中成藥上市后有效性臨床研究指南

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團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)

T/CACM****－20**

中成藥上市后臨床有效性研究指南

GuidelinesofEffectivenessResearchforPost-marketingChinesePatent

Medicine

（文件類型：公示稿）

（完成時間：2021.10.06）

（完成時間：2022年6月）

20**-**-**發(fā)布20**-**-**實(shí)施

中華中醫(yī)藥學(xué)會發(fā)布

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中成藥上市后臨床有效性研究指南

1范圍

本文件提出了中成藥上市后臨床有效性研究的選題決策、基本原則、分類研究的重點(diǎn)內(nèi)

容和關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

本文件適用于發(fā)起或開展中成藥上市后臨床有效性研究的藥品上市許可持有人、制藥企

業(yè)、藥品經(jīng)營企業(yè)、醫(yī)療及科研機(jī)構(gòu)，可供從事中成藥上市后有效性研究的人員使用。

2規(guī)范性引用文件

下列文件中的內(nèi)容通過文中的規(guī)范性引用而構(gòu)成本文件必不可少的條款。其中，注日期

的引用文件，僅該日期對應(yīng)的版本適用于本文件；不注日期引用文件，其最新版本（包括所

有的修改單）適用于本文件。

國家藥監(jiān)局藥審中心〔2021〕27號《用于產(chǎn)生真實(shí)世界證據(jù)的真實(shí)世界數(shù)據(jù)指導(dǎo)原則

（試行）》

國家藥監(jiān)局藥審中心〔2021〕《患者報告結(jié)局在藥物臨床研究中應(yīng)用的指導(dǎo)原則（征求

意見稿）》

國家藥監(jiān)局〔2021〕6號《藥物臨床試驗(yàn)適應(yīng)性設(shè)計(jì)指導(dǎo)原則(試行)》

國家藥監(jiān)局藥審中心〔2020〕60號《藥物臨床試驗(yàn)富集策略與設(shè)計(jì)指導(dǎo)原則（試行）》

國家藥監(jiān)局、國家衛(wèi)健委〔2020〕57號《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》

國家藥監(jiān)局〔2020〕1號《真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評的指導(dǎo)原則（試行）》

國家藥監(jiān)局〔2018〕109號《證候類中藥新藥臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》

國家藥監(jiān)局通告〔2016〕93號《藥物臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則》

國家藥監(jiān)局通告〔2015〕83號《中藥新藥臨床研究一般原則》

世界醫(yī)學(xué)協(xié)會〔2013〕《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會赫爾辛基宣言》

國食藥監(jiān)注〔2012〕122號《健康成年志愿者首次臨床試驗(yàn)藥物最大推薦起始劑量的估

算指導(dǎo)原則》

國食藥監(jiān)注〔2011〕472號《已上市中藥變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（一）》

國家衛(wèi)計(jì)委令〔2016〕11號《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法》

國家衛(wèi)健委〔2021〕《醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)開展研究者發(fā)起的臨床研究管理辦法(試行)》

3術(shù)語和定義

下列術(shù)語和定義適用于本文件。

3.1

效力efficacy

效力是指干預(yù)措施在理想醫(yī)療環(huán)境中顯示的療效。

3.2

效果effectiveness

效果是指干預(yù)措施在實(shí)際或接近實(shí)際醫(yī)療環(huán)境中顯示的療效。

3.3

臨床定位clinicalorientation

中成藥能夠發(fā)揮主要臨床價值的疾病、人群、證候、癥狀、病理環(huán)節(jié)及用法；以及通過

一系列研究聚焦中成藥的目標(biāo)人群，明確其所能發(fā)揮主要作用的疾病、證候、癥狀或病理環(huán)

節(jié)，并確定最佳用法的過程。

3.4

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真實(shí)世界研究realworldstudy,RWS

真實(shí)世界研究是指針對預(yù)設(shè)的臨床問題，在真實(shí)世界環(huán)境下收集與研究對象健康有關(guān)的

數(shù)據(jù)（真實(shí)世界數(shù)據(jù)）或基于這些數(shù)據(jù)衍生的匯總數(shù)據(jù)，通過分析，獲得藥物的使用情況及

潛在獲益-風(fēng)險的臨床證據(jù)（真實(shí)世界證據(jù)）的研究過程。

[來源：國家藥監(jiān)局〔2020〕1號《真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評的指導(dǎo)原則（試

行）》]

3.5

主方案masterprotocol

是一個被設(shè)計(jì)為解決多個問題的整體性試驗(yàn)方案。主方案可設(shè)計(jì)為在多種疾病中評估一

種或多種干預(yù)措施，也可在單一疾病中評估多種干預(yù)措施，每種干預(yù)措施靶向一種疾病亞型

或一個由生物標(biāo)志物定義的特定人群。主方案包括傘式試驗(yàn)（Umbrellatrial）、籃式試驗(yàn)

（Baskettrial）和平臺試驗(yàn)（Platformtrial）三種不同的設(shè)計(jì)方案。

3.6

加載設(shè)計(jì)add-on-design

加載設(shè)計(jì)是指所有研究對象在接受標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上，隨機(jī)給予研究藥物或安慰劑治療。

3.7

天花板效應(yīng)ceilingeffect

加載試驗(yàn)中，由于標(biāo)準(zhǔn)治療的療效較好，致使目標(biāo)藥物可呈現(xiàn)的治療作用有限，需較大

樣本量的研究才能體現(xiàn)出加載方案與標(biāo)準(zhǔn)治療在療效上的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，或其差異不具有臨床

意義，稱為加載試驗(yàn)的天花板效應(yīng)。

3.8

模擬目標(biāo)試驗(yàn)emulateatargettrial

觀察性研究的設(shè)計(jì)與統(tǒng)計(jì)分析過程中，在對常規(guī)混雜因素控制的基礎(chǔ)上，通過實(shí)現(xiàn)研究

對象的入組、干預(yù)措施分配及隨訪開始時間的同步以控制永恒時間偏倚和現(xiàn)使用者偏倚，從

而實(shí)現(xiàn)觀察性研究對相對應(yīng)RCT的模擬，稱為模擬目標(biāo)試驗(yàn)。

3.9

目標(biāo)值法objectiveperformancecriteria

是指檢索大量歷史數(shù)據(jù)或其他可靠資料以獲得被廣泛認(rèn)可的該研究結(jié)局指標(biāo)的臨床性

能標(biāo)準(zhǔn)，將所要開展臨床研究的終點(diǎn)結(jié)局與所獲取的性能標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行比較分析，從而評價干預(yù)

措施有效性或安全性的方法。

4基本原則

4.1合規(guī)性

中成藥上市后臨床有效性研究應(yīng)以法定藥品說明書為依據(jù)，干預(yù)性研究的設(shè)計(jì)應(yīng)符合藥

品說明書所載功能主治或適應(yīng)癥、適應(yīng)人群、用法用量等；臨床試驗(yàn)可以在藥品說明書的框

架下進(jìn)一步聚焦或細(xì)化，但在一般情況下不宜開展超說明書用藥的試驗(yàn)干預(yù)性研究。

觀察性研究可以選擇說明書規(guī)定之外的用藥人群為研究對象，收集真實(shí)世界數(shù)據(jù)從而進(jìn)

一步分析其新的臨床定位；若需進(jìn)一步開展干預(yù)性研究，則必須按照《藥品注冊管理辦法》

等相關(guān)法規(guī)獲得藥品管理部門批準(zhǔn)后實(shí)施，并應(yīng)有適當(dāng)?shù)脑O(shè)計(jì)依據(jù)。

明確相關(guān)疾病尚無有效或更好治療方法等的情況下，且確有必要開展超說明書用藥的干

預(yù)性研究，則必須遵循《中華人民共和國醫(yī)師法》的要求，可在相關(guān)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的支持下，

按照干預(yù)性研究的要求，由已經(jīng)建立相關(guān)管理制度的醫(yī)療機(jī)構(gòu)開展研究，同時必須通過倫理

審查且可取得研究對象的知情同意。

中成藥上市后臨床有效性研究的開展應(yīng)遵循法律和行政法規(guī)要求。還應(yīng)遵循國家藥品監(jiān)

督管理局、地方各級藥品監(jiān)管部門和國家衛(wèi)生健康委員會發(fā)布的規(guī)章制度和工作文件。

建議中成藥上市后臨床有效性研究的發(fā)起者在研究籌備、設(shè)計(jì)、實(shí)施、質(zhì)控、數(shù)據(jù)管理、

統(tǒng)計(jì)分析等各個階段都應(yīng)與相關(guān)部門保持溝通，以保證最終的研究證據(jù)可被采信。

4.2科學(xué)性

中成藥上市后有效性研究的方案設(shè)計(jì)應(yīng)以上市前的藥理、毒理、臨床研究，以及上市后

開展的臨床試驗(yàn)和效應(yīng)機(jī)制研究為依據(jù)，充分考慮前期研究結(jié)論對方案設(shè)計(jì)的支撐。研究計(jì)

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劃也需考慮已有研究結(jié)果對后續(xù)研究設(shè)計(jì)的支持。如果研究計(jì)劃中包含多項(xiàng)研究，則后續(xù)開

展的研究方案應(yīng)根據(jù)前期結(jié)果予以調(diào)整。

研究者應(yīng)在國際或國內(nèi)臨床試驗(yàn)注冊網(wǎng)站上注冊研究方案，并建議在公開發(fā)行的期刊上

發(fā)表。

建議研究者在研究開展前進(jìn)行必要性、科學(xué)性和可行性的論證。

4.3倫理性

應(yīng)遵循《赫爾辛基宣言》及相關(guān)倫理學(xué)要求，將研究對象的權(quán)益和安全作為考慮的首要

因素。申辦方是研究的最終責(zé)任方。申辦方、研究者/機(jī)構(gòu)、倫理委員會各方均應(yīng)確保自身

具備足夠能力以承擔(dān)研究對象保護(hù)責(zé)任，并采取有效措施落實(shí)相關(guān)工作。

臨床研究必須通過倫理委員會批準(zhǔn)，也應(yīng)獲取研究對象的知情同意。如果使用可識別身

份的人體材料或數(shù)據(jù)開展研究,研究者無法獲得或者難以獲得研究對象的知情同意,或者獲

取知情同意會影響研究的有效性時，經(jīng)過倫理委員會的審查和批準(zhǔn)后可豁免知情同意。建議

參考《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法》的相關(guān)要求。

中成藥上市后臨床有效性研究往往關(guān)注藥品在更加廣泛的人群中使用的效果，常常涉及

更加多樣化的研究群體。開展研究時，應(yīng)當(dāng)充分識別研究中可能涉及的弱勢或高風(fēng)險人群，

并系統(tǒng)全面地評估潛在的風(fēng)險，并對這些特殊個體和人群提供針對性的保護(hù)措施。

大數(shù)據(jù)與數(shù)據(jù)共享理念下，無論是干預(yù)性研究還是觀察性研究均應(yīng)注重研究對象的隱私

保護(hù)。

4.4遵循全生命周期研究理念

中成藥上市后臨床有效性研究是中成藥全生命周期研究的一個環(huán)節(jié)，開展上市后有效性

研究也要遵循合生命周期研究理念。有效性研究是一個持續(xù)深化的過程，既可能是觀察性研

究、干預(yù)性研究、動物實(shí)驗(yàn)、體外實(shí)驗(yàn)等不同研究類型的相互組合，也可能是同一研究類型

針對不同研究問題的漸進(jìn)式探索。這些研究之間存在著相互依存的邏輯關(guān)系，應(yīng)首先開展頂

層設(shè)計(jì)，基于產(chǎn)品發(fā)展的總體規(guī)劃，理清其邏輯關(guān)系，制定各項(xiàng)研究的實(shí)施細(xì)則，并根據(jù)人

力、物力和時間投入等規(guī)劃相關(guān)研究開展的順序，分步實(shí)施。

4.5中醫(yī)藥理論、人用經(jīng)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)相結(jié)合

中成藥上市后臨床有效性研究應(yīng)在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下開展，除了臨床試驗(yàn)之外還要重視

人用經(jīng)驗(yàn)的積累。建議將人用經(jīng)驗(yàn)作為中成藥的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的依據(jù)之一，同樣臨床試驗(yàn)的

證據(jù)也要結(jié)合人用經(jīng)驗(yàn)考慮其適用性。

5研究選題決策

5.1明確研究用途

首先應(yīng)明確研究結(jié)果最終的應(yīng)用場景，主要包括基于監(jiān)管目的研究、基于注冊目的的研

究、研究者或?qū)W術(shù)機(jī)構(gòu)發(fā)起的研究等。不同用途的研究需遵循不同的要求。

基于監(jiān)管目的的研究是注冊研究的繼續(xù)，旨在對提前上市藥品非完全性批準(zhǔn)的進(jìn)一步補(bǔ)

充和對完全批準(zhǔn)藥品上市后監(jiān)管要求的進(jìn)一步說明。部分符合附條件批準(zhǔn)的中成藥，按要求

需在上市后一定時間內(nèi)完成Ⅲ期確證性臨床試驗(yàn)；完全批準(zhǔn)的中藥新藥，上市后需在3-5

年不等的監(jiān)測期內(nèi)完成Ⅳ期臨床試驗(yàn)。建議參考《中藥新藥臨床研究一般原則》、《藥品上

市后臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則（草案）》。

基于注冊目的的臨床研究用于支持相關(guān)注冊申請事項(xiàng)，主要包括已上市中成藥增加功能

主治或適應(yīng)癥、已上市中成藥變更用法用量、變更適用人群，以及國家藥品標(biāo)準(zhǔn)處方中的藥

材替代和工藝變更等。建議參考《已上市中藥變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則》。

研究者或?qū)W術(shù)機(jī)構(gòu)發(fā)起的臨床研究不用于支持藥品注冊申請，主要用于規(guī)范臨床治療、

合理用藥以及發(fā)現(xiàn)藥品新的臨床價值，需在《執(zhí)業(yè)醫(yī)師法》、《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》、

《醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)開展研究者發(fā)起的臨床研究管理辦法（征求意見稿）》等法律法規(guī)框架下，

結(jié)合國家相關(guān)臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則的要求開展。

5.2分析藥品特點(diǎn)

中成藥自身固有的特點(diǎn)是其臨床有效性研究的根本出發(fā)點(diǎn)。應(yīng)從來源、組方、配伍、方

解、歷代醫(yī)家的應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)、制劑工藝、藥理、毒理、臨床研究、真實(shí)世界用藥情況等多方面

來綜合考慮，從而深入挖掘其自身特點(diǎn)中所蘊(yùn)含的臨床優(yōu)勢和價值。

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5.3評估研究基礎(chǔ)

在中成藥工藝穩(wěn)定、質(zhì)量可控的基礎(chǔ)上，評估中成藥是否明確了針對主要功能主治或適

應(yīng)癥的效力，是否明確了其在實(shí)際臨床應(yīng)用中的效果，是否明確了其在治療合并疾病時的效

果，是否明確了其在指南/共識/臨床路徑中的直接治療作用或與指南/共識/臨床路徑方案的

協(xié)同治療作用。

5.4提出臨床定位

從藥品、疾病、患者等維度，綜合考慮中成藥、目標(biāo)適應(yīng)?。C／癥和目標(biāo)人群的特點(diǎn)

以及相互關(guān)系。基于真實(shí)世界臨床用藥情況、病理學(xué)和藥理學(xué)研究、目標(biāo)疾病治療的研究進(jìn)

展，結(jié)合已開展的臨床試驗(yàn)，分析定位線索，開展初步驗(yàn)證，提出臨床定位。

某些中成藥的適應(yīng)癥，隨著醫(yī)學(xué)認(rèn)識的提高已不再適合成為適應(yīng)癥，也應(yīng)考慮重新定位。

5.5明確研究目的

中成藥上市后臨床有效性研究的目的應(yīng)兼具科學(xué)價值和社會價值?；谂R床定位，根據(jù)

衛(wèi)生政策要求和產(chǎn)品發(fā)展需求確定其研究目的，或是對已有臨床定位的確證性研究，或是針

對產(chǎn)品某一功能主治或適應(yīng)癥的效力研究，或是對產(chǎn)品在擴(kuò)大人群、復(fù)雜疾病環(huán)境下的效果

研究。

5.6實(shí)施分類研究

中成藥上市后臨床有效性研究應(yīng)根據(jù)已有研究基礎(chǔ)與用途實(shí)施分類研究?；谝延醒芯?/p>

基礎(chǔ)，若上市前臨床研究的相關(guān)基礎(chǔ)欠缺，臨床療效未獲得確切評價時，推薦首先開展解釋

性隨機(jī)對照試驗(yàn)（exploratoryRandomizedControlledTrial,eRCT）明確其效力；若上市

前臨床研究的相關(guān)資料完備，已被證實(shí)療效確切，但存在諸如藥品說明書適應(yīng)癥寬泛、同類

產(chǎn)品較多、劑量不確切等臨床定位不明確的情況，可直接開展上市后真實(shí)世界研究。

6一般要求

6.1設(shè)計(jì)類型

根據(jù)研究目的選擇設(shè)計(jì)類型。

尚未確定效力的中成藥，應(yīng)首先開展效力評價?？蛇x擇eRCT，應(yīng)以安慰劑作為對照，

并實(shí)施盲法，開展隨機(jī)、雙盲、多中心、平行對照的優(yōu)效性臨床試驗(yàn)。如果該中成藥具有突

出的安全性或經(jīng)濟(jì)性，也可考慮開展非劣效試驗(yàn)設(shè)計(jì)。無論是優(yōu)效性臨床設(shè)計(jì)，還是非劣效

性臨床設(shè)計(jì)，均應(yīng)設(shè)置合理的臨床界值。建議參考《中藥新藥臨床研究一般原則》。

已確定了效力的中成藥，應(yīng)進(jìn)一步評價其效果。推薦首選實(shí)效性隨機(jī)對照試驗(yàn)

（pragmaticRandomizedControlledTrial,pRCT），一般應(yīng)采用標(biāo)準(zhǔn)對照，也可根據(jù)不同

的研究目的采用醫(yī)保、基藥或其他目錄的同類產(chǎn)品作為對照。如果不適宜采用隨機(jī)分組，則

可選擇非隨機(jī)對照試驗(yàn)（non-RandomizedControlledTrial，non-RCT）以設(shè)計(jì)。真實(shí)世界

研究中，若無法實(shí)施對照，可采用單臂試驗(yàn)，推薦結(jié)合目標(biāo)值法（ObjectivePerformance

Criteria，OPC），通過對權(quán)威指南、系統(tǒng)評價、高質(zhì)量隨機(jī)對照試驗(yàn)等的考察確定其臨床

效果。建議參考《真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評的指導(dǎo)原則（試行）》。

觀察性研究也可用于臨床效果評價。可采用前瞻性隊(duì)列研究設(shè)計(jì)，也可采用基于歷史性

數(shù)據(jù)的隊(duì)列研究設(shè)計(jì)、模擬目標(biāo)試驗(yàn)（Emulateatargettrial）設(shè)計(jì)等。觀察性研究用于

臨床效果評價應(yīng)充分考慮混雜因素的影響；基于歷史性數(shù)據(jù)的觀察性研究，還應(yīng)充分考慮數(shù)

據(jù)的完整性、準(zhǔn)確性、透明性和適宜性，應(yīng)審慎地評價研究結(jié)果的內(nèi)部真實(shí)性。建議參考《用

于產(chǎn)生真實(shí)世界證據(jù)的真實(shí)世界數(shù)據(jù)指導(dǎo)原則（試行）》。

評價藥物的協(xié)同作用或中成藥在一個治療方案中的作用可以采用加載設(shè)計(jì)。加載設(shè)計(jì)須

事先規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)治療，并注意天花板效應(yīng)。

可采用適應(yīng)性設(shè)計(jì)提高研究效率，但應(yīng)注意避免增大Ⅰ類錯誤。建議參考《藥物臨床試

驗(yàn)適應(yīng)性設(shè)計(jì)指導(dǎo)原則(試行)》和《藥物臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則》。

開展中成藥的劑量研究或探討量效關(guān)系可采用適應(yīng)性富集試驗(yàn)設(shè)計(jì)。建議參考《藥物臨

床試驗(yàn)富集策略與設(shè)計(jì)指導(dǎo)原則（試行）》。

6.2研究對象

有效性研究納入的研究對象應(yīng)能代表實(shí)際用藥人群。要充分考慮中成藥在兒童、老年人、

孕產(chǎn)婦、哺乳期婦女等特殊人群中的用藥特點(diǎn)及有效性；也要考慮不同的性別、種族/族裔、

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體質(zhì)、地域、氣候，以及個體代謝、免疫等差異的影響；經(jīng)肝、腎代謝的藥物，還應(yīng)考慮在

肝、腎功能不全的用藥人群中的有效性與安全性。

應(yīng)考慮研究人群因經(jīng)濟(jì)水平、支付能力、受教育程度、職業(yè)差異等因素所導(dǎo)致的有效性

的不同。

6.3樣本量

樣本量的確定既要滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)要求，又需符合法規(guī)要求，還應(yīng)考慮其實(shí)施的可行性（例

如，罕見病患者或少數(shù)群體患者的招募相對困難）。

根據(jù)研究目的來確定樣本量，主要療效指標(biāo)是樣本量估算的依據(jù)；具有多個研究目的的

臨床研究，應(yīng)針對每個特定目的的主要療效指標(biāo)估算樣本量，且每個估算結(jié)果都應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)

學(xué)要求。根據(jù)具體臨床問題確定合適的檢驗(yàn)水準(zhǔn)（α）和檢驗(yàn)效能（1-β），確定具有臨床

意義的比較界值（Δ），并應(yīng)關(guān)注優(yōu)效性、等效性、非劣效性和差異性檢驗(yàn)對樣本量的不同

要求。

樣本量估算一般基于主要結(jié)局指標(biāo)，有時也需兼顧次要結(jié)局指標(biāo)及安全性指標(biāo)。如果需

兼顧多個效應(yīng)指標(biāo)，應(yīng)對每個效應(yīng)指標(biāo)進(jìn)行樣本量估算，然后取其樣本量最大者為研究的最

終樣本量。

估算樣本量還須考慮耗損（包括失訪、退出、無應(yīng)答），應(yīng)根據(jù)對患者依從性的估計(jì)增

加10%-20%的樣本量。涉及分層分析的，應(yīng)按照每層所需的樣本量進(jìn)行估算。pRCT的混雜因

素較多時，樣本量估算還應(yīng)考慮混雜因素的組間均衡。如果采用真實(shí)世界研究設(shè)計(jì)，且所納

入的觀察對象是某個有限總體時，可將該總體人群全部納入研究。基于數(shù)據(jù)庫中已有數(shù)據(jù)的

回顧性研究，應(yīng)計(jì)算統(tǒng)計(jì)效能，從數(shù)據(jù)量的角度分析研究結(jié)論的論證強(qiáng)度。

6.4觀察時點(diǎn)

臨床研究觀察時點(diǎn)包括基線訪視點(diǎn)、中間訪視點(diǎn)、試驗(yàn)結(jié)束訪視點(diǎn)、隨訪期的訪視點(diǎn)等。

可根據(jù)疾病演變規(guī)律、中藥起效時間、治療目的以及研究風(fēng)險等由臨床專業(yè)人員來確定觀察

時點(diǎn)。上市后有效性研究，尤其是適應(yīng)癥為慢性病的中成藥有效性研究應(yīng)考慮設(shè)置較長隨訪

期的訪視點(diǎn)，以觀察中成藥的中、遠(yuǎn)期療效。設(shè)定訪視點(diǎn)還應(yīng)考慮研究的可行性與過多訪視

的負(fù)面效果，即頻繁的訪視可能會導(dǎo)致研究對象的依從性下降，脫落率上升，從而會增加臨

床研究按照預(yù)期實(shí)施的難度。

推薦根據(jù)實(shí)際需要設(shè)置患者日志卡，由研究者指導(dǎo)患者記錄癥狀改變情況，從而找到更

加準(zhǔn)確的起效點(diǎn)；推薦采用手機(jī)移動應(yīng)用程序、智能設(shè)備、可穿戴設(shè)備等新技術(shù)和新設(shè)備優(yōu)

化觀察時點(diǎn)，以發(fā)現(xiàn)傳統(tǒng)手段無法觀察到的臨床事件。

回顧性研究也要充分考慮療效評價時點(diǎn)。涉及縱向數(shù)據(jù)分析的研究，觀察時點(diǎn)的設(shè)置要

考慮數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)的要求。

6.5療效指標(biāo)

療效指標(biāo)應(yīng)依據(jù)中藥的臨床定位確定，應(yīng)科學(xué)、客觀、公認(rèn)并具有可操作性。

療效指標(biāo)可設(shè)定為疾病的臨床終點(diǎn)、重要的臨床事件、反映患者社會參與能力（例如，

生活質(zhì)量等）、臨床癥狀和/或體征、心理狀態(tài)等，也可設(shè)定為中醫(yī)證候療效指標(biāo)，也可兼

用理化檢查、影像學(xué)檢查結(jié)果。此外，還應(yīng)關(guān)注患者報告結(jié)局的應(yīng)用，可參考《患者報告結(jié)

局在藥物臨床研究中應(yīng)用的指導(dǎo)原則（征求意見稿）》。

應(yīng)考慮療效指標(biāo)的測量和歸類，用以評價結(jié)局事件的標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)加以定義。

根據(jù)中成藥的功能主治不同，確定不同的療效指標(biāo)。主治為“病證結(jié)合”的中成藥，主

要指標(biāo)應(yīng)采用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)疾病的療效指標(biāo)，次要指標(biāo)可采用中醫(yī)證候療效、臨床癥狀、體征、

生活質(zhì)量、理化指標(biāo)等。主治為“病”的中成藥，推薦以現(xiàn)代醫(yī)學(xué)疾病的指標(biāo)為主要療效指

標(biāo)。主治為“證候”的中成藥，推薦以中醫(yī)證候療效為主要療效指標(biāo)，采用經(jīng)信度、效度檢

驗(yàn)的中醫(yī)證候量表評價。

主要療效指標(biāo)通常只設(shè)一個；若一個主要療效指標(biāo)不足以說明藥物效應(yīng)時，可采用兩個

或多個主要療效指標(biāo)，但都應(yīng)符合當(dāng)前國內(nèi)外共識。次要療效指標(biāo)可設(shè)多個，應(yīng)當(dāng)與主要療

效指標(biāo)之間有相應(yīng)的邏輯關(guān)系。療效指標(biāo)不應(yīng)簡單地轉(zhuǎn)化為痊愈率、愈顯率、有效率、總有

效率等復(fù)合指標(biāo)，避免導(dǎo)致增加I類錯誤。

療效指標(biāo)的選擇可參考已發(fā)表的相關(guān)中醫(yī)藥臨床試驗(yàn)核心結(jié)局指標(biāo)集（CoreOutcome

Sets，COS）及國際公認(rèn)的其他結(jié)局指標(biāo)。

7/15

6.6偏倚

在研究設(shè)計(jì)、實(shí)施、統(tǒng)計(jì)分析、報告等各個階段都應(yīng)考慮對偏倚的控制和評估。在研究

設(shè)計(jì)階段應(yīng)仔細(xì)分析各種可能的偏倚來源；在研究實(shí)施階段應(yīng)采取針對性的措施（例如，隨

機(jī)分配、設(shè)立對照等）控制和減少偏倚；研究完成后應(yīng)仔細(xì)評價研究過程中偏倚的發(fā)生情況，

探討偏倚對研究結(jié)果的影響，做到嚴(yán)格、審慎地報告、評價和使用證據(jù)。

隨機(jī)對照試驗(yàn)偏倚風(fēng)險的考慮建議參考Cochrane偏倚風(fēng)險評估工具2.0（Cochrane

riskofbias,ROB2.0），非隨機(jī)干預(yù)研究（例如，隊(duì)列研究、病例對照研究等）偏倚風(fēng)

險的考慮建議參考ROBINS-I（RiskOfBiasInNonrandomizedStudiesofInterventions）

工具等國際公認(rèn)工具。此外，研究者應(yīng)該根據(jù)研究開展的具體情況，對研究可能存在的偏倚

進(jìn)行綜合考量。

6.7數(shù)據(jù)缺失

干預(yù)性研究和觀察性研究都可能存在數(shù)據(jù)缺失的問題。數(shù)據(jù)缺失往往會降低統(tǒng)計(jì)效能，

導(dǎo)致分析結(jié)果發(fā)生偏倚，應(yīng)采用科學(xué)方法進(jìn)行處理。應(yīng)首先考慮通過溯源來填補(bǔ)數(shù)據(jù)；無法

溯源時，應(yīng)針對不同的缺失類型采用不同的處理方法。完全隨機(jī)缺失（missingcompletelyat

random，MCAR）一般不會對研究結(jié)果產(chǎn)生影響，建議直接使用完全數(shù)據(jù)集分析而不做任何處

理；隨機(jī)缺失（missingatrandom，MAR）推薦使用多重插補(bǔ)法或刪失逆概率加權(quán)法處理；

非隨機(jī)缺失（missingnotatrandom，MNAR）沒有較好的處理方法，建議詳細(xì)描述其缺失

分布、缺失程度、缺失原因及機(jī)制，并慎重考慮研究的論證強(qiáng)度。

6.8證據(jù)級別及適用性

證據(jù)級別的評價應(yīng)兼顧設(shè)計(jì)類型和研究質(zhì)量，建議參考GRADE（Gradingof

RecommendationsAssessment,DevelopmentandEvaluation）證據(jù)分級及推薦系統(tǒng)評價證

據(jù)級別。應(yīng)從用藥人群、合并疾病、合并用藥等多方面評價證據(jù)在目標(biāo)應(yīng)用場景中的適用性。

7分類研究的要點(diǎn)

7.1證候中藥及中藥證候療效評價研究

證候中藥的療效評價一般應(yīng)以證候改善為主要目的。證候中成藥上市后的有效性評價關(guān)

注的是實(shí)際條件下的應(yīng)用效果，可包括：對原有功能主治或適應(yīng)癥療效的再評價、明確臨床

用藥劑量和療程、研究實(shí)際應(yīng)用中影響藥物療效的因素。建議采用癥狀體征改善、證候相關(guān)

應(yīng)答改善、患者報告結(jié)局以及其他替代指標(biāo)評價其有效性。

證候中藥的療效評價要以中醫(yī)證候?yàn)橹?，需觀察中藥對目標(biāo)人群中醫(yī)證候的改善以及證

候?qū)膊☆A(yù)后的影響，并應(yīng)重視對其臨床價值的評估。建議通過科學(xué)的方法和技術(shù)客觀定量

地呈現(xiàn)證候療效的改善情況，可參考主方案中的籃式設(shè)計(jì)、傘式設(shè)計(jì)進(jìn)行異病同治、同病異

治的臨床研究設(shè)計(jì)。

“以病統(tǒng)證”模式的研究應(yīng)在明確西醫(yī)疾病診斷的前提下，結(jié)合藥品功能主治選擇適應(yīng)

證候，以獲得點(diǎn)對點(diǎn)的高質(zhì)量臨床研究證據(jù)；“以證統(tǒng)病”模式應(yīng)以證候?yàn)槌霭l(fā)點(diǎn)，將多種

疾病歸納在證候之下進(jìn)行研究。

證候藥及中藥證候療效評價可參考《證候類中藥新藥臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》。

7.2以臨床價值為導(dǎo)向的效應(yīng)機(jī)制研究

針對中成藥臨床價值的療效點(diǎn)開展相關(guān)的效應(yīng)機(jī)制研究，應(yīng)在中醫(yī)學(xué)整體觀念和辨證論

治的理念指導(dǎo)下進(jìn)行，采用基于人體生物樣本的效應(yīng)機(jī)制研究、動物實(shí)驗(yàn)、體外實(shí)驗(yàn)等模式。

在符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)要求的前提下，應(yīng)首選基于人體生物樣本的研究，建議充分利用生物樣本

庫開展研究。人體生物樣本的使用應(yīng)符合《中華人民共和國人類遺傳資源管理?xiàng)l例》。

效應(yīng)機(jī)制研究應(yīng)關(guān)注生物樣本中中成藥成分及其代謝產(chǎn)物的生物活性。關(guān)注中成藥對機(jī)

體整體健康狀態(tài)的調(diào)節(jié)。

復(fù)雜方案的效應(yīng)機(jī)制研究應(yīng)考慮不同藥物之間的相互作用，建議參考《藥物相互作用研

究指導(dǎo)原則》。

中成藥因具有多成分、多靶點(diǎn)的特點(diǎn)，臨床效應(yīng)常呈現(xiàn)出復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)作用機(jī)制，可綜合

網(wǎng)絡(luò)（系統(tǒng)）藥理學(xué)、基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白組學(xué)、代謝組學(xué)等方法闡釋其作用機(jī)制。

7.3不同給藥途徑的中成藥有效性研究

8/15

給藥途徑可直接影響藥物的吸收、分布、代謝和排泄，影響藥物的作用強(qiáng)度和起效時間，

應(yīng)考慮因此形成的療效優(yōu)勢或作用特點(diǎn)。

胃腸屏障和首過效應(yīng)會降低藥物的生物利用度，從而影響藥物的療效，故口服中成藥的

有效性研究中應(yīng)考慮胃腸吸收和肝臟首過效應(yīng)的影響；而注射劑多加入到生理鹽水或葡萄糖

溶液等使用，其有效性研究中應(yīng)考慮配液種類和方法、給藥速度等對療效的影響；外用或黏

膜（含滴眼、滴鼻、腔道）給藥中成藥研究中應(yīng)考慮皮膚或黏膜吸收速度對療效的影響。

9/15

附錄A

（資料性）

指南制訂的流程

10/15

參考文獻(xiàn)

[1]國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心.關(guān)于《患者報告結(jié)局在藥物臨床研究中應(yīng)用的指導(dǎo)原

則(征求意見稿)》公開征求意見的通知[EB/OL]./main/news/viewInfoCo

mmon/0d57bc91690c53db3d224e546bfda06f,2021-9-3.

[2]國家藥品監(jiān)督管理局藥品評價中心.關(guān)于《上市后藥品臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則》網(wǎng)絡(luò)征求意見

的通知[EB/OL]./dczj_home/200902/t20090220_46057.html,2009-2-2

0.

[3]胥洋,丁呈怡,詹思延.中國藥物流行病學(xué)研究方法學(xué)指南[J].藥物流行病學(xué)雜志,2019,28(01):

5-9.

[4]劉佳,吳曄,程魯榕.制定我國《藥品再評價管理辦法》的法律依據(jù)及有關(guān)問題分析[J].中國衛(wèi)

生法制,2005(06):10-11.

[5]王浩,唐曉宇,王和平,等.ROBINS-I:評估非隨機(jī)干預(yù)性研究偏倚風(fēng)險的新工具[J].中國循證心

血管醫(yī)學(xué)雜志,2018,10(07):789-793.

[6]SchoberP,VetterTR.MissingDataandImputationMethods.AnesthAnalg.2020,131(5):141

9-1420.

[7]WirthFN,MeurersT,JohnsM,etal.Privacy-preservingdatasharinginfrastructuresforme

dicalresearch:systematizationandcomparison.BMCMedInformDecisMak.2021,21(1):242.

[8]孫鑫,譚婧,唐立,等.基于真實(shí)世界證據(jù)的上市后藥品評價技術(shù)框架體系:思考與建議[J].中

國循證醫(yī)學(xué)雜志,2018,18(4):277-283.

[9]CorneliszI,CuijpersP,DonkerT,etal.Addressingmissingdatainrandomizedclinicaltrials:

Acausalinferenceperspective.PLoSOne.2020;15(7):e0234349.

[10]曾繁典,鄭永遠(yuǎn),詹思延,等.藥物流行病學(xué)第2版[M].北京:中國醫(yī)藥科技出版社,2016.

[11]中國醫(yī)師協(xié)會中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)師分會,中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會循證醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會.中醫(yī)藥與

中西醫(yī)結(jié)合臨床研究方法指南[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志,2015,35(8):901-932.

[12]趙穎,楊園園,王耀獻(xiàn),等.中藥上市后臨床有效性再評價技術(shù)規(guī)范(初稿)[J].中國中藥雜志,2

018,43(15):3211-3215.

[13]鄭頌華,吳泰相,商洪才,等.中藥復(fù)方臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)報告規(guī)范2017—CONSORT聲明的

擴(kuò)展、說明與詳述[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志,2019,17(01):1-14.

[14]張晨,于明坤,唐金平,等.目標(biāo)值法在中藥上市后再評價中的應(yīng)用[J].中國中藥雜志,2021,46

(08):1999-2003.

[15]高培,王楊,羅劍鋒,等.基于真實(shí)世界數(shù)據(jù)評價治療結(jié)局研究的統(tǒng)計(jì)分析技術(shù)規(guī)范[J].中國

循證醫(yī)學(xué)雜志,2019,(07):787-793.

[16]孫鑫,譚婧,王雯,等.建立真實(shí)世界數(shù)據(jù)與研究技術(shù)規(guī)范,促進(jìn)中國真實(shí)世界證據(jù)的生產(chǎn)與

使用[J].中國循證醫(yī)學(xué)雜志,2019,(07):755-762.

[17]彭曉霞,舒嘯塵,譚婧,等.基于真實(shí)世界數(shù)據(jù)評價治療結(jié)局的觀察性研究設(shè)計(jì)技術(shù)規(guī)范[J].

中國循證醫(yī)學(xué)雜志,2019,(07):779-786.

[18]單愛蓮,蔣玉鳳.新藥Ⅳ期臨床試驗(yàn)與藥品上市后再評價的異同點(diǎn)以及存在的問題[J].中國

臨床藥理學(xué)雜志,2014,30(05):387-390.

[19]李博,高蕊,李睿,等.中成藥上市后再評價臨床試驗(yàn)政策法規(guī)及操作規(guī)范探討[J].中國新藥

雜志,2014,23(06):650-653.

[20]嚴(yán)衛(wèi)麗.第六講:非隨機(jī)對照試驗(yàn)研究報告規(guī)范——TREND清單解讀[J].中國循證兒科雜志,

2010,5(06):458-460.

[21]詹思延.第三講:如何報告觀察性流行病學(xué)研究——國際報告規(guī)范STROBE解讀[J].中國循

證兒科雜志,2010,5(03):223-227.

[22]曾憲濤,劉慧,陳曦,等.Meta分析系列之四:觀察性研究的質(zhì)量評價工具[J].中國循證心血管

醫(yī)學(xué)雜志,2012,4(04):297-299.

[23]唐金陵,楊祖耀.觀察與實(shí)驗(yàn)效力與效果[J]中華流行病學(xué)雜志,2014,35(3):221-227.

[24]朱曉博,崔蒙.中醫(yī)臨床療效評價方法學(xué)研究思路探討[J].中國中醫(yī)藥信息雜志,2011,(04):1-

2.

[25]楊松,馬龍騰,張菁菁.中國臨床醫(yī)學(xué)真實(shí)世界研究施行規(guī)范[J].解放軍醫(yī)學(xué)雜志,2018,(01):1

11/15

-6.

[26]王梅,王建華,張抗,等.中醫(yī)藥療效評價隊(duì)列研究的方法學(xué)質(zhì)量評價[J].中醫(yī)雜志,2016,(16):

1379-1383.

[27]趙芳,戴國華,高武霖,等.隨機(jī)效應(yīng)Logistic回歸在多中心研究中醫(yī)臨床療效終點(diǎn)事件評價

中的方法學(xué)探析[J].遼寧中醫(yī)雜志,2017,(04):718-720.

[28]石清陽,李玲,任燕,等.實(shí)效性隨機(jī)對照試驗(yàn)中的統(tǒng)計(jì)方法（Ⅱ）：解決結(jié)局缺失問題[J].

中國循證醫(yī)學(xué)雜志,2021,21(06):729-736.

[29]MeyerEL,MesenbrinkP,Dunger-BaldaufC,etal.TheEvolutionofMasterProtocolCl

inicalTrialDesigns:ASystematicLiteratureReview.ClinTher,2020;42(7):1330-1360.

[30]趙晨,張曉雨,胡嘉元,等.中醫(yī)同證候系疾病臨床研究母方案設(shè)計(jì)方法[J].中醫(yī)雜志,2018,59

(02):111-115.

[31]梁偉雄.中藥臨床研究應(yīng)用加載設(shè)計(jì)常見問題及注意事項(xiàng)[J].中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué),20

14,19(01):96-100.

[32]唐立,康德英,喻佳潔,等.實(shí)效性隨機(jī)對照試驗(yàn):真實(shí)世界研究的重要設(shè)計(jì)[J].中國循證醫(yī)學(xué)

雜志,2017,17(09):999-1004.

[33]HernánMA,SauerBC,Hernández-DíazS,etal.Specifyingatargettrialpreventsim

mortaltimebiasandotherself-inflictedinjuriesinobservationalanalyses.JClinEpidemi

ol.2016,79:70-75.

[34]張明妍,張俊華,張伯禮,等.中醫(yī)藥臨床試驗(yàn)核心指標(biāo)集研制技術(shù)規(guī)范[J].中華中醫(yī)藥雜志,2

021,36(02):924-928.

[35]王志飛,謝雁鳴.中藥上市后“三維四階”臨床定位技術(shù)的構(gòu)想與實(shí)踐[J].中國中藥雜志,20

21,(08):1967-1972.

[36]王永炎,謝雁鳴,王志飛.大數(shù)據(jù)時代中藥上市后數(shù)據(jù)的整合與應(yīng)用[J].中國中藥雜志,2013,

(18):2917-2918.

[37]何偉,程淼.中藥上市后臨床有效性再評價試驗(yàn)設(shè)計(jì)流程及要點(diǎn)[J].中草藥,2013,(05):637-64

0.

[38]周靄,連鳳梅.中藥上市后特殊人群有效性及安全性評價的若干思考[J].中國中藥雜志,201

1,(20):2776-2778.

[39]謝雁鳴,魏戌.中藥上市后安全性及有效性再評價臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)要求[J].中國中藥雜志,201

1,(20):2768-2770.

[40]王昕,蘇霞,于杰,等.中藥上市后再評價的臨床定位與若干思考[J].中國中藥雜志,2011,(20):

2893-2897.

[41]田峰,付瑩坤,謝雁鳴.中藥上市后臨床再評價試驗(yàn)樣本含量估算方法探討[J].中國中藥雜志,

2011,(08):1097-1102.

[42]何偉,謝雁鳴,王永炎.中藥上市后臨床再