驗(yàn)。

TAM被CSF-1招募至I」TME中，促進(jìn)乳腺癌的發(fā)展和轉(zhuǎn)移。因此,用單克

隆抗體或小分子化合物靶向CSF-1/CSF-1R軸的治療方法正在試驗(yàn)中。

RG7155是一種靶向CSF-1R的單克隆抗體，在一項(xiàng)1期臨床試驗(yàn)

(NCT01494688)中對(duì)7名診斷為彌漫型巨細(xì)胞瘤的患者進(jìn)行治療,所

有患者均出現(xiàn)名患者出現(xiàn)此外，在治療的患者腫瘤

PR,2CRORG7155

活檢中，CD68+CD163+巨噬細(xì)胞的數(shù)量減少，表明TAM向TME的募

集減少。

靶向CSF-1R、c-Kit和Flt3的酪氨酸激酶抑制劑PLX3397通過使TAM

的M2表型去極化來阻斷腫瘤進(jìn)展。PLX3397正在包括黑色素瘤

(NCT02071940.NCT02975700\前歹U腺癌(NCT0149043)和膠質(zhì)

母細(xì)胞瘤(NCT01349036)患者中進(jìn)行臨床試驗(yàn)。其他CSF-1R抑制劑，

ARRY-382(NCT01316822\BLZ945(NCT02829723\AMG820

(NCT01444404)和IMC-CS4(NCT01346358)也正在各種實(shí)體瘤患

者中進(jìn)行測試。

除了單藥治療外針對(duì)CSF-1或CSF-1R的抑制劑還與化療聯(lián)合進(jìn)行測試。

例如，PLX3397與紫杉醇聯(lián)合用于晚期實(shí)體瘤患者(NCT01525602);

PLX3397與eribulin聯(lián)合用于乳腺癌患者的試驗(yàn)(NCT01596751);

PLX3397與vemurafenib用于BRAF突變黑色素瘤患者

(NCT01826448);PLX3397聯(lián)合sirolimus用于晚期肉瘤患者

(NCT02584647)等。

此外，TAM的靶向劑和免疫檢查點(diǎn)抑制劑的聯(lián)合應(yīng)用也在開發(fā)中。

IMC-CS4與durvalumab或tremelimumab聯(lián)合用于實(shí)體瘤患者的臨床

試驗(yàn)(NCT02718911)正在進(jìn)行中。還有PLX3397與pembrolizumab

聯(lián)合用于各種腫瘤患者的1期臨床試驗(yàn)(NCT02452424),ARRY-382

與pembrolizumab的聯(lián)合試驗(yàn)(NCT02880371),BLZ945與PDR001

(一種針對(duì)PD-1的單克隆抗體)的聯(lián)合試驗(yàn)(