《化學(xué)制藥技術(shù)》課件（共四個任務(wù)）

藥物合成工藝路線概述主講老師：任務(wù)一藥物合成工藝路線概述化學(xué)合成藥物分類

一般由化學(xué)結(jié)構(gòu)比較簡單的化工原料經(jīng)一系列化學(xué)合成和物理處理過程制得。全合成藥物由已知具有一定基本結(jié)構(gòu)的天然產(chǎn)物經(jīng)化學(xué)結(jié)構(gòu)改造和物理處理過程制得。半合成藥物工藝路線的重要性

工藝路線的重要性

定義在多數(shù)情況下，一個化學(xué)合成藥物往往有多種合成途徑，通常將具有工業(yè)生產(chǎn)價值的合成途徑稱為該藥物的工藝路線。意義合成藥物要進行工業(yè)生產(chǎn)時，首先是工藝路線的設(shè)計和選擇，以確定一條最經(jīng)濟、最有效的生產(chǎn)工藝路線。地位藥物生產(chǎn)工藝路線是藥物生產(chǎn)技術(shù)的基礎(chǔ)和依據(jù)，是決定產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵。它的技術(shù)先進性和經(jīng)濟合理性是衡量生產(chǎn)技術(shù)水平高低的尺度。理想藥物生產(chǎn)工藝路線的特點

化學(xué)合成路線短原輔材料品種少、易得中間體純化、分離容易、質(zhì)量易達標(biāo)設(shè)備要求不苛刻收率佳、成本低、效益好操作條件易于控制、安全、無毒操作簡便，易于分離、純化“三廢”少并且易于治理0102030406070805工藝路線的變化

新品研制時需合成大量化合物供篩選，老產(chǎn)品工藝路線也在不斷技術(shù)革新，原輔助材料、設(shè)備等變換而發(fā)生變化，所以工藝路線設(shè)計與選擇、改造、新技術(shù)采用總是存在的。藥物品種多、結(jié)構(gòu)復(fù)雜、產(chǎn)品更新快工藝路線設(shè)計和選擇的前期工作

對類似化合物進行國內(nèi)外文獻資料的調(diào)查研究和論證工作優(yōu)選一條或若干條技術(shù)先進、操作條件切實可行、設(shè)備條件容易解決、原輔材料易得的技術(shù)路線。工藝路線的設(shè)計方法工藝路線的設(shè)計方法

合理的工藝設(shè)計藥物工藝路線設(shè)計的基本內(nèi)容01一個藥物可以由許多種原料經(jīng)過不同的工藝路線合成，而原料不同，合成路線也不同，

所得產(chǎn)品的收率、質(zhì)量亦各異、這就需要設(shè)計出合理的符合工業(yè)生產(chǎn)要求的工藝路線。02研究如何應(yīng)用化學(xué)合成的理論和方法，對已經(jīng)確定化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計出適合其生產(chǎn)的工藝路線。工藝路線的設(shè)計方法-意義010203具有生物活性和醫(yī)療價值的天然藥物，由于它們在動植物體內(nèi)含量甚微，不能滿足需求、因此需要進行全合成或半合成；據(jù)現(xiàn)代醫(yī)藥科學(xué)理論找出具有臨床應(yīng)用價值的藥物，必須及時申請專利和進行化學(xué)合成與工藝路線設(shè)計研究，以便經(jīng)新藥審批獲得新藥證書后，盡快進人規(guī)模生產(chǎn)；正在生產(chǎn)的藥物，由于生產(chǎn)條件或原輔材料變換或要提高藥品質(zhì)量，需要在工藝路線上改進與革新。工藝路線的設(shè)計方法-設(shè)計思路應(yīng)從剖析藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)入手，然后根據(jù)其結(jié)構(gòu)特點，采取相應(yīng)的設(shè)計方法，設(shè)計思路如下：對藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)進行整體或部位剖析，應(yīng)首先分清主環(huán)與側(cè)鏈、基本骨架與功能基團，進而弄清這些功能基以何種方式和位置同主環(huán)或骨架連接。研究分子中各部位的結(jié)合情況，找出易拆鍵部位。鍵拆開的部位也就是設(shè)計合成路線時的連接點以及與雜原子或極性功能基的連接部位。在考慮拆開部位的結(jié)合方式時可以分別考慮主環(huán)和側(cè)鏈的合成。也可以把二者結(jié)合起來考慮，因為有的取代基可以在主環(huán)構(gòu)成前引人，也有的取代基或側(cè)鍵是在主環(huán)形成以后再引入的。0102工藝路線的設(shè)計方法-設(shè)計思路當(dāng)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)極為復(fù)雜，按一般結(jié)構(gòu)剖析的方法難以設(shè)計出較合理的合成路線

時，則可參照與其結(jié)構(gòu)類似的已知物質(zhì)的合成方法或類似的有關(guān)化學(xué)反應(yīng)，設(shè)計出所需要的合成路線。利用電子計算機合成子法來設(shè)計合成路線。0304工藝路線的設(shè)計方法-其他方法簡介

追溯求源法、分子對稱法、類型反應(yīng)法、模擬類推法、文獻歸納法等根據(jù)對藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)的剖析，藥物合成路線設(shè)計方法與有機合成設(shè)計方法相似，如追溯求源法、分子對稱法、類型反應(yīng)法、模擬類推法、文獻歸納法等。

1.追溯求源法主講老師：任務(wù)二工藝設(shè)計方法一、追溯求源法追溯求源法又稱倒推法。所謂“倒推法”，就是從靶分子（targetmolecule)的化學(xué)結(jié)構(gòu)出發(fā)，將合成過程一步一步地向前推導(dǎo)進行追溯尋源。即首先從藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)的最后一個結(jié)合點考慮它的前一個中間體是什么和經(jīng)過什么反應(yīng)得到最終產(chǎn)物的；其次再從這個中間體結(jié)構(gòu)中的結(jié)合點考慮它的前一個中間體是什么和用什么反應(yīng)得到。如此繼續(xù)追溯求源直到最后是可得到的化工原料、中間體或其他易得的天然化合物為止。一、追溯求源法藥物分子中具有C—N，C—S，C—O等碳雜鍵的部位，是該分子的拆鍵部位，也其合成時的連接部位。分子結(jié)構(gòu)以反合成的方向進行變化叫作轉(zhuǎn)化（transformation)，而以合成方向進行變化則是合成反應(yīng)。用雙線箭頭表示轉(zhuǎn)化過程，以示有別于用單線箭頭（→）標(biāo)明的合成反應(yīng)方向。一、追溯求源法例如：抗瘧藥乙胺嘧啶(2-1)的合成，根據(jù)嘧啶的合成規(guī)律，嘧啶環(huán)中有易形成的C-N鍵，故可采用N-C-N(1-2-3)與C-C-C(4-5-6)兩部分通過縮合反應(yīng)而得。(2-1)一、追溯求源法由于2-位上有氨基，故N—C—N可用硝酸胍為原料，4-位的氨基可以通過—C≡N與胍分子上的氨基加成而得，而5-位上的對氯苯基和6-位上的乙基則必須事先準(zhǔn)備好。根據(jù)這樣考慮，合成乙胺嘧碇的最后一步反應(yīng)應(yīng)是生成嘧啶環(huán)的縮合反應(yīng)。其所用的原料及中間體是可以購得的硝酸胍和a-丙?；?對氯苯乙腈(2-3)[實際上是用它的烯醇式丁醚(2-2)]，在醇鈉存在下縮合而得。(2-1)(2-2)(2-3)一、追溯求源法a-丙?；?對氯苯乙腈(2-3)可以通過克萊森(Claisen)縮合反應(yīng)在對氯苯乙腈(2-4)的a碳原子上引入丙酰基而得到。對氯苯乙腈的氰基可以通過鹵素原子與氰化鈉進行親核取代反應(yīng)而得到，而鹵素原子則可以通過芳香族化合物的側(cè)鏈鹵化而得。根據(jù)這樣一步一步地往前倒推，直至推至容易得到的原料對氯甲苯止。(2-3)(2-4)一、追溯求源法乙胺嘧啶(2-1)的合成路線：在應(yīng)用倒推法設(shè)計工藝路線時，若出現(xiàn)兩個或兩個以上連接部位的形成順序，即各接合點的單元反應(yīng)順序可以有不同的安排順序時，不僅要從理論上合理安排，而且必要時還須通過實驗研究加以比較選定。一、追溯求源法例如：非甾體抗炎藥雙氯芬酸（2-5）雙氯芬酸的C-N拆鍵部位，共有a、b兩種拆鍵方法，如下式：按a路線考慮，推導(dǎo)為：按b路線考慮，推導(dǎo)為：ab(2-6)(2-9)一、追溯求源法二者比較，由于1,2,3-三氯甲苯(2-6)上的氯原子都可參與反應(yīng)，a線易產(chǎn)生大量副產(chǎn)物。而b線則由價廉易得的2,6-二氯苯胺與鄰氯苯乙酸反應(yīng)，乙酸基有利于氯原子起反應(yīng)，因此，常采用b線拆鍵合成雙氯芬酸。（2-8)的合成，可由3,5-二氯對氨基苯磺酰胺水解制得。一、追溯求源法綜合以上分析就形成了雙氯芬酸的合成路線：追溯求源法也適合于分子中具有C≡C、C=C、C-C鍵化合物的合成設(shè)計。如涉計環(huán)已烯為目標(biāo)化合物時，從脫水反應(yīng)的追溯求源思考方法，可以想到其前驅(qū)物質(zhì)需為環(huán)己醇；若從雙烯的逆合成考慮時，可以想象到前驅(qū)物為丁二烯與乙烯通過Diels-Alder反應(yīng)得到。一、追溯求源法2.分子對稱法主講老師：任務(wù)二工藝設(shè)計方法二、分子對稱法對稱性是科學(xué)中一個極其重要的概念，它在化學(xué)中也有著廣泛的應(yīng)用。合成設(shè)計中的對稱性是一個非常有用的概念，由此可以大大簡化合成工作。以分子的對稱性為依據(jù)而設(shè)計的

商效率和簡潔的合成路線正廣泛受到人們的關(guān)注。一些藥物的分子結(jié)構(gòu)存在著分子對稱性，因此只要合成一半，就可合成整個分子。所以分子對稱法也是合成設(shè)計中的常用方法之一。二、分子對稱法己烯雌酚(2-10)例1：己烯雌酚、己烷雌酚1939年Dodds所創(chuàng)制的女性激素己烯雌酚(Diethylstilbestrol,2-10)及其后研究出的

類似衍生物已烷雌酚(Hexestrol,2-11)、雙烯雌酚(Dienestrol,2-12)都是有對稱性的分子、這是最早應(yīng)用分子對稱法進行合成設(shè)計的實例。已烷雌酚(2-11)雙烯雌酚(2-12)二、分子對稱法已烷雌酚的合成己烷雌酚(2-11)是由兩分子的對硝基苯丙烷(2-13)在氫氧化鉀存在下，用水合肼進行還原、縮合反應(yīng)生成3,4-雙對氨基苯基己烷(2-14)，后者經(jīng)重氮化水解便可得到己烷雌酚(2-11)。二、分子對稱法已烷雌酚的合成而雙烯雌酚(2-12)則是兩分子的1-對甲氧苯基-1-溴代丙烯-1(2-15)，在氯化亞銅的存在下，用金屬鎂使之縮合生成3,4-雙對甲氧苯基-2,4-己二烯(2-16),然后脫去甲基而得到(2-12)。二、分子對稱法例2：肌肉松弛藥肌安松肌肉松弛藥肌安松(Paramyon)的合成也可以采用分子對稱法進行。它的化學(xué)名稱為3,4-二苯己烷-對三甲基季銨二碘物(內(nèi)消旋體)(2-17)。二、分子對稱法例3：

抗麻風(fēng)病藥克風(fēng)敏（氯法齊明）有些藥物分子看起來不是對稱分子，但仔細剖析卻存在對稱性；即潛在的分子對稱性。例如抗麻風(fēng)病藥氯法齊明（Clofazimine,別名克風(fēng)敏2-19)，可看作2-對氯苯氨基－5-對氯苯基－3,5-二氫－3-亞氨基吩嗪（2-20)的衍生物。（2-20)從畫虛線處可看成兩個對稱分子。二、分子對稱法(2-19)(2-20)二、分子對稱法克風(fēng)敏（氯法齊明）的合成用兩分子的N-對氯苯基二胺（2-21）于三氯化鐵存在下進行縮合反應(yīng)得到（2-20），(2-20）與異丙胺加壓反應(yīng)得（2-19），收率可達98%。(2-21)3.類型反應(yīng)法主講老師：任務(wù)二工藝設(shè)計方法三、類型反應(yīng)法主要包括各類有機化合物的通用合成方法、功能基的形成與轉(zhuǎn)化的單元反應(yīng)、人名反應(yīng)等。類型反應(yīng)法指利用常見的典型有機化學(xué)反應(yīng)與合成方法進行的合成設(shè)計。對于有明顯類型結(jié)構(gòu)特點以及功能基特點的化合物，可采用此種方法進行設(shè)計。例：

抗霉菌藥物克霉唑（鄰氯代三苯甲基咪唑2-22）三、類型反應(yīng)法C－N鍵是一個易拆鍵，可由咪唑的亞胺基與鹵烷通過烷基化反應(yīng)形成。關(guān)鍵中間體鄰氧苯基二苯基氯甲烷叔醇線路1：文獻報道用鄰氯苯甲酸乙酯經(jīng)與溴苯進行Grignard反應(yīng)（格式反應(yīng)）制出的叔醇，再進行氯化制得中間體。此法所得的克霉唑的質(zhì)量較好，但這條路線中的格式

反應(yīng)要求高度無水操作，原料和溶劑質(zhì)量要求嚴(yán)格，乙醚又易燃易爆很不安全，加上生產(chǎn)時受雨季濕度的影響，限制了生產(chǎn)規(guī)模的擴大。(2-24)(2-23)(2-22)線路2：Friedel－Crafts反應(yīng)參考四氯化碳與苯通過傅－克反應(yīng)生成三苯基氯甲烷的類型反應(yīng)法，設(shè)計了由鄰氯苯基三氯甲烷（2-26）通過傅－克反應(yīng)生成化合物的合成路線。三、類型反應(yīng)法此法合成路線較短，原輔材料來源方便，收率也較高。缺點：鄰氯代甲苯的氯化一步因需引人3個氯原子，故反應(yīng)溫度較高，時間長，而且有許多氯化氫氣體和未反應(yīng)的氯氣排出，不易吸收，以致造成環(huán)境污染、設(shè)備腐蝕。(2-25)(2-26)線路3：本路線以鄰氯苯甲酸為起始原料，經(jīng)兩步氯化、兩步傅-克反應(yīng)合成中間體(2-23)的路線。實踐證明：這條路線的合成步驟雖多，但無上述氯化反應(yīng)的缺點，而且原料易得，反應(yīng)條件溫和，各步收率均較高，成本較低。三、類型反應(yīng)法(2-23)克霉唑的這三條工藝路線各有特點，生產(chǎn)上可根據(jù)實際情況，因地制宜加以選用。應(yīng)用類型反應(yīng)法進行藥物或其中間體的工藝設(shè)計時，若官能團的形成與轉(zhuǎn)化的單元反應(yīng)排列方法出現(xiàn)兩種或兩種以上不同安排時，不僅需從理論上考慮更為合理的排列順序，而且更要從實踐上著眼于原輔材料、反應(yīng)條件等進行實驗研究，經(jīng)過試驗，反復(fù)比較來選定。因為兩者的化學(xué)單元反應(yīng)雖相同，但進行順序不同或所用原捕材料不同，將導(dǎo)致反應(yīng)的難易程度和反應(yīng)條件等隨之變化，產(chǎn)生不同的結(jié)果，在藥物質(zhì)量、收率等方面都會有較大差異。三、類型反應(yīng)法4.模擬類推法主講老師：任務(wù)二工藝設(shè)計方法四、模擬類推法

模擬類推法——模擬類似化合物的合成方法。主要借鑒類似化合物合成經(jīng)驗和合成策略，由設(shè)想到查閱文獻，然后經(jīng)過試驗改進的設(shè)計概念從而得到藥物合成工藝路線。例1：柔紅霉素的配基柔紅酮合成中最后一步為：四、模擬類推法

據(jù)此類推：蒽醌類抗菌素——阿克拉霉素的配基合成的最后一步也為：(2-27)(2-28)例2：中藥黃連中的抗菌有效成分-黃連素的合成四、模擬類推法

中藥黃連中的抗菌有效成分－黃連素（Berberine,2-29）的合成路線設(shè)計就是個很好的模擬類推法的例子。它是模擬巴馬?。≒almatine,2-30）的合成方法。它們都具有母核二苯并[a,g]喹嗪，含有并合的異喹啉環(huán)的特點。四、模擬類推法

黃連素可采用合成異喹啉環(huán)的方法經(jīng)Bischlet-Napieralski反應(yīng)及Pictet-Spengler反應(yīng)，先后兩次環(huán)合而得。合成路線如圖所示：在Pictet-Spengler環(huán)合反應(yīng)前進行溴化是為了使反應(yīng)在需要的位置上環(huán)合。從合成化學(xué)觀點考察，這條合成路線是合理的，但由于合成路線較長，收率不高，且使用昂貴的試劑，

因而不適宜工業(yè)生產(chǎn)。(2-29)1969年Muller等發(fā)表的巴馬汀合成法，合成路線如下：四、模擬類推法

按這條合成途徑得到的是二氫巴馬汀高氯酸鹽合物（2-31）與巴馬汀高氯酸鹽（2-32）的混合物。(2-31)(2-32)四、模擬類推法

參照上述巴馬汀的合成，設(shè)計了從胡椒乙胺與鄰甲氧基香蘭醛出發(fā)合成鹽酸黃連素的工藝路線，并試驗成功。(2-33)(2-34)(2-29)按這條工藝路線制得的鹽酸黃連素（2-29）經(jīng)分析檢驗，完全不含二氫衍生物。產(chǎn)物的理化性質(zhì)與抑菌能力同天然提取的黃連素完全一致，全部符合藥典要求。它的合成步驟較前述路線更為簡捷，且所用的鄰甲氧基香蘭醛（2-34）可利用生產(chǎn)香料香蘭醛的副產(chǎn)物。這是中國自力更生創(chuàng)建的全合成路線，符合工業(yè)生產(chǎn)要求。在應(yīng)用模擬類推法設(shè)計藥物工藝路線時，還必須和已有方法對比，并注意對比類似藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)、化學(xué)活性的差異。模擬類推法的要點在于類比和對有關(guān)化學(xué)反應(yīng)的了解。四、模擬類推法

5.文獻歸納法主講老師：任務(wù)二工藝設(shè)計方法在設(shè)計合成路線時，除采用上述方法外，對于簡單分子或已知結(jié)構(gòu)的衍生物的合成設(shè)計，常可通過查閱有關(guān)專著、綜述或化學(xué)文獻，找到若干可供模擬的方法。查閱文獻時，除了對需合成的化合物本身進行合成方法的查閱外，還應(yīng)對其各個中間體的制備方法進行查閱，在比較、摸索后選擇一條實用路線。必要時還可對其中某些反應(yīng)條件作改進，以簡化操作，提高收率等。這種方法是經(jīng)典合成方法的繼續(xù)，其中對選定合成路線起主導(dǎo)作用的是化學(xué)文獻介紹的已知方法和理論。五、文獻歸納法五、文獻歸納法文獻歸納法具有減少試制工作量等獨特的優(yōu)點，從而引起了廣泛重視，并在實踐中不斷改進和完善，逐漸成為一般合成方法。例：

抑制甲狀腺素合成、治療甲狀腺亢進的藥物1-甲基-2-巰基咪唑(又名他巴唑，Ta-pazole,2-35)就是應(yīng)用“文獻歸納法”進行合成的一個例子。合成路線如下(2-35)五、文獻歸納法其中它是利用文獻報道中的標(biāo)準(zhǔn)合成法(合成路線如下)改進設(shè)計的：不斷地積累文獻資料以及盡快地對其中有用的信息進行分析、歸納和儲存，是正確應(yīng)用文獻方法的重要環(huán)節(jié)。1.更換原輔料，改善工藝條件主講老師：任務(wù)三工藝優(yōu)化與改進工藝路線應(yīng)隨著技術(shù)進步而進行改造，從而提高勞動生產(chǎn)率和降低生產(chǎn)成本，才能在市場經(jīng)濟中立于不敗之地。新反應(yīng)、新技術(shù)的應(yīng)用改進操作方法，減少生成物在處理過程中的損失0304修改合成路線，縮短反應(yīng)步驟選用更好的反應(yīng)原輔料和工藝條件0102工藝路線的改造途徑一、更換原輔料，改善工藝條件0102如某些藥物生產(chǎn)工藝路線中需用

乙醚等低沸點、易燃易爆的有機溶劑，在中國很多地區(qū)夏季氣溫過高時，只得停產(chǎn)。這時可用四氫呋喃、甲苯或混合溶劑替代。在相同的化學(xué)合成路線中，采用同一化學(xué)反應(yīng)，因地制宜地更換原輔料，雖然都要得到同一產(chǎn)物，但收率、勞動生產(chǎn)率和經(jīng)濟效益會有很大差別。一、更換原輔料，改善工藝條件鎮(zhèn)痛藥奈福泮例如鎮(zhèn)痛藥奈福泮(Nefopam,2-37)的合成中，N-2-羥乙基-N-甲基鄰苯甲酰苯酰胺(2-38)的還原可用氫硼化鈉替代價格昂貴的氫化鋁鋰，制取2-[N-(2-羥乙基)-N-甲基氨甲基]-雙苯甲醇(2-39)。（2-38）（2-39）一、更換原輔料，改善工藝條件（2-38）酰胺基中的羰基一般不能被氫硼化鈉或氫硼化鉀還原，但若加入其衍生物乙酸氫硼化鈉(NaBH?COAc)或三氯化鋁等Lewis酸作催化劑，還原能力即可得到增強，收率可達80%以上。應(yīng)用硼氫化鈉還有不易吸濕，在空氣中較穩(wěn)定和價格較低廉等優(yōu)點。再經(jīng)氫溴酸和二氯乙烷環(huán)合便得(2-37)。（2-39）（2-37）2.修改合成路線，縮短反應(yīng)步驟主講老師：任務(wù)三工藝優(yōu)化與改進二、修改合成路線，縮短反應(yīng)步驟例如安定藥氯普噻噸(泰爾登)的舊工藝中，在合成母核時產(chǎn)生4個異構(gòu)體，其中只有1個是所需要的中間體，其余3個都是副產(chǎn)物。反應(yīng)如下：主產(chǎn)物副產(chǎn)物異構(gòu)體二、修改合成路線，縮短反應(yīng)步驟若改變其合成路線，同樣由鄰氨基苯甲酸為原料經(jīng)重氮化反應(yīng)后，與對氯苯硫酚反應(yīng)，便可避免異構(gòu)體的生成，從而提高了收率。二、修改合成路線，縮短反應(yīng)步驟又例如維生素B6（又稱鹽酸吡多辛，2-40）原來采用氯乙酸為起始原料的工藝路線，需經(jīng)過酯化、甲氧化、縮合、氨解、環(huán)合、硝化、氯化、氫化、重氮化、水解等多步反應(yīng)。舊工藝如圖（2-40）二、修改合成路線，縮短反應(yīng)步驟維生素B6新工藝是以丙氨酸為原料，經(jīng)酯化、甲酰化、環(huán)合、雙烯合成、酸化得產(chǎn)品。其中：二氧七環(huán)二、修改合成路線，縮短反應(yīng)步驟與舊工藝相比，新工藝將原來的直線型反應(yīng)改成匯聚型反應(yīng)，具有路線短，收率高，成本低，避免了劇毒原料，操作安全，“三廢”少等優(yōu)點。在丙氨酸酯化反應(yīng)中，反應(yīng)液中分離出來的氯化銨固體，用8%～10%的氯化氫-乙醇液提出未反應(yīng)的丙氨酸及其衍生物，并入下批酯化反應(yīng)物中，再酯化，從而提高了收率，充分利用了丙氨酸，不再中和，改善了勞動環(huán)境。二、修改合成路線，縮短反應(yīng)步驟上例所述，有些藥物原生產(chǎn)工藝路線長，工序繁，占用設(shè)備多。改革后的工藝可節(jié)約設(shè)備和勞動力，簡化了后處理。對此若一個反應(yīng)所用的溶劑和產(chǎn)生的副產(chǎn)物對下一步反應(yīng)影響不大時，往往可以將幾步反應(yīng)合并，在一個反應(yīng)釜內(nèi)完成，中間體無需純化而合成復(fù)雜分子，生產(chǎn)上習(xí)稱為“一勺燴”或“一鍋煮”。二、修改合成路線，縮短反應(yīng)步驟例如由對硝基苯酚為原料制備撲熱息痛(Paracetamol)時也可應(yīng)用“一勺燴”工藝。對硝基苯酚在乙酸和乙酸酐混合液中，用5%Pd/C催化氫化還原，同時乙?；吹脫錈嵯⑼词章士蛇_79%。用過的Pd/C以乙酸加熱回流處理；過濾后可連續(xù)套用4次。氫化反應(yīng)和乙酰化反應(yīng)同時進行，所得產(chǎn)品中幾乎不含游離的對氨基苯酚，撲熱息痛含量98.5%以上，

質(zhì)量符合中國藥典要求。撲熱息痛二、修改合成路線，縮短反應(yīng)步驟應(yīng)當(dāng)指出，采用“一勺燴”工藝，必須首先弄清各步反應(yīng)的歷程和工藝條件，只有在搞清楚反應(yīng)進程的控制方法、副反應(yīng)產(chǎn)生的雜質(zhì)及其對后處理的影響，以及前后各步反應(yīng)對溶質(zhì)

、pH、

副產(chǎn)物等的影響后，才能實現(xiàn)這種改革目標(biāo)。另外，在該工藝中，由于缺乏中間體的監(jiān)控，制得的產(chǎn)品常常需要精制，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。3.改進操作方法，減少產(chǎn)品損失主講老師：任務(wù)三工藝優(yōu)化與改進三

、改進操作方法，減少產(chǎn)品損失藥品生產(chǎn)工藝路線中都有中間體、產(chǎn)物的分離、精制，也稱后處理。后處理屬于物理處理過程，但它是藥物工藝的重要組成部分，只有經(jīng)過后處理才能最終得到符合質(zhì)量規(guī)格的藥物。0102后處理生成物的分離、純化常常是藥物生產(chǎn)工藝中的難題，改進后處理操作方法，可以有效提高產(chǎn)品收率。三

、改進操作方法，減少產(chǎn)品損失例如布酞嗪(Budralazine,2-41)的工藝改進。布酞嗪的化學(xué)名為4-甲基-3-戊烯-2-酮(1-酞嗪基)腙，是一種較新的降壓藥。其作用徐緩，對心率影響少，安全性高。臨床主要用于原發(fā)性高血壓，特別適用于老年患者。布酞嗪的生產(chǎn)工藝主要是從操作方法上加以改進的。三

、改進操作方法，減少產(chǎn)品損失將化合物(2-43)與水合肼在87～89℃下反應(yīng)12h，然后熱過濾，析出結(jié)晶得化合物(2-44)，再將(2-44)溶解于鹽酸，加乙醇析出中間體(2-45)。缺點：反應(yīng)時間過長，溫度不易控制，后處理較煩瑣，中間體(2-45)的質(zhì)量差，收率低。原工藝（2-42）（2-43）（2-44）（2-45）（2-41）三

、改進操作方法，減少產(chǎn)品損失將1-羥基酞嗪(2-42)與三氯氧磷反應(yīng)得濕品(2-43),將其用乙醇溶解，不經(jīng)加熱干燥，直接與水合肼回流2h，蒸盡乙醇，加一定量鹽酸，過濾，濾液加乙醇析出中間體(2-45)。優(yōu)點：可省去干燥、析出結(jié)晶等工序，避免了化合物(2-43)的分解破壞；肼化反應(yīng)時間由12h縮短為2h;提高了收率，連續(xù)試驗結(jié)果，氯化、肼化及成鹽三步反應(yīng)平均收率為64.2%，比原工藝的文獻數(shù)據(jù)高4.2%。改進后的工藝（2-42）（2-43）（2-44）（2-45）（2-41）4.采用新技術(shù)、新反應(yīng)主講老師：任務(wù)三工藝優(yōu)化與改進四

、采用新技術(shù)

、

新反應(yīng)在化學(xué)制藥工業(yè)生產(chǎn)中，采用新技術(shù)、新反應(yīng)和新材料，設(shè)計新工藝，提高產(chǎn)品質(zhì)量、

降低生產(chǎn)成本，才能在市場競爭中有立足之地。有些新反應(yīng)、新技術(shù)，例如相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)、酶催化反應(yīng)、固相酶技術(shù)等，已開始應(yīng)用于生產(chǎn)。由于它們的反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)收率高，簡化了流程，越來越受到人們的重視。四

、采用新技術(shù)

、

新反應(yīng)例如，由α-萘酚(2-46)與環(huán)氧氯丙烷制得(2-47)，再異丙胺化可合成腎上腺素β-受體阻斷藥普萘洛爾(心得安，propranolol，2-48)。（2-46）（2-47）（2-48）四

、采用新技術(shù)

、

新反應(yīng)舊工藝(2-48)的收率僅為55%，由于制備中間體(2-47)時副產(chǎn)物較多，后處理難，給生產(chǎn)帶來困難較多；若不進行分離純化而直接胺化，所得(2-48)精制困難，最后影響藥品質(zhì)量。采用相轉(zhuǎn)移催化技術(shù)在多聚乙二醇催化下，70~75℃，1.5～2.0h,收率可達87%，且精制容易，成品質(zhì)量很好。四

、采用新技術(shù)

、

新反應(yīng)過去在甾體化合物藥物的生產(chǎn)中，通常用化學(xué)方法進行改造，引進某些基團。這種方法往往步驟長，收率低，價格昂貴。由于發(fā)現(xiàn)了酶催化反應(yīng)，可用于在甾體骨架上的一定部位發(fā)生許多有價值的轉(zhuǎn)換反應(yīng)，如羥基化、脫氫、甾醇側(cè)鏈的降解和A環(huán)的芳香化、異構(gòu)化等，從而使甾體藥物的合成大大簡化，為工業(yè)生產(chǎn)創(chuàng)造了極為有利的條件。1.原輔材料的來源主講老師：任務(wù)四工藝條件與設(shè)備第二節(jié)

工藝路線選擇依據(jù)通過文獻調(diào)研，往往一個藥物可以找到多條合成線路，它們各有特點。但并不是每一條合成路線都適合于工業(yè)生產(chǎn)，因為工業(yè)生產(chǎn)與學(xué)術(shù)性研究的判斷標(biāo)準(zhǔn)是不同的。工藝路線的設(shè)計好壞直接影響到產(chǎn)品的工業(yè)化生產(chǎn)的可能性及原料成本、勞動強度、產(chǎn)品質(zhì)量、環(huán)境影響。

一、原輔材料的來源選擇工藝路線，首先應(yīng)考慮每一合成路線所用的各種原輔材料的來源和供應(yīng)情況以及是否有毒、易燃、易爆等。合成中對原輔材料或試劑的基本要求是利用率高。所謂利用率，即骨架和官能團的利用程度，這又取決于原料和試劑的結(jié)構(gòu)、性質(zhì)以及所進行的反應(yīng)。需要對不同合成路線所需的原料和試劑作全面了解，包括性質(zhì)、類似反應(yīng)的收率、操作難易程度及市場來源和價格等。0102一、原輔材料的來源合成藥物的化工原輔材料很多，其中大多來自煤焦油產(chǎn)品、石油化工產(chǎn)品、糧食發(fā)酵產(chǎn)品、農(nóng)副業(yè)綜合利用產(chǎn)品及某些天然原料等。應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的生產(chǎn)規(guī)模，在考慮原輔材料時，結(jié)合各地原輔材料供應(yīng)情況進行選擇。03例如生產(chǎn)抗結(jié)核病藥“異煙肼”需用4-甲基吡啶，后者既可用乙炔與氨合成制得；又可用乙醛與氨合成而得。若制藥廠位于生產(chǎn)電石的化工廠附近，因乙炔可以從化工廠直接用管道輸送過來，則可采用乙炔為起始原料。若附近沒有乙炔供應(yīng)的制藥廠，則宜選用乙醛為起始原料。有些原料一時得不到供應(yīng)，則要考慮自行生產(chǎn)的問題。一、原輔材料的來源有些藥物結(jié)構(gòu)較為復(fù)雜。如甾體激素，若用簡單原料進行全合成來生產(chǎn)，則反應(yīng)步驟過多，總收率必然很低，不符合工業(yè)生產(chǎn)要求，所以甾體化合物應(yīng)盡量尋找可利用的天然原輔材料進行半合成，如薯蕷中的薯蕷皂素即可作為某些甾體藥物的半合成原料。目前除充分利用已有的薯蕷皂素外，還在尋找更多的其他代用品，中國南方劍麻中的劍麻皂素也正用來作為半合成甾體激素的原輔材料。042.反應(yīng)條件和操作方式主講老師：任務(wù)四工藝條件與設(shè)備二、反應(yīng)條件和操作方式藥物化學(xué)合成中同一種化合物往往有很多種合成路線。每條合成路線有許多化學(xué)單元反應(yīng)組成。不同反應(yīng)的反應(yīng)條件及收率、“三廢”排放、安全因素都不同。有些反應(yīng)是屬于“平頂型”的，有些是屬于“尖頂型”的。二、反應(yīng)條件和操作方式尖頂型反應(yīng)是指難控制以及反應(yīng)條件苛刻，副反應(yīng)多等特點的反應(yīng)。如需要超低溫等苛刻條件的反應(yīng)?！捌巾斝汀鳖惙磻?yīng)是指反應(yīng)易于控制，反應(yīng)條件易于實現(xiàn)，副反應(yīng)少，工人勞動強度低，工藝操作條件較寬的反應(yīng)。尖頂型反應(yīng)示意圖平頂型反應(yīng)示意圖收率最佳條件條件變化收率最佳條件條件變化二、反應(yīng)條件和操作方式

根據(jù)這兩種類型的反應(yīng)特點，在確定合成路線，制訂工藝實驗研究方案時，必須考察工藝路線中到底是由“平頂型”或“尖頂型”反應(yīng)組成，為工業(yè)化生產(chǎn)尋找必要的生產(chǎn)條件及數(shù)據(jù)。在工藝路線設(shè)計時應(yīng)盡量避免“尖頂型”類反應(yīng)，因為化學(xué)制藥行業(yè)以間歇生產(chǎn)為主。01并不是說“尖頂型”類反應(yīng)不能用于工業(yè)化生產(chǎn)，現(xiàn)在計算機的普及，為自動化控制創(chuàng)造了條件，可以實現(xiàn)“尖頂型”類反應(yīng)。如在氯霉素的生產(chǎn)中，對硝基乙苯在催化劑下氧化為對硝基苯乙酮時的反應(yīng)為“尖頂型”類反應(yīng)，現(xiàn)已工業(yè)化生產(chǎn)。02二、反應(yīng)條件和操作方式在直線方式的合成工藝路線中，一個由六步反應(yīng)組成的反應(yīng)步驟，是從原料A開始至最終產(chǎn)品G。由于六步反應(yīng)各步收率不可能為100%，其總收率是六步反應(yīng)的收率之積。假如每步收率為90%ABCDEFG90%90%90%90%90%90%直線方式總收率為53.1％二、反應(yīng)條件的操作方式在匯聚方式合成的工藝路線中，先以直線方式分別構(gòu)成幾個單元，然后單元再反應(yīng)成最終產(chǎn)品。如有六步反應(yīng)，組成一個單元為從A起始A→B→C，另一個單元D→E→F，假如每單元中各步反應(yīng)收率為90%，則兩單元匯聚組裝反應(yīng)合成G。GABC90%90%DEF90%90%90%匯聚方式總收率為72.9%根據(jù)兩種方式的比較，要提高總收率應(yīng)盡量采用匯聚方式，減少直線方式的反應(yīng)。匯聚方式裝配的另一個優(yōu)點是：如果偶然失誤損失一個批號的中間體，比如A→B→C單元，還不至于對整個路線造成影響。在路線長的合成中應(yīng)盡量采用匯聚方式，也就是通常所說的側(cè)鏈和母體的合成方式。二、反應(yīng)條件的操作方式3.單元反應(yīng)的次序安排主講老師：任務(wù)四工藝條件與設(shè)備三、單元反應(yīng)的次序安排

在藥物的合成工藝路線中，除工序多少對收率及成本有影響外，工序的先后次序有時也會對成本及收率產(chǎn)生影響。單元反應(yīng)雖然相同，但進行的次序不同，由于反應(yīng)物料的化學(xué)結(jié)構(gòu)與理化性質(zhì)不同，會使反應(yīng)的難易程度和需要的反應(yīng)條件等隨之不同，故往往導(dǎo)致不同的反應(yīng)結(jié)果，即在產(chǎn)品質(zhì)量和收率上可能產(chǎn)生較大差別。這時，就需研究單元反應(yīng)的次序如何安排最為有利。從收率角度看，應(yīng)把收率低的單元反應(yīng)放在前頭，而把收率高的放在后邊。這樣做符合經(jīng)濟原則，有利于降低成本。最佳的安排要通過實驗和生產(chǎn)實踐驗證。三、單元反應(yīng)的次序安排

例如，應(yīng)用對硝基苯甲酸為起始原料合成局部麻醉藥鹽酸普魯卡因（2-36）時就有兩種單元反應(yīng)排列方式：1.采用先還原后酯化的A路線；2.采用先酯化后還原的B路線。三、單元反應(yīng)的次序安排

A路線中的還原一步若在電解質(zhì)存在下用鐵粉還原時，則芳香酸能與鐵離子形成不溶性的沉淀，混于鐵泥中，難以分離，故它的還原不能采用較便宜的鐵粉還原法，而要用其他價格較高的還原方法進行，這樣就不利于降低產(chǎn)品成本。下步酯化反應(yīng)中，由于對基苯甲酸的化學(xué)活性較對硝基苯甲酸的活性低，故酯化反應(yīng)的收率也不高，這樣就浪費了較貴重的中間體二乙胺基乙醇。若按B路線進行合成時，由于對硝基苯甲酸的酸性強，有利于加快酯化反應(yīng)速率，而且兩步反應(yīng)的總收率也較A路線高25.9%，所以采用B路線的單元反應(yīng)排列方法較好。三、單元反應(yīng)的次序安排

此外，在考慮合理安排工序次序的問題時，應(yīng)盡可能把價格較貴的原料放在最后使用，這樣可降