臨床他汀不耐受診斷標(biāo)準(zhǔn)、臨床表現(xiàn)及調(diào)整降脂方案

臨床他汀不耐受診斷標(biāo)準(zhǔn)、臨床表現(xiàn)及調(diào)整降脂方案他汀不耐受的臨床診斷與處理中國專家共識（2024版）建議將他汀不耐受定義為患者應(yīng)用他汀類藥物后出現(xiàn)一種或多種他汀類藥物相關(guān)不良反應(yīng)，可通過減量或停用他汀類藥物來改善，重啟他汀類藥物治療后則再次出現(xiàn)，導(dǎo)致無法維持指南推薦的治療目標(biāo)。他汀不耐受可分為完全他汀不耐受和部分他汀不耐受，前者是指不能耐受任何種類、任何劑量的他汀類藥物，后者是指不能耐受某些他汀類藥物的某些劑量。他汀不耐受的診斷標(biāo)準(zhǔn)和臨床表現(xiàn)既往他汀不耐受的診斷標(biāo)準(zhǔn)雖有所不同，但均基于臨床表現(xiàn)和實驗室檢查，目前尚無他汀不耐受的敏感性和特異性的生物標(biāo)志物，因而診斷時需排除其他因素的干擾，確保他汀類藥物的使用與不良反應(yīng)之間的因果關(guān)系。在懷疑他汀不耐受的情況下，醫(yī)務(wù)人員需分析以下四個要素，如同時滿足方可診斷為他汀不耐受：（1）臨床表現(xiàn)：主觀癥狀（如肌痛、無力）和（或）客觀實驗室檢查（如CK、ALT、AST）異常。（2）使用他汀類藥物的種類和劑量：患者不能耐受≥2種他汀類藥物，其中一種為最低每日劑量（如阿托伐他汀10mg、瑞舒伐他汀5mg、辛伐他汀5mg、匹伐他汀1mg、普伐他汀10mg、氟伐他汀20mg、洛伐他汀20mg）。（3）時間和因果關(guān)系：在開始使用他汀類藥物或增加劑量后出現(xiàn)不良反應(yīng)，停藥后緩解，再次用藥后重新出現(xiàn)。（4）排除其他可能原因：與其他疾病和藥物相互作用相關(guān)的可能性較低。他汀不耐受主要表現(xiàn)為用藥后出現(xiàn)的不良反應(yīng)，肌肉不良反應(yīng)和肝功能異常最為常見。肌肉不良反應(yīng)：包括肌痛、肌炎、肌病和橫紋肌溶解，大多數(shù)情況下不伴CK升高。肌肉不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)異質(zhì)性較大，表現(xiàn)為癥狀、生物標(biāo)志物和嚴重程度存在明顯的差異。應(yīng)首先排除由慢性體力活動或既往存在的肌肉疾病所致。

肝功能異常：相對常見，主要表現(xiàn)為一過性、無癥狀的轉(zhuǎn)氨酶升高，ALT/AST很少超過3×ULN（發(fā)生率約1%），嚴重肝損傷極為罕見（發(fā)生率約0.001%）。認識此特點對他汀不耐受的科學(xué)診斷十分重要。值得指出的是，他汀類藥物可能引起其他不良反應(yīng)，如胃腸道不良反應(yīng)、新發(fā)糖尿病等，但通常不會導(dǎo)致他汀不耐受。他汀不耐受患者降脂藥物治療方案的調(diào)整1、部分他汀不耐受患者的治療選擇對于部分他汀不耐受患者，選擇基于他汀類藥物的調(diào)整方案有助于排除虛假的他汀不耐受和防止他汀不耐受再次發(fā)生。首先，換用另一種他汀類藥物，可降低不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險、依從性。其次，使用較低劑量的強效他汀類藥物，在降低他汀不耐受風(fēng)險的同時有效降低LDL-C。第三，減少給藥頻率，可提高耐受性和依從性。若LDL-C不能達標(biāo)，可在他汀類藥物基礎(chǔ)上聯(lián)用非他汀類藥物。有指南推薦他汀類藥物聯(lián)合依折麥布作為二線治療，并考慮將PCSK9抑制劑作為二級預(yù)防的聯(lián)合藥物及他汀類藥物聯(lián)合依折麥布治療后LDL-C未能達標(biāo)的聯(lián)合用藥方案。

2、完全他汀不耐受患者的治療選擇對于完全他汀不耐受患者，需采用非他汀類藥物方案。幾種非他汀類藥物可不同程度地降低LDL-C：膽固醇吸收抑制劑（如依折麥布）降低15%~22%、膽汁酸螯合劑降低18%~25%，PCSK9抑制劑降低約60%，貝派地酸降低約20%。同時，依折麥布、PCSK9抑制劑和貝派地酸的肌肉不良反應(yīng)發(fā)生率均較低。將單用非他汀類藥物替代他汀類藥物，應(yīng)視為已確診的他汀不耐受患者的最后解決方案，而非血脂管理的常規(guī)治療方案。非他汀降脂藥物如何選擇與使用除他汀類藥物以外，還有多種藥物可顯著降低LDL-C水平，包括腸道膽固醇吸收抑制劑、PCSK9抑制劑等。降TG藥物包括貝特類、高純度ω3多不飽和脂肪酸制劑（ω3PUFA）等。近年來，研發(fā)出了多種作用于新靶點的新型降脂藥物，如PCSK9小干擾mRNA制劑英克西蘭，其降LDL-C的效果與PCSK9單抗相當(dāng)，但作用持久，每注射